鼻咽癌分期研究

潘建基

福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院、福建省腫瘤醫(yī)院放療科，福建 福州 350014

腫瘤分期是影響包括鼻咽癌在內(nèi)的頭頸部腫瘤預(yù)后的主要因素之一。TNM分期是目前國際通用的惡性腫瘤分期系統(tǒng)，用于評估腫瘤侵犯的范圍，是惡性腫瘤最主要的預(yù)后評價指標(biāo)。50多年前國際抗癌聯(lián)盟(UICC)就定義了分期的目的：指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定治療方案；判斷預(yù)后；評估治療療效；便于不同單位學(xué)術(shù)交流；有助于人類惡性腫瘤持續(xù)性研究［1］。基于循征醫(yī)學(xué)的鼻咽癌分期系統(tǒng)不斷發(fā)展，西方國家及中國香港、臺灣等地區(qū)已經(jīng)歷了從何氏分期到目前使用的UICC/AJCC分期第七版，而國內(nèi)則經(jīng)過了從1959年的天津分期到2008分期的更新。

1 UICC/AJCC分期第七版

鼻咽癌UICC/AJCC分期第七版與第六版相比，主要關(guān)注的解剖結(jié)構(gòu)包括鼻腔、口咽、咽后淋巴結(jié)等，其修訂要點如下：⑴將腫瘤侵犯口咽和(或)鼻腔且無咽旁間隙侵犯者由原來的T2a下調(diào)為T1；⑵咽旁間隙侵犯歸為T2期；⑶咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1期。

UICC分期小組參照2009年NCCN癌癥治療指南，規(guī)定鼻咽癌分期檢查必須包括臨床體檢、鼻咽組織活檢病理及胸部影像以排除轉(zhuǎn)移。對于鼻咽及顱底的影像學(xué)檢查，采用Gd劑增強MRI，下界掃描范圍要求到鎖骨水平以觀察頸部淋巴結(jié)情況。對N2-3或非角化癌患者需行骨掃描及胸腹部CT掃描。此外，根據(jù)Chua等［2］和Ng等［3］的研究，PET/CT判斷鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性高，可代替常規(guī)分期檢查用以排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

Lee等［4］通過對2 687例初治鼻咽癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，將UICC/AJCC分期第六版中T2a合為T1，T2b成為T2后，各臨床分期、T分期、N分期之間的生存曲線能較好地拉開，病例數(shù)分布均勻且臨床分期內(nèi)的各亞組之間死亡風(fēng)險比較一致。隨后，Heng等［5］和Liu等［6］研究得到的數(shù)據(jù)均支持上述修訂意見。UICC分期小組綜合分析上述結(jié)果，考慮到在不同研究中，T2a亞組與T1的預(yù)后均無差異，因此接受此建議，T2a合并到T1，而T2b較T1患者的局部失敗、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及疾病相關(guān)死亡風(fēng)險均增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，因而將T2b歸為T2。

鼻咽癌AJCC分期第六版中未提及咽后淋巴結(jié)的歸屬，導(dǎo)致各腫瘤中心對其定義也不同，有的忽略不計，有的將其歸為N1，有的將其歸為T2b，有的根據(jù)單雙側(cè)累及與否，分別歸為N1或N2。歸類的混亂容易導(dǎo)致各中心交流的困難。

Ma等［7］對749例鼻咽癌患者的CT資料分析時，以最小徑≥5 mm作為咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)N0合并咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的死亡及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險比與N1相似，N0中單側(cè)與雙側(cè)咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者比較，總生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，將咽后淋巴結(jié)(不論單側(cè)或雙側(cè))歸為N1后，對T分期、N分期及總的臨床分期分布影響不大，因此推薦在UICC/AJCC中將咽后淋巴結(jié)劃分為N1。

之后，新加坡國立癌癥中心對一組通過CT診斷的鼻咽癌患者的8年隨訪數(shù)據(jù)分析研究也發(fā)現(xiàn)，N0患者中合并咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險比與N1相似，認(rèn)為應(yīng)將咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為N1［8］。

Tang等［9］對924例鼻咽癌患者MRI資料進行研究發(fā)現(xiàn)，MRI診斷咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為73.5%，優(yōu)于CT。多因素分析發(fā)現(xiàn)，咽后淋巴結(jié)是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨立預(yù)后因素，N0患者中有或無咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。單、雙側(cè)兩組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，不論單、雙側(cè)轉(zhuǎn)移，咽后淋巴結(jié)均歸為N1后，N分期生存曲線能較好地拉開。

鑒于上述研究，UICC分期小組同意將咽后淋巴結(jié)歸為N1，且不論其同側(cè)、對側(cè)或單雙側(cè)。鼻咽癌UICC/AJCC分期第七版最大優(yōu)點是將咽后淋巴結(jié)做了明確歸屬，但分期中顳下窩及咀嚼肌間隙的概念依然并存，而且N分期仍采用體檢觸診的參數(shù)，這種較為主觀的標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師往往難以掌握，也不能適應(yīng)精確放療對靶區(qū)定義的需要。

2 中國鼻咽癌2008分期

中國鼻咽癌2008分期自2009年1月開始實施，其與UICC/AJCC分期的主要區(qū)別為：⑴鼻腔、口腔侵犯為T2而非T1；⑵鼻旁竇侵犯為T4而非AJCC規(guī)定的T3；⑶N分期標(biāo)準(zhǔn)全部采用基于MRI影像的客觀參數(shù)，即將MRI上所示淋巴結(jié)大小、頸部淋巴結(jié)的分區(qū)、側(cè)數(shù)、包膜外侵犯作為分期因素。

中國鼻咽癌2008分期最重大的突破：⑴確立了MRI影像學(xué)作為鼻咽癌分期的首要手段，并建立了MRI掃描規(guī)范和報告模板；⑵明確了各解剖結(jié)構(gòu)的定義，如咽旁間隙、鼻腔、口咽受累的定義，頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的影像學(xué)診斷具體標(biāo)準(zhǔn)，頸部淋巴結(jié)分區(qū)標(biāo)準(zhǔn)等。

MRI掃描序列及掃描范圍等對圖像質(zhì)量影響甚大，“鼻咽癌2008分期”方案建立了MRI掃描的規(guī)范，包括掃描序列、范圍、條件等。該規(guī)范有利于各中心鼻咽癌MRI診斷水平的統(tǒng)一，同時也有助于新采用MRI診斷的放療單位工作的開展。建立統(tǒng)一的報告模板可以提高醫(yī)學(xué)影像科醫(yī)師對鼻咽癌疾病特點的認(rèn)識，并養(yǎng)成良好的讀片習(xí)慣，避免遺漏；有助于影像科醫(yī)師與臨床醫(yī)師對鼻咽癌分期的共同理解，從而提高診斷的準(zhǔn)確性。最為重要的是全國使用統(tǒng)一的MRI掃描規(guī)范和報告模板，有利于縮短各單位鼻咽癌診斷水平的差距，最終提高整體水平。

中國鼻咽癌2008分期對于臨床治療的影響還在于可直接指導(dǎo)放療靶區(qū)的勾畫。一方面，MRI顯示鼻咽癌侵犯范圍的價值高于CT，表現(xiàn)在鑒別副鼻竇的腫瘤侵犯與阻塞性炎癥，鑒別咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直接侵犯咽旁間隙、以及判斷鼻咽超腔、咽旁間隙、口咽、咽后淋巴結(jié)、顱底骨質(zhì)、海綿竇、頸椎和顳下窩侵犯等。有文獻(xiàn)報道，與CT相比，MRI診斷鼻咽周圍軟組織受侵的檢出率能提高20%～35%，診斷顱底骨質(zhì)侵犯的檢出率能提高17%～20%，診斷顱內(nèi)受侵的檢出率能提高17%，病灶的清晰顯示防止了靶區(qū)的遺漏［10-13］。香港及大陸的研究均報道，與CT相比，基于MRI診斷的鼻咽癌治療療效有所提高，差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)［14-15］。另一方面，2008分期的N分期采用影像學(xué)淋巴結(jié)分區(qū)法不僅有利于預(yù)后的判斷，而且有利于制定治療方案，如指導(dǎo)鼻咽癌頸部放療靶區(qū)的確定和勾畫。目前探討最熱烈的問題是N0患者是否需要預(yù)防照射下頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。來自中山大學(xué)腫瘤防治中心的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為順序性，故不支持N0患者Ⅳ區(qū)和鎖骨上淋巴結(jié)引流區(qū)的預(yù)防性照射［16］。而復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院總結(jié)了410例CT確診的N0患者，常規(guī)放療僅照射上頸部，僅1例在Ⅳ區(qū)(照射野外)復(fù)發(fā)［14］。上述兩項研究均支持N0患者不需要預(yù)防照射下頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。這一頸部預(yù)防性放療區(qū)域原則的改變，必將減少頸部纖維化、放射線肺炎等放療后期反應(yīng)發(fā)生率，從而提高鼻咽癌患者的生存質(zhì)量。

3 進展和展望

自鼻咽癌2008分期修訂后，國內(nèi)鼻咽癌分期相關(guān)研究空前活躍，主要集中在對新分期的驗證、新分期與’92分期的對比、MRI對于分期的作用、調(diào)強放療下新分期的合理性等方面的研究。

毛燕萍等［17］通過對MRI診斷的924例鼻咽癌患者進行回顧性研究來驗證鼻咽癌2008分期的合理性。結(jié)果顯示，病例分布較均衡，T1～T4期的4年無局部復(fù)發(fā)生存曲線能較好地分開，但T1與T2組、T2與T3組、Tl與T3組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；N分期及臨床總分期各期生存曲線能較好地預(yù)測預(yù)后。多因素分析結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)的分區(qū)、包膜外侵犯、側(cè)數(shù)是影響鼻咽癌總生存和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存的獨立預(yù)后因素，而頸部淋巴結(jié)的橫斷面最大徑不是鼻咽癌獨立的預(yù)后因素。該研究再次證明新的分期將頸部淋巴結(jié)的分區(qū)、包膜外侵犯、側(cè)數(shù)納入N分期標(biāo)準(zhǔn)是合理的。

宗井風(fēng)等［18］則通過777例MRI診斷的鼻咽癌患者對新分期與’92分期進行對比研究。分析發(fā)現(xiàn)兩種分期中，T分期、N分期和臨床分期的病例分布相似，T分期局部復(fù)發(fā)生存曲線和臨床分期疾病相關(guān)生存曲線也比較一致?！?2分期標(biāo)準(zhǔn)下N0與N1期無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線相似，N1與N2期的曲線接近有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2008分期標(biāo)準(zhǔn)下N0與N1a、N1b期曲線相交叉，但Nlb與N2、N2與N3期曲線均能較好拉開。該研究認(rèn)為，鼻咽癌2008分期的T分期簡化是合理的，新分期的N分期能更好地預(yù)測遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

蘇勝發(fā)等［19］對498例采用調(diào)強放療技術(shù)治療的鼻咽癌患者，對比2008分期與’92分期的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：’92分期與2008分期標(biāo)準(zhǔn)T1、T2、T3期局部無復(fù)發(fā)生存曲線靠攏或交叉，但均與T4期間隔不交叉?！?2分期標(biāo)準(zhǔn)N1、N2期無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存曲線幾乎重疊，而2008分期標(biāo)準(zhǔn)各N期間不相交。兩種分期標(biāo)準(zhǔn)臨床分期的腫瘤相關(guān)生存曲線相似。該研究認(rèn)為，鼻咽癌’92分期和2008分期標(biāo)準(zhǔn)差異主要體現(xiàn)在N分期，2008分期較’92分期能更好地預(yù)測無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，T分期和臨床分期差異不大。兩種分期標(biāo)準(zhǔn)有一定的一致性和相關(guān)性。

此外，還有一些研究對2008分期修訂之時眾多鼻咽癌專家關(guān)心的翼內(nèi)肌、翼外肌或咀嚼肌間隙受累、顱神經(jīng)侵犯等細(xì)節(jié)問題進行了深入研究［20-21］，均可促進未來分期的發(fā)展。

TNM分期是以解剖結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的分期，其理論基礎(chǔ)是惡性腫瘤發(fā)生的時間越長，腫瘤體積越大，可能侵犯的解剖范圍越廣，治療的效果越差。隨著診斷技術(shù)和治療水平的提高，分期系統(tǒng)需要不斷修訂完善。

近幾年的研究報道，EB病毒DNA的表達(dá)水平對評價療效、判斷預(yù)后具有重要的意義，Leung等［22］研究發(fā) 現(xiàn)，鼻咽癌患者血清EBV病毒DNA表達(dá)水平具有獨立的預(yù)后意義，可將其引入鼻咽癌分期系統(tǒng)中。但不同的研究者所檢測到的EBV病毒DNA的表達(dá)水平以及選取具有臨床意義的臨界值具有較大的差異，且有文獻(xiàn)報道鼻咽癌低發(fā)區(qū)EBV病毒DNA檢測率較低，不具預(yù)后意義［23］。

Chong等［24］的研究表明，鼻咽癌原發(fā)灶體積反映預(yù)后，建議納入分期系統(tǒng)中。但腫瘤體積的評估和分級尚未統(tǒng)一，若引入分期系統(tǒng)，還需進一步采用相關(guān)分期研究的方法確定其地位和具體修訂方案合理性。

國內(nèi)外各個中心采用調(diào)強放射治療鼻咽癌的初步報道，3～4年的局部控制率可達(dá)90%以上［25-27］。Lin等［27］報道，323例鼻咽癌采用調(diào)強放療后，T分期不再是具有獨立預(yù)后意義的因素。肖巍魏等［28］通過對570例鼻咽癌調(diào)強放療患者的分析發(fā)現(xiàn)，采用IMRT技術(shù)治療鼻咽癌患者，鼻咽癌UICC/AJCC分期系統(tǒng)存在不同期別5年生存率差異不明顯的現(xiàn)象。隨著調(diào)強放射治療技術(shù)的普遍使用，鼻咽癌的預(yù)后因素將發(fā)生巨大的變化。因此，分期系統(tǒng)還需要不斷修訂完善。

無論是國內(nèi)2008分期標(biāo)準(zhǔn)還是國際的UICC/AJCC第七版分期標(biāo)準(zhǔn)都是由分期工作小組，在綜述文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上形成的專家共識。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)僅僅限于某一條目建議的研究，整體分期的制定缺乏生存資料的驗證。鼻咽癌2008分期提出的兩步走戰(zhàn)略思路和方案，其第二步就是對專家共識進行前瞻性、多中心的臨床驗證，進而修正完善，符合鼻咽癌臨床分期的發(fā)展性和科學(xué)性原則。

我國鼻咽癌病例數(shù)為世界之首，我們希望在中國鼻咽癌分期工作委員會的組織下，充分利用這種資源優(yōu)勢，進行多中心前瞻性研究，促進鼻咽癌分期研究和進一步完善鼻咽癌分期系統(tǒng)。

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