深圳市寶安區(qū)1 502例結(jié)核病多因素Cox模型生存分析

劉晉洪， 章能華， 趙梅桂， 張磊， 汪文新， 曹世義， 盧祖洵

結(jié)核病是嚴重危害人類健康的呼吸道傳染病，直接面視下的短程督導(dǎo)化療（DOTS）策略是世界衛(wèi)生組織推薦的結(jié)核病控制方法。然而實施過程中出現(xiàn)的病人不規(guī)則及延遲治療等問題不斷凸顯［1，2］，因此，探討結(jié)核病在DOTS策略下的治療效果及其影響因素，對于該策略的進一步完善和擴展有重要意義。本研究將廣義的生存概念引入結(jié)核病的治療效果分析，運用生存分析方法探討結(jié)核病的病程時間及其影響因素，建立隨時間變動的Cox比例風(fēng)險模型，對指導(dǎo)病人服藥、制定有針對性的治療管理方案有較高的實用價值和借鑒意義。

1 材料與方法

1.1 研究資料

資料源自深圳市寶安區(qū)2008年1月1日～2008年12月30日登記并治療管理的結(jié)核病人1 502例，所有病例均按照查痰、治療、管理、隨訪等程序進行，以治療期結(jié)束后痰菌轉(zhuǎn)陰、胸片顯示穩(wěn)定期為臨床痊愈標準［3］。

1.2 研究方法

1.2.1 有關(guān)定義 本研究采用回顧性方法，內(nèi)容包括：對象的結(jié)局（治愈與非治愈）、起點事件和終點事件、生存時間和截尾等。因為本研究對象為登記的結(jié)核病人，因此以結(jié)核病確診時間為起點事件，臨床治愈為終點事件。

1.2.2 數(shù)據(jù)的界定 用該結(jié)核病人取消登記的原因作為結(jié)果事件是否發(fā)生的依據(jù)。取消登記主要分為：治愈、完成治療、丟失、遷出、死亡和其他，其中取消登記原因為“治愈”定義為本研究的結(jié)果事件，結(jié)核病的生存時間為取消登記時間和確診時間之間的間隔，若取消登記原因為非治愈，則在取消登記的時間點無法判斷結(jié)核病是否“存活”，因此定義為截尾數(shù)據(jù)。為最大限度地挖掘時間信息，充分利用病人6～10個月化療管理的信息，以化療期內(nèi)最近一次的化療時間與確診時間之間的間隔作為截尾值大小。

1.2.3 生存分析和Cox比例風(fēng)險回歸 生存分析是將結(jié)局和結(jié)局出現(xiàn)的時間以及截尾數(shù)據(jù)同時考慮，單因素分析一般用Log－rank檢驗，多因素分析用Cox比例風(fēng)險回歸，其一般形式為：λ（t）＝λ0（t）exp（β1X1＋β2X2＋…βmXm），式中表示協(xié)變量X的個體在時刻t時的風(fēng)險函數(shù)，t表示生存時間，X1，X2，…，Xm表示與生存時間可能有關(guān)系的協(xié)變量或交互項。β1，β2，…βm為Cox模型的回歸系數(shù)。相對危險度（RR）可根據(jù)回歸系數(shù)計算，表示不同暴露程度的兩組陽性率之比。通常RR＞1時，增大了危險；RR＜1時，降低了風(fēng)險。由于本研究的結(jié)局為良性事件（治愈），因此RR＞1為有利因素，RR＜1為危險因素［4］。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SAS 9.0進行數(shù)據(jù)整理分析，用 Kaplan－Meier和Cox回歸模型進行生存分析，并用Logrank進行有效性檢驗。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

深圳市寶安區(qū)2008年1 502例登記管理的結(jié)核病人平均年齡30.1歲，其中14歲以下占0.33%，15～35 歲 占 75.50%，36～55 歲 占20.68%，56～65歲占2.00%，65歲以上占1.46%；從病人就診時狀況來看，無癥狀者占19.24%，有1項癥狀者34.62%，2項癥狀者占26.76%，3項癥狀以上者占19.37%，其中75.83%患者有空洞，76.75%無卡介苗卡痕。治療管理方式中，實行全程督導(dǎo)的有1 487例，占99.00%，實行強化期督導(dǎo)和全程管理各7例。在病人治療結(jié)果記錄中，治愈570例，占37.95%，完成治療586例，占39.01%，其他占23.04%。

2.2 病例累計治愈率

用SPSS 13.0繪制結(jié)核病累計生存率曲線，圖示肺結(jié)核病的治愈率隨著治療天數(shù)的增加逐漸提高。采用圖解法可以得出結(jié)核病中位生存時間（結(jié)核病人的治愈時間）平均為194天。見圖1。

圖1 深圳市寶安區(qū)2008年1 502例結(jié)核病累積生存率曲線

2.3 單因素分析結(jié)果

對患者性別、職業(yè)、年齡、戶籍類型、發(fā)現(xiàn)方式、轉(zhuǎn)診單位、化療史、初診查痰、空洞、癥狀10個因素用Kaplan－Meier方法作單因素分析，結(jié)果見表1。按α＝0.10水準有統(tǒng)計學(xué)意義的有：性別（χ2＝15.181，P＜0.001）、發(fā) 現(xiàn) 方 式 （χ2＝9.979，P＜0.005）、化療史（χ2＝167.184，P＜0.000）、初診查痰結(jié)果（χ2＝99.667，P＜0.001）和癥狀次數(shù)（χ2＝26.03，P＜0.001）。在 Kaplan－Meier估計的基礎(chǔ)上，對結(jié)核病生存時間t進行正態(tài)性檢驗，K－S的檢驗結(jié)果均提示P＜0.01，因此為非正態(tài)分布資料，用中位數(shù)表示平均生存時間。

2.4 Cox比例風(fēng)險模型

將上述Kaplan－Meier單因素分析中，具有統(tǒng)計學(xué)差異的變量納入Cox比例風(fēng)險模型進行多因素回歸分析，按α＝0.05的水準篩選變量結(jié)果有顯著性差異的有：性別（X1）、化療史（X8）、初診查痰結(jié)果（X9）。同一時間點上，女性治愈率低于男性，復(fù)治治愈率低于初治，涂陰或僅培陽治愈率高于初診痰菌陽性。相關(guān)回歸系數(shù)、標準誤及相對危險度、P值如下表2。由Cox比例風(fēng)險模型得出比例風(fēng)險函數(shù)

3 討論

結(jié)核病的治療期及其影響因素一直是DOTS策略中的關(guān)鍵問題。國內(nèi)外對于結(jié)核病的預(yù)后評價大都進行直接的簡單描述，不能同時考慮多因素對于DOTS策略的影響［5］。本研究利用隨訪病人登記的信息，將生存分析引入結(jié)核病的治愈效果分析中?！吨袊Y(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南》中規(guī)定：如果新涂陽患者治療到2個月末痰菌仍為陽性，應(yīng)延長1個月的強化期治療，治療到第5個月末或療程結(jié)束時痰菌仍陽性者，為初治失敗。如果新涂陰患者治療過程中任何一次痰菌陽性，均為初治失敗。因此，根據(jù)病人確診與結(jié)束治療之間時間的長短，就可以從側(cè)面反映結(jié)核病人的治療效果。

表1 深圳市寶安區(qū)2008年1 502例結(jié)核病人Cox模型單因素分析結(jié)果

表2 Cox比例風(fēng)險模型及參數(shù)估計

本研究顯示，中位數(shù)生存期高于《指南》中的標準治療期，表明從確診到完成治療中可能存在“衛(wèi)生系統(tǒng)延遲”。有研究表明，肺結(jié)核病人延遲治療會增加發(fā)病率和死亡率以及在人群中的傳播機率［6］。為防止患者就診和治療延遲，必須規(guī)范管理、加強健康教育和落實督導(dǎo)。模型結(jié)果顯示，同一時點初診涂陰或僅培陽患者的治愈率顯著高于涂陽患者，其患病期也顯著短于初診涂陽患者。結(jié)核病控制的基本原則是控制傳染源，以便從根本上消除結(jié)核。涂陽病人相對更長的治療期勢必增加了傳染風(fēng)險，因此涂陽結(jié)核病的防控仍然是未來工作的重中之重。

分析結(jié)果顯示，同一時點上初治病人治愈率顯著高于復(fù)治病人，因此提高初治的治愈率、降低復(fù)發(fā)率是總體改善結(jié)核病治療效果的重要手段。加強對初治涂陽患者的合理化治療和落實DOTS管理策略是減少初治失敗率和降低復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵［7］。Cox模型中性別變量具有顯著性差異，與男性相比較，女性患者的治愈率偏低，治療期更長，這與我國相關(guān)研究結(jié)論顯示的女性衛(wèi)生系統(tǒng)延遲時間長相一致［1，8］。因此，在 DOTS策略實施過程中，應(yīng)當(dāng)重視女性患者的督導(dǎo)管理，不斷提高其依從性，提高患者治愈率。

生存分析是將事件發(fā)生的結(jié)果和隨訪時間兩個因素結(jié)合在一起進行分析的一種統(tǒng)計學(xué)分析方法，它能充分利用所得到的研究信息，更加準確地評價和比較隨訪資料。本研究所采用的統(tǒng)計分析方法Cox比例風(fēng)險模型是一種適用于對含截尾數(shù)據(jù)進行分析的多因素回歸模型，它不受生存時間分布類型的影響，為半?yún)?shù)模型，比其他生存分析方法應(yīng)用范圍更為廣泛［8］。本研究在進行Cox模型分析前先進行單因素分析，并采用Log－rank檢驗，有效減少了混雜因素的干擾，因此，本研究的方法和結(jié)論對于了解結(jié)核病病程和指導(dǎo)病人的治療具有很好的指導(dǎo)意義。

［1］孫強.山東省農(nóng)村肺結(jié)核病人延遲治療及對DOTS策略的依從性研究［J］.中華醫(yī)院管理雜志，2007，14（1）：51.

［2］耿紅，程俊，郭肖巖.擴展全球結(jié)核病控制策略實施效果分析［J］.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2007，41（1）：48－49.

［3］劉津蘭，熊昌富，王小靖，等.湖北省實施世界銀行貸款結(jié)核病控制項目七年效果分析（1992－1998）［J］.中國防癆雜志，2001，23（2）：91－94.

［4］孫振球.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)［M］.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006.376.

［5］朱莉貞.回復(fù)黃永良醫(yī)師關(guān)于肺結(jié)核臨床治愈的標準問題［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29（8）：576.

［6］陳子金，荀勇，向靜，等.1 736例涂陽肺結(jié)核病例轉(zhuǎn)歸的隊列分析［J］.中國防癆雜志，2001，23（3）：148－150.

［7］Bustamante－Montes LP.Predictors of death from pulmonary tuberculosis：the case of Veracruz，Mexico［J］.Int J Tubers Lung Dis，2000，（4）：208－215.

［8］蔣昌三，石其文.綜合醫(yī)院初治涂陽肺結(jié)核病人短程化療的療效評價［J］.中國防癆雜志，1999，21（2）：72－74.