夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究進(jìn)展

杜佳， 陳玉恒， 代敏， 鄭同章， 李倩

2007年，WHO國(guó)際癌癥研究所（International Agency for Research on Cancer/ World Health Organization，IARC/WHO）確認(rèn)，倒班能引起人體的生理節(jié)奏紊亂，是可能的人類致癌危險(xiǎn)因素（2A級(jí)）［1］。其中，影響倒班工人生理節(jié)奏紊亂的夜光暴露（light－at－night，LAN）是重要的危險(xiǎn)因子。長(zhǎng)期夜光暴露能夠引起人體內(nèi)的激素分泌紊亂，可能導(dǎo)致各種癌癥及其他疾病的發(fā)生。鑒于我國(guó)目前相關(guān)研究報(bào)道較少，本文重點(diǎn)對(duì)職業(yè)場(chǎng)所和家庭場(chǎng)所夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究予以綜述。

1 夜光暴露導(dǎo)致癌癥假說(shuō)的提出

1980年，Lewy等［2］首次報(bào)道人體內(nèi)褪黑素的含量與光照強(qiáng)度有關(guān)，即燈光能抑制褪黑激素的分泌。隨后，Shah等［3］發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的燈光（24h/d）不僅導(dǎo)致剛出生的老鼠發(fā)生化學(xué)性誘發(fā)型腫瘤，而且會(huì)改變其乳腺組織的正常發(fā)育。1987年，Stevens［4］首次提出，發(fā)達(dá)國(guó)家乳腺癌發(fā)病率的增加可能與夜光暴露的增多有關(guān)，其認(rèn)為夜光暴露可能破壞激素晝夜分泌的規(guī)律；此后，Stevens等［5］于2007再次報(bào)道，夜光暴露對(duì)人體的生理、行為及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)均能產(chǎn)生不良影響，如導(dǎo)致生物節(jié)律紊亂、抑制褪黑激素合成和提高皮質(zhì)醇含量等。

2 夜光暴露導(dǎo)致癌癥的機(jī)制

夜光暴露作用于松果腺，抑制褪黑素的分泌，進(jìn)而反饋性促進(jìn)性激素的分泌，從而導(dǎo)致激素的晝夜分泌紊亂，使處于生長(zhǎng)潛伏期的癌細(xì)胞得到釋放，或激活處于不活躍期的癌細(xì)胞內(nèi)的亞油酸活性［6］，可能是引起人群性激素依賴性腫瘤發(fā)生的重要原因［7］。其次，夜光暴露可能導(dǎo)致生理節(jié)奏時(shí)鐘基因突變，引起DNA損傷反應(yīng)或造成細(xì)胞增生和細(xì)胞凋亡等過(guò)程發(fā)生異常情況，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生［8］。此外，長(zhǎng)期夜光暴露可引起夜班人群睡眠失調(diào)或睡眠剝奪，從而引起人體的免疫缺陷［9］，這也可能是引起癌癥危險(xiǎn)性增加的原因之一，其機(jī)制可能與細(xì)胞免疫功能［10］及組織新陳代謝［11，12］有關(guān)。如睡眠剝奪抑制自然殺傷細(xì)胞的活性［13］，并改變輔助性T細(xì)胞1（T Helper 1）和輔助性 T細(xì)胞2（T Helper 2）之間的平衡，降低細(xì)胞的免疫防御及監(jiān)測(cè)功能［14，15］。

3 職業(yè)場(chǎng)所夜光暴露與癌癥

3.1 職業(yè)場(chǎng)所夜光暴露與乳腺癌

目前，夜光暴露的研究主要集中于職業(yè)場(chǎng)所的夜光暴露，即倒班人員的夜光暴露，尤其是夜班人員與乳腺癌的研究。IARC/WHO將倒班列為可能的人類致癌危險(xiǎn)因素，其主要證據(jù)來(lái)自8個(gè)倒班和乳腺癌的人群流行病學(xué)研究結(jié)果［16～23］，其中，6個(gè)研究結(jié)果表明，從事夜班工作增加了婦女發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性［16～21］。

2個(gè)前瞻性隊(duì)列研究均來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)護(hù)士隊(duì)列。Schernhammer等［16］于2001年報(bào)道，從事30年以上夜班工作的護(hù)士患乳腺癌的危險(xiǎn)性比未從事夜班工作的護(hù)士增加了36%（95%CI＝1.04～1.78）。趨勢(shì)檢驗(yàn)表明，乳腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)性隨夜班累積時(shí)間的延長(zhǎng)而增加（Ptrend＝0.02）。2006年，Schernhammer等［17］得出類似結(jié)果，從事20年以上夜班工作的護(hù)士發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)性比未從事夜班者增加了79%（95%CI＝1.06～3.01）。

3項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究來(lái)自挪威和丹麥夜班女性的研究報(bào)道。Tynes等［18］于1996報(bào)道，挪威女性報(bào)務(wù)員乳腺癌發(fā)病率顯著高于全國(guó)女性乳腺癌的平均發(fā)病水平（SIR＝1.5；95%CI＝1.1～2.0）。2001年，Hansen等［19］報(bào)道，每年從事夜班工作半年以上的女性患乳腺癌的危險(xiǎn)是無(wú)夜班工作史的1.5倍（95%CI＝1.2～1.7），從事6年以上夜班的婦女患乳腺癌的危險(xiǎn)性增加了50%（95%CI＝1.3～1.7）。此后，Lie等［20］于2006年的研究結(jié)果表明，從事30年及以上夜班工作的護(hù)士患乳腺癌的危險(xiǎn)性是未從事夜班工作護(hù)士的2.21倍（95%CI＝1.10～4.45）。趨勢(shì)檢驗(yàn)亦表明，乳腺癌的危險(xiǎn)性隨夜班累積時(shí)間的延長(zhǎng)有顯著增加的趨勢(shì)（Ptrend＝0.01）。

2項(xiàng)病例對(duì)照研究中，Davis等［21］于2001年報(bào)道，值長(zhǎng)夜班（晚上7點(diǎn)至次日上午9點(diǎn)）的婦女患乳腺癌的危險(xiǎn)性增加了60%（95%CI＝1.0～2.5）。趨勢(shì)研究表明，每周增加1h夜班，發(fā)病危險(xiǎn)性增加6%（95%CI＝1.01～1.13）。而 O’Leary等［22］于2006年報(bào)道的研究卻發(fā)現(xiàn)，夜班降低婦女患乳腺癌的危險(xiǎn)性（OR＝0.55；95%CI＝0.32～0.94）；此外，在Schwartzbaum 等［23］于2007年報(bào)道的一項(xiàng)基于1960和1970年瑞典國(guó)家統(tǒng)計(jì)資料和腫瘤登記資料的隊(duì)列研究結(jié)果，同樣未發(fā)現(xiàn)夜班增加女性患乳腺癌的危險(xiǎn)性（SIR＝0.97；95%CI＝0.67～1.40）。

目前，有2項(xiàng)關(guān)于夜班和乳腺癌的Meta分析。Megdal等［24］于2005年報(bào)道的 Mata分析結(jié)果顯示，從事夜班工作使女性患乳腺癌的危險(xiǎn)性增加51%（95%CI＝1.36～1.68）。Viswanathan等［25］于2009年報(bào)道的Mata分析結(jié)果也顯示，從事夜班工作的女性患乳腺癌的危險(xiǎn)性較未從事夜班工作的女性增加了40%（95%CI＝1.19～1.65）。

3.2 職業(yè)場(chǎng)所夜光暴露與前列腺癌

前列腺癌與乳腺癌都屬于性激素依賴性腫瘤，二者具有極為相似的生物學(xué)特性及流行病學(xué)特征［26～28］。目前，關(guān)于夜光暴露與前列腺癌的研究較少，且主要是職業(yè)場(chǎng)所夜光暴露，其證據(jù)主要來(lái)自2項(xiàng)關(guān)于飛行員隊(duì)列的研究［29，30］。飛行員特殊的職業(yè)環(huán)境，導(dǎo)致他們常暴露在儀器發(fā)出的電磁場(chǎng)中或宇宙的電離輻射下。1996年，Band等［29］報(bào)道，加拿大男性乘務(wù)員前列腺癌的發(fā)病率顯著高于全國(guó)男性前列腺癌的平均發(fā)病水平（SIR＝1.87；90%CI＝1.38～2.49）。Pukkala等［30］于2002年報(bào)道男性前列腺癌標(biāo)化發(fā)病率為1.21（95%CI＝0.93～1.54），且飛行時(shí)間超過(guò)10 000h的男性患前列腺癌的危險(xiǎn)性是飛行時(shí)間少于5 000h的3.88倍（95%CI＝1.26～1.90；Ptrend＝0.01）。

3.3 職業(yè)場(chǎng)所夜光暴露與結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌和其他癌癥

在研究倒班與乳腺癌和前列腺癌關(guān)系的同時(shí)，研究人員也在探索夜光暴露與其他癌癥的關(guān)系，如結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等。2003年，Schernhammer等［31］報(bào)道，從事夜班工作15年以上的護(hù)士患結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)性比未從事夜班工作的護(hù)士增加了35%（95%CI＝1.03～1.77）。趨勢(shì)檢驗(yàn)表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)隨著夜班累積時(shí)間的延長(zhǎng)而增加（Ptrend＝0.04）。Viswanathan 等［32］于 2007 年 報(bào)道，從事20年以上夜班工作的護(hù)士患子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性比未從事夜班工作的護(hù)士增加了47%（95%CI＝1.03～1.14）。趨勢(shì)檢驗(yàn)表明，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病危險(xiǎn)性隨夜班累積時(shí)間的延長(zhǎng)而增加（Ptrend＝0.04）。

4 家庭場(chǎng)所夜光暴露與癌癥

家庭場(chǎng)所夜光暴露主要包括夜間睡眠時(shí)臥室燈光、電視機(jī)紅外線及其他信號(hào)燈等的暴露，或無(wú)遮光設(shè)施而使客廳或街道燈光射入臥室等［33］。目前，關(guān)于家庭場(chǎng)所夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究較少，且集中于乳腺癌的研究。

Davis等［21］報(bào)道了關(guān)于居室夜光暴露和乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的研究。該研究將夜間居室明暗度分為6個(gè)等級(jí)（完全黑暗、能看到手、能看到床尾、能看到整個(gè)房間、能勉強(qiáng)讀書(shū)、能隨意讀書(shū)）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在明亮居室環(huán)境下睡眠的女性患乳腺癌的危險(xiǎn)性較在黑暗居室環(huán)境下睡眠的女性增加了40%（95%CI＝0.8～2.6）；此外，每周至少2.6個(gè)晚上在1∶00am～2∶00am蘇醒會(huì)增加?jì)D女患乳腺癌的危險(xiǎn)性（OR＝1.7；95%CI＝1.0～3.1）。趨勢(shì)研究表明，乳腺癌增加的危險(xiǎn)性隨著頻繁無(wú)高峰期睡眠年數(shù)的增加而增加（Ptrend＝0.04）。O’Leary等［22］研究結(jié)果顯示，晚上睡眠時(shí)頻繁開(kāi)燈的女性（≥2晚/周，且≥2次/晚）比很少開(kāi)燈（＜1次/月或者從不）的女性發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)增加65%（95%CI＝1.02～2.69）。

2010年，Li等［33］報(bào)道了一項(xiàng)在美國(guó)Connecticut的病例對(duì)照研究。該研究收集所有對(duì)象的睡覺(jué)時(shí)間（白天或夜間）和睡眠時(shí)的居室環(huán)境（是否開(kāi)電燈、電視或收音機(jī)等；是否有街燈、信號(hào)燈或其他外部燈光；是否關(guān)窗簾）等信息。結(jié)果顯示，與夜間睡覺(jué)女性相比，白天睡覺(jué)的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較大（OR＝1.4；95%CI＝0.5～4.3）；開(kāi)燈睡覺(jué)的女性患乳腺癌的危險(xiǎn)性較不開(kāi)燈睡覺(jué)的女性增加了40%（95%CI＝0.7～2.7）。最近，Kloog等［34］報(bào)道了一項(xiàng)病例對(duì)照研究結(jié)果，根據(jù)研究對(duì)象自我評(píng)估將臥室光照強(qiáng)度分為：無(wú)光照、低亮度、正常亮度、高亮度，結(jié)果顯示，在明亮環(huán)境下睡眠的女性患乳腺癌的危險(xiǎn)性比在黑暗環(huán)境睡眠的女性增加22%（95%CI＝1.12～1.31）。

5 夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究中存在的問(wèn)題及展望

5.1 夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究中存在的問(wèn)題

自Steven于1987年首次提出夜光暴露假說(shuō)，至今已得到大量實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果的支持，但夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究仍然存在缺陷。主要表現(xiàn)在：第一，夜光暴露導(dǎo)致癌癥發(fā)生的過(guò)程中，有諸如年齡、癌癥家族史、職業(yè)史等混雜因素的影響；第二，在進(jìn)行夜光暴露是否導(dǎo)致癌癥的研究時(shí)，無(wú)論是隊(duì)列研究還是病例對(duì)照研究，都需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間或夜光暴露史，可能存在失訪偏倚或回憶偏倚；第三，目前相關(guān)研究的樣本量較小；第四，目前關(guān)于夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究還比較有限，主要集中于職業(yè)場(chǎng)所的夜光暴露，對(duì)家庭場(chǎng)所的夜光暴露研究較少。

5.2 夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究中的展望

對(duì)于夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究，無(wú)論在研究人群還是研究數(shù)量，都存在一定的局限性，以及研究方法本身的缺陷（如混雜因素的影響和抽樣誤差大等）。因此，需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)合理的、在不同人群中開(kāi)展的流行病學(xué)研究，包括更準(zhǔn)確的職業(yè)分類、對(duì)混淆因素的有效控制；同時(shí)，增加對(duì)敏感人群的研究，包括環(huán)境和基因交互反應(yīng)在腫瘤發(fā)生中的作用。關(guān)于夜光暴露與癌癥的流行病學(xué)研究還僅僅是一個(gè)開(kāi)始，其因果關(guān)系的確定有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)和其他研究方法的驗(yàn)證。

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