帕金森病運動前期研究進展

焦淑軍,袁紅 綜述,梁立武 審校

帕金森病運動前期研究進展

焦淑軍1,袁紅2綜述,梁立武2審校

臨床癥狀學及神經(jīng)影像學、病理學的資料均提示各種帕金森病(PD)非運動癥狀(NMS),如嗅覺障礙、自主神經(jīng)機能異常、情感障礙、睡眠紊亂等,先于運動癥狀出現(xiàn)數(shù)年至十數(shù)年,這段時期稱為運動前期(premotor phase)。本文對帕金森病運動前期概念、臨床表現(xiàn)、病理基礎、診斷的研究進展做一綜述。

帕金森病;運動前期;非運動癥狀;綜述

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病,其特征是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失,紋狀體多巴胺分泌減少,Lewy小體形成。臨床表現(xiàn)以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常為特征的運動癥狀,還有常被人忽視的非運動癥狀(nonmotor symptoms,NMS):嗅覺缺失、便秘、脂顏、泌尿生殖功能障礙、睡眠障礙、不安腿綜合征、情感障礙、認知功能障礙、幻覺和癡呆、疼痛、疲勞等。

現(xiàn)有臨床資料證明一些NMS如便秘、嗅覺障礙、快速眼動睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behaviour disorder,RBD)和抑郁出現(xiàn)在運動癥狀之前,神經(jīng)影像學、病理學資料也提示某些帕金森病NMS比運動癥狀提前出現(xiàn)[1],這一階段在國外文獻中被稱為運動前期(premotor phase),也有資料稱之為帕金森病相關危險綜合征(Parkinson-associated risk syndrome,PA RS)。這個時期可能歷時5～20年。Braak等提出,早期α-觸核蛋白出現(xiàn)在低位腦干,通過尾-嘴模式進展,基底節(jié)和周質(zhì)區(qū)出現(xiàn)病理學改變;腦干被擴散侵犯后再侵及中腦黑質(zhì);根據(jù)Lewy小體在腦內(nèi)分布和神經(jīng)元變性缺失范圍將帕金森病分為6期:1期出現(xiàn)嗅球、嗅前核等變性,臨床出現(xiàn)嗅覺障礙;2期出現(xiàn)背縫神經(jīng)核、腳橋核、藍斑等腦干下部神經(jīng)核團病理改變,臨床上出現(xiàn)睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙;3、4期因中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性缺失,臨床上出現(xiàn)震顫、強直等經(jīng)典運動癥狀;5、6期因邊緣系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)出現(xiàn)Lewy小體沉積,臨床上出現(xiàn)抑郁、認知功能障礙和精神癥狀[2]。研究把3期之前,即未出現(xiàn)典型運動癥狀出現(xiàn)前的1、2期甚至是更早期稱之為運動前期。目前運動前期癥狀研究是帕金森病研究的一個熱點。本文將對目前存在爭議的帕金森病運動前期癥狀及病理基礎研究進展做一綜述。

1 嗅覺減退

在一份大樣本、長時程的前瞻性研究中,有2267例受試者(均未患帕金森病或癡呆)8年隨訪檢測嗅覺評分,35例相繼出現(xiàn)帕金森病,這些人嗅覺評分分值均位于下四分位,嗅覺減退人群發(fā)生帕金森病的危險性在頭4年高于對照人群,后4年與正常人群相近。結果說明帕金森病從發(fā)生嗅覺減退到運動癥狀出現(xiàn)少于4年。在164例生前未診斷帕金森病的尸檢中,有17例在黑質(zhì)和藍斑中發(fā)現(xiàn)Lewy小體,這些受試者生前嗅覺評分明顯低于未在尸檢中發(fā)現(xiàn)Lewy小體的人群[3]。另一份研究中,30例特發(fā)性嗅覺減退的受試者通過經(jīng)顱多普勒發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)區(qū)強回聲檢出率為37%(黑質(zhì)區(qū)強回聲是帕金森病易感性的標志之一);這11例發(fā)現(xiàn)強回聲的患者中,5例SPECT檢查發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運體減少,1例患者出現(xiàn)了輕微的帕金森運動癥狀;4年后,2例受試者發(fā)展成明顯的帕金森病,另2例出現(xiàn)輕微的帕金森病運動癥狀[4]。另有研究顯示,嗅覺缺失的患者可頻繁出現(xiàn)RBD,這種睡眠障礙也被認為是帕金森病運動前期的一個征象[5]。研究顯示,250名帕金森病患者的親屬中有25名出現(xiàn)嗅覺減退,其中4名經(jīng)SPECT檢查發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運體減少,其中2名在6～12個月后出現(xiàn)帕金森病臨床癥狀。還有一份是361名帕金森病患者家屬嗅覺檢查,發(fā)現(xiàn)有40名出現(xiàn)異常,隨訪2年,4名發(fā)展成帕金森病,另有5名在SPECT檢查發(fā)現(xiàn)紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運體減少[6]。目前資料顯示,嗅覺減退可能早于帕金森病確診2～7年,而多巴胺功能影像學和尸檢病理研究提示,黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元丟失到出現(xiàn)運動癥狀大約4～6年[7]。

2 自主神經(jīng)功能異常

帕金森病患者往往都有自主神經(jīng)功能異常[8],發(fā)病常常早于運動癥狀,因此也被認為是運動前期癥狀。運動前期自主神經(jīng)功能異常主要包括胃腸癥狀(便秘、惡心、上腹部不適),膀胱癥狀(尿急、尿頻、尿不盡感),勃起障礙(陽痿),心血管癥狀(飯后低血壓和體位性低血壓)等。

2.1 便秘 被認為是帕金森病運動前期的最有力和持續(xù)時間最久的證據(jù),有60%～80%帕金森病患者存在便秘[9]。在以往的資料中,經(jīng)常有帕金森病運動癥狀出現(xiàn)前就有長時間便秘的報道。一項12例患者的便秘及胃腸功能紊亂的研究發(fā)現(xiàn),便秘早于運動癥狀出現(xiàn)平均10年[10]。對帕金森病患者的胃腸活動和營養(yǎng)狀況評估的病例對照研究(94例帕金森病患者)顯示,74例便秘患者中有33例(44.6%)出現(xiàn)早于運動癥狀,便秘早于運動癥狀出現(xiàn)平均18年[11]。在上述嗅覺評分檢測的前瞻性研究中,還發(fā)現(xiàn)每日排便少于1次的人群較多于1次的危險性高1.7倍,而在男性中這個危險性提高到4.1倍,同時還顯示便秘與早發(fā)型帕金森病有關聯(lián)[3];進一步研究發(fā)現(xiàn),245名未被診斷出患帕金森病或癡呆的受試者,尸檢中發(fā)現(xiàn)Lewy小體,而這些受試者生前排便次數(shù)明顯少于沒有 Lewy小體的人群[12]。最近一項病理學研究顯示,在累及黑質(zhì)之前,α-觸核蛋白就沉積于迷走神經(jīng)背核,甚至是更遠的地方,如腸叢[13]。

2.2 勃起障礙和膀胱癥狀 也被認為是帕金森病運動前期癥狀,盡管可利用數(shù)據(jù)少于嗅覺減退和便秘。很多帕金森病患者在追問到性功能有無異常時,都肯定勃起障礙早于運動癥狀出現(xiàn)。1986年～2002年美國衛(wèi)生職業(yè)男性人群大樣本隊列研究回顧性分析顯示,勃起功能障礙的患者患帕金森病的危險性是正常者的3.8倍,特別是年輕患者危險性更高[14]。一項臨床流行病學調(diào)查(433例帕金森病病理確診病例)發(fā)現(xiàn),膀胱功能障礙(尿急、尿頻等)是很常見的NMS主訴,早于運動癥狀[15]。有研究發(fā)現(xiàn),9%～17%無臨床癥狀的帕金森病患者中,外周自主神經(jīng)系統(tǒng)中有α-觸核蛋白沉積,包括腹腔盆腔自主神經(jīng)叢、食管肌叢、交感神經(jīng)叢、迷走神經(jīng)發(fā)現(xiàn)了 Lewy小體[16-17]。

2.3 心血管癥狀 常見的多汗、飯后低血壓和直立性低血壓(OH),在早期帕金森病中很少見。最近一項研究發(fā)現(xiàn),在8例伴有體位性低血壓的帕金森病患者中,4例OH早于運動障礙出現(xiàn)[18]。目前心臟功能影像學、神經(jīng)功能影像學都對帕金森病運動前期的心血管癥狀感興趣[18-19]。SPECT[顯影劑為間碘苯雙胍(MIBG)]檢測到心交感神經(jīng)支配的心肌MIBG攝取率在帕金森病早期降低,推測在疾病早期心交感神經(jīng)受損[20]。越來越多的證據(jù)表明,在帕金森病進程中,有觸核蛋白沉積于心交感神經(jīng)系統(tǒng)末端。但這些心血管癥狀發(fā)病機理尚不清楚,也不能完全說明這些癥狀與觸核蛋白沉積或/和MIBG SPECT異常發(fā)現(xiàn)有關。

3 情感障礙

抑郁在帕金森病中很常見,焦慮、淡漠、疲乏這些NMS也都與抑郁有關。文獻報道,帕金森病患者抑郁的罹患率從2.7%～90%,這可能是因為診斷標準的不同引起。最近一項研究回顧了以往帕金森病中抑郁的罹患率,認為帕金森病患者中嚴重抑郁的罹患率是17%,較輕的抑郁罹患率22%,心境惡劣的罹患率13%[21]。大量證據(jù)表明,帕金森病患者的抑郁癥狀有生物學基礎,而非心理反應。事實上,帕金森病患者中抑郁的罹患率高于其他疾病抑郁的罹患率。它不同于普通抑郁癥,不伴有內(nèi)疚感、羞恥感或悲傷感[22]。國內(nèi)研究認為,帕金森病伴發(fā)抑郁可能與邊緣系統(tǒng)5-羥色胺神經(jīng)傳導路受損及去甲腎上腺素神經(jīng)和多巴胺神經(jīng)元受損有關。有人發(fā)現(xiàn),伴抑郁的帕金森病患者的腦脊液中,5-羥-吲哚乙酸(5-羥色胺的代謝物)濃度下降,同時伴有皮質(zhì)區(qū)5-羥色胺受體減少[23]。多項研究表明,抑郁癥狀早于運動癥狀出現(xiàn)[24-25],抑郁在帕金森病在早期階段罹患率高達27.6%[24]。大約20%帕金森病患者自述在運動癥狀出現(xiàn)前就存在抑郁,抑郁比運動癥狀早出現(xiàn)最高可達20年;流行病調(diào)查發(fā)現(xiàn)在帕金森病確診前3～6年,抑郁發(fā)病率相對增高,有抑郁的人群患帕金森病的風險是無抑郁的2.2～3.2倍[26]。一項經(jīng)顱多普勒研究發(fā)現(xiàn),患抑郁的非帕金森患者中,腦黑質(zhì)強回聲的檢出率是匹配的正常對照的3倍[27]。

4 睡眠障礙

國內(nèi)研究顯示,帕金森病患者的睡眠障礙是正常人或患其他疾病的人的1.5～3.5倍。帕金森病患者在運動癥狀出現(xiàn)之前可出現(xiàn)多種NMS,失眠發(fā)生率最高,對帕金森病的發(fā)生及進展具有預警作用[28]。除此之外,帕金森病患者還會出現(xiàn)晝間過度睡眠障礙(EDS)[29]、快速眼動睡眠障礙(RBD)、不安腿綜合征。

4.1 快速眼動睡眠行為障礙(RBD) 國外一些回顧性研究顯示,一種深睡眠狀態(tài)(RBD)可能先于運動癥狀出現(xiàn),一項長期隨訪的描述性研究也支持這個發(fā)現(xiàn)[30]。RBD表現(xiàn)在快速眼動睡眠中突然出現(xiàn)強烈的四肢、軀干或者頭部的異常活動,它可在一夜中多次出現(xiàn),通常伴隨敵對行為的惡夢,嚴重時他們會打傷自己或同床的人。RBD發(fā)生于至少30%的帕金森病患者[31],約有20%的帕金森病患者 RBD早于運動癥狀出現(xiàn)數(shù)年[31],甚至有特發(fā)性RBD進展成帕金森病。研究發(fā)現(xiàn),在黑質(zhì)受累前,藍斑下核和腳橋核受累可能是其病理基礎。為什么有些人RBD早于運動癥狀出現(xiàn),而有些不是,原因仍不清楚。另外RBD也被公認為是帕金森病并發(fā)癡呆或認知障礙的危險因素。

4.2 晝間過度睡眠障礙(EDS) 以前被認為是非麥角類多巴胺受體(D2、D3)興奮劑的副作用,但改用選擇性多巴胺受體(D3)興奮劑并不能減少這種癥狀[32]。有研究顯示,在未治療的帕金森病患者中,EDS的罹患率并不比按年齡配伍的健康人高,然而在接受治療的人群中更高。還有研究認為,隨著疾病進展至某一階段(在使用多巴胺能藥物之前)睡眠時間才開始進行性增加。在一份有142例帕金森病病例(年齡小于73歲)、病程8～10年的長期隨訪(4年)研究,證實 EDS隨時間不斷加重[33]。在這份研究中還發(fā)現(xiàn),伴有EDS的帕金森病患者比隨訪期間開始出現(xiàn)EDS的患者有更多的認知損害,提示EDS與病情進展和癡呆相關。一份以無癥狀老年人為調(diào)查對象的隨訪研究(1994～2001)發(fā)現(xiàn),EDS是帕金森病的危險因素[29],它使患帕金森病的風險增加2倍。

5 討論

目前公認NMS是帕金森病所有癥狀的一部分,與運動癥狀同時出現(xiàn)。然而現(xiàn)有數(shù)據(jù)還能證明某些NMS出現(xiàn)在典型運動癥狀出現(xiàn)前。目前關注最多的有RBD、嗅覺缺乏、抑郁、便秘、膀胱癥狀、勃起障礙、睡眠障礙。最近的神經(jīng)病理學研究支持帕金森病早期階段α-觸核蛋白侵及低位腦干和外周自主神經(jīng)結構。這為我們提供了帕金森病運動前期的解剖學依據(jù)。究竟是哪處的神經(jīng)結構受損、有無神經(jīng)元缺失、有無觸核蛋白沉積、與哪一種癥狀緊密相關,目前尚未完全清楚。這些運動前期癥狀是如何與疾病早期的神經(jīng)病理相關聯(lián)的?是因(危險因素)還是果(繼發(fā)癥狀)?由于目前缺乏成熟、敏感的檢測工具,導致目前不能完全解釋運動前期癥狀以及運動前期演變過程。這有待進一步研究。

[1]Kenneth M arek MJ,Jennings D.Can we image premotor Parkinson disease[J].Neurology,2009,72(Suppl 2):S21-S26.

[2]Braak H,Del T redici K,Rub U,et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease[J].Neurobiol Aging,2003,24(2):197-211.

[3]Ross GW,Abbott RD,Petrovitch H,et al.A ssociation of olfactory dy sfunction with incidental Lewy bodies[J].Mov Diso rd,2006,21:2062-2067.

[4]Sommer U,Hummel T,Cormann K,et al.Detection of presymptomatic Parkinson's disease:combining smell tests,transcranial sonography,and SPECT[J].M ov Disord,2004,19:1196-1202.

[5]Postuma RB,Lang AE,M assicotte-Marquez J,et al.Potential early markers of Parkinson disease in idiopathic REM sleep behavior disorder[J].Neurology,2006,66:845-851.

[6]Ponsen M M,Stoffers D,Booij J,et al.Idiopathic hy posmia as a premotoral sign of Parkinson's disease[J].Ann Neurol,2004,56:173-181.

[7]M arek K,Innis R,van Dyck C,[123I]β-CIT SPECT imaging assessment of the rate of Parkinson's disease progression[J].Neurology,2001,57:2089-2094.

[8]Awerbuch GI,Sandyk R.Autonomic functions in the early stages of Parkinson's disease[J].Int J Neurosci,1994,74:9-16.

[9]Kaye J,Gage H,Kimber A,et al.Excess burden of constipation in Parkinson's disease:a pilot study[J].M ov Disord,2006,21:1270-1273.

[10]Ashraf W,Pfeiffer RF,Park F,et al.Constipation in Parkinson's disease:objective assessment and response to psyllium[J].Mov Disord,1997,12:946-951.

[11]Ueki A.Life style risks of Parkinson's disease:association between decreased water intake and constipation[J].J Neurol,2004,251(Suppl 7):18-23.

[12]Abbott RD,Ross GW,Petrovitch H,et al.Bowel movement frequency in late-life and incidental Lewy bodies[J].Mov Disord,2007,22:1581-1586.

[13]Braak H,de Vos RA,Bohl J,et al.Gastric alpha-sy nuclein immunoreactive inclusions in Meissner's and Auerbach's plexuses in cases staged for Parkinson's disease-related brain pathology[J].Neurosci Lett,2006,396:67-72.

[14]Gao X,Chen H,Schwarzschild M,et al.Erectile function and risk of Parkinson's disease[J].Am J Epidemiol,2007,166:1446-1450.

[15]O'Sullivan SS,Gallagher DA,Silveira-M oriyama L.Nonmotor symptoms as presenting complaints in Parkinson's disease:a clinicopathological study[J].Mov Disord,2008,23:101-106.

[16]Minguez-Castellanos A,Chamo rro CE,Escamilla-Sevilla F,et al.Do alpha-synuclein aggregates in autonomic plexuses predate Lewy body disorders?a cohort study[J].Neurology,2007,68:2012-2018.

[17]Bloch A,Probst A,Bissig H,et al.Alphasynuclein pathology of the spinal and peripheral autonomic nervous sy stem in neurologically unimpaired elderly subjects[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2006,32:284-295.

[18]Goldstein DS.Orthostatic hypotension as an early finding in Parkinson's disease[J].Clin Auton Res,2006,16:46-54.

[19]Orimo S,Uchihara T,Nakamura A,et al.Axonal alphasynuclein aggregates herald centripetal degeneration of cardiac sympathetic nerve in Parkinson's disease[J].Brain,2008,131:642-650.

[20]Oka H,Yoshioka M,Morita M,et al.Reduced cardiac 123I-MIBG uptake reflects cardiac sympathetic dysfunction in Lewy body disease[J].Neurology,2007,69:1460-1465.

[21]Reijnders JS,Ehrt U,Weber WE,et al.A systematic review of prevalence studies of depression in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2008,23:183-189.

[22]Lieberman A.Depression in Parkinson's disease-a review[J].Acta Neurol Scand,2006,113:1-8.

[23]Remy P,Doder M,Lees A,et al.Depression in Parkinson's disease:loss of dopamine and noradrenaline innervation in the limbic system[J].Brain,2005,128(13):14-22.

[24]Ravina B,Camicioli R,Como PG,et al.T he impact of depressive symptoms in early Parkinson disease[J].Neurology,2007,69:342-347.

[25]武文,任艷.帕金森病非運動癥狀的表現(xiàn)及處理[J].中國實用內(nèi)科雜志,2010,30(2):187-189.

[26]Leentjens AFG,Van den Akker M,Metsemakers JFM,et al.Higher incidence of depression preceding the onset of Parkinson's disease:a register study[J].Mov Disord,2003,18:414-418.

[27]Walter U,Hoeppner J,Prudente-Morrissey L,et al.Parkinson's disease-like midbrain sonography abno rmalities are frequent in depressive diso rders[J].Brain,2007,130:1799-1807.

[28]高俊華,孫莉,黃曦妍.帕金森病患者非運動癥狀的臨床研究[J].中國全科醫(yī)學,2010,23:2576-2580.

[29]Abbot RD,Ross GW,White LR,et al.Excessive day time sleepiness and subsequent development of Parkinson disease[J].Neurology,2005,65:1442-1446.

[30]Bloch A,Bissig H,Tolnay M.Alphasynuclein pathology of the spinal and peripheral autonomic nervous system in neurologically unimpaired elderly subjects[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2006,32:284-295.

[31]Gagnon JF,Bedard MA,Fantini MD,et al.REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in Parkinson's disease[J].Neurology,2002,59:585-589.

[32]Frucht S,Rogers MD,Greene PE,et al.Falling asleep at the wheel:motor vehicle mishaps in persons taking pramipexole and ropinirole[J].Neurology,1999,58:1908-1910.

[33]Gjerstad MD,Aarsland D,Larsen JP.Development of daytime somnolence over time in Parkinson's disease[J].Neurology,2002,58:1544-1546.

Premotor Phase of Early Parkinson Disease(review)

J IAO Shu-jun,YUAN Hong,LI ANGLi-wu.Integrated Traditional Chinese&Western Medicine,Liaoning Medicine University,J inzhou 121001,Liaoning,China

Clinical,neuroimaging,and pathologic studies suggested that a variety of nonmotor symptoms,such as olfactory dysfunction,dysautonomia,and mood and sleep disorders,can precede the typic motor features of Parkinson disease(PD)by years and,perhaps,even decades.The period when these symptoms arise can be referred as the premotor phase of the disease.This paper reviewed the conception,clinical manifestation,pathology,diogose of the premotor phase of early Parkinson disease.

Parkinson disease;premotor phase;nonmotor symptoms;review

[本文著錄格式]焦淑軍,袁紅,梁立武.帕金森病運動前期研究進展[J].中國康復理論與實踐,2011,17(1):42—44.

1.遼寧醫(yī)學院中西醫(yī)結合臨床,遼寧錦州市 121001;2.武警總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京市 100039。作者簡介:焦淑軍(1977-),男,山東日照市人,遼寧醫(yī)學院中西醫(yī)結合臨床神經(jīng)病學在讀碩士研究生,主治醫(yī)師,主要研究方向:神經(jīng)變性病。通訊作者:梁立武。

R742.5

A

1006-9771(2011)01-0042-03

2010-12-07)

·臨床研究·