胰島素抵抗性糖尿病發(fā)病機(jī)制的分析

張滿英,景 影,李 蕊 綜述

(吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院,吉林吉林市132022)

胰島素抵抗是指胰島素受體或受體后缺陷導(dǎo)致胰島素在細(xì)胞中的信號(hào)障礙,使靶細(xì)胞對(duì)胰島素的反應(yīng)性下降或抵抗[1]。這種胰島素?cái)?shù)量不少但質(zhì)量差,或胰島素抗體及升糖激素等物質(zhì)產(chǎn)生過多,或者靶器官對(duì)胰島素的反應(yīng)性下降,引起胰島素分泌不足,最終導(dǎo)致糖耐量異?；虺霈F(xiàn)糖尿病。糖尿病人多同時(shí)伴發(fā)高血脂、高血壓及肥胖等代謝綜合征,其發(fā)病機(jī)制還不十分清楚,目前研究多認(rèn)為是遺傳(多種基因細(xì)微變化疊加效應(yīng)的后果[2])和環(huán)境因素(營(yíng)養(yǎng)因素)相互作用的結(jié)果,前者與胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。本文從以下幾個(gè)方面論述胰島素抵抗性糖尿病發(fā)病機(jī)制,為臨床提供理論依據(jù)。

1 受體水平的傳導(dǎo)障礙

1.1 胰島素受體異常

當(dāng)胰島素與靶細(xì)胞膜表面的胰島素受體結(jié)合后,胰島素的作用開始起動(dòng),發(fā)生生物效應(yīng),機(jī)體的肌肉和脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞表面都有特異的胰島素受體.胰島素受體異常包括:受體量的異常、親和力的異?；蚨卟⒋?根據(jù)胰島素水平的高低,機(jī)體相應(yīng)“調(diào)解”胰島素受體。肥胖、碳水化合物攝入過多、長(zhǎng)期外源性胰島素過量使用,這些因素加重了胰島素抵抗。目前已發(fā)現(xiàn)30種以上的InsR基因突變點(diǎn)或缺失與人胰島素抵抗有關(guān)[3]。

1.2 磷酸化過程異常

研究認(rèn)為,胰島素作用的一種模式是涉及活化的激酶區(qū)域激發(fā)的一系列磷酸化過程,最終誘導(dǎo)胞內(nèi)受體移至胞膜表面,胰島素與受體結(jié)合后酶被激活使β亞基細(xì)胞內(nèi)區(qū)的酪氨酸殘基自身磷酸化[4],胰島素發(fā)揮作用,若受體基因存在缺陷,如肥胖及2型糖尿病人絲氨酸磷酸化增強(qiáng)使酪氨酸磷酸化程度下降,PI-3K活性受抑制,產(chǎn)生IR[5]。

1.3 漿細(xì)胞膜糖蛋白異常

漿細(xì)胞膜糖蛋白是一種廣泛分布于成纖維細(xì)胞、骨骼肌和脂肪組織中的穿膜糖蛋白,在吸收后時(shí)相是隱藏于細(xì)胞內(nèi),進(jìn)食時(shí)移至細(xì)胞表面,促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)成份進(jìn)入胰島素靶組織內(nèi),影響InsR的信號(hào)傳導(dǎo),參與機(jī)體的胰島素抵抗。研究認(rèn)為,二甲雙胍能逆轉(zhuǎn)二型糖尿病患者漿細(xì)胞膜糖蛋白-1的活性,發(fā)揮胰島素增敏效應(yīng)[6]。

2 受體后水平的傳導(dǎo)異常

2.1 胰島素受體底物(IRS)基因突變

胰島素受體后基因缺陷,是外周胰島素抵抗的主要原因[7],胰島素受體復(fù)位至細(xì)胞表面延遲會(huì)出現(xiàn)磷酸化酶的異常,使胰島素的后續(xù)作用出現(xiàn)抵抗。胰島素受體后底物(IRS)家族在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及胰島素代謝功能起重要作用[8],胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中關(guān)鍵性信號(hào)蛋白的基因多態(tài)性可能參與胰島素抵抗的發(fā)生。

2.2 PI-3K基因突變

胰島素和胰島素受體結(jié)合后通過PI-3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)將信號(hào)傳導(dǎo)致效應(yīng)器,調(diào)解營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝,肥胖及代謝綜合癥病人,PI-3K信號(hào)通路受損,出現(xiàn)高胰島素血癥,產(chǎn)生胰島素抵抗,多樣本糖耐量試驗(yàn)表明胰島素敏感性降低32%[9]。

2.3 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子異常

研究認(rèn)為,葡萄糖進(jìn)入胰島B細(xì)胞的過程是被動(dòng)彌散,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2參與這一過程,由于它對(duì)葡萄糖的親和力較低,餐后高血糖狀態(tài)時(shí)該膜蛋白的作用遠(yuǎn)較空腹時(shí)增強(qiáng)。B細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的限速步驟是葡萄糖的磷酸化,該步驟是由低親和力的葡萄激酶催化,目前至少發(fā)現(xiàn)5種“易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子”,它們存在人體不同的組織與葡萄糖親和力不相同,通過自身構(gòu)象改變,將葡萄糖攝入細(xì)胞內(nèi),從而協(xié)助維持血糖的穩(wěn)定[10],當(dāng)轉(zhuǎn)運(yùn)子自身基因突變及轉(zhuǎn)運(yùn)過程出現(xiàn)異常,出現(xiàn)胰島素抵抗。

3 代謝異常

3.1 肥胖

肥胖是發(fā)生IR的最為常見的危險(xiǎn)因素,研究認(rèn)為90%的2型糖尿病人都是肥胖者,這越來越引起人們的重視,尤其是腹型肥胖者,肥胖可以通過分泌炎癥因子[11]:如腫瘤壞死因子,其表達(dá)增加與肥胖的程度及血漿胰島素濃度呈正相關(guān)[12-15];白細(xì)胞介素-6(IL-6)和游離脂肪酸,游離脂肪酸導(dǎo)致IR的限速步驟是葡萄糖攝取障礙[16]。

瘦素有調(diào)節(jié)脂、糖代謝的作用,其代謝效應(yīng)與胰島素的作用相拮抗,促進(jìn)脂肪分解,抑制脂肪合成;瘦素刺激糖原異生,而胰島素則抑制之。除了對(duì)胰島素效應(yīng)的影響外,瘦素還可削弱胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能,從而可能將肥胖與β細(xì)胞功能缺陷聯(lián)系起來[17]。

3.2 脂毒性

脂肪組織中的脂肪多以甘油三酯的形式儲(chǔ)存,為機(jī)體貯存能量,胰島素促進(jìn)脂肪細(xì)胞中甘油三酯的貯備,當(dāng)營(yíng)養(yǎng)貯存過剩、餐后清除循環(huán)中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能力下降,繼而出現(xiàn)高胰島素血癥,導(dǎo)致胰島素受體水平下調(diào),加重胰島素抵抗,導(dǎo)致骨骼肌對(duì)葡萄糖利用減少,肝臟肌肉糖元合成受抑制,對(duì)肝臟葡萄糖異生的抑制削弱,胰島β細(xì)胞起初代償性大量分泌胰島素,以后功能衰竭,出現(xiàn)糖尿病[18]。

3.4 葡萄糖毒性

研究表明長(zhǎng)期高血糖本身可抑制內(nèi)源性胰島素的釋放,稱葡萄糖毒性,高血糖可損及胰島素信號(hào)由PI-3K到Akt/PKB之間的傳遞,使信號(hào)系統(tǒng)傳導(dǎo)受阻,引發(fā)胰島素抵抗[19]。

3.5 胰島淀粉樣多肽

是一種由37個(gè)氨基酸組成的多肽,和胰島素一起貯存在胰腺B細(xì)胞內(nèi),與胰島素一起受葡萄糖剌激后分泌,在一些患病多年2型糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)它有促使胰島細(xì)胞內(nèi)淀粉樣沉積的作用,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)超生理劑量的胰島淀粉樣多肽可誘發(fā)胰島素抵抗,但對(duì)于人類的研究結(jié)論還有待進(jìn)一步證實(shí)。

3.6 微量元素缺乏

研究認(rèn)為,胰島素釋放還需要鈣、鎂等微量元素的參與,B細(xì)胞內(nèi)含有胰島素的分泌顆粒呈線樣附著于微管旁,細(xì)胞內(nèi)高鈣可使微血管收縮,分泌顆粒排出體外,胰島素釋放,胰島素抵抗性糖尿病人中存在鎂、鉻、鈣等微量元素缺乏現(xiàn)象[20]。

綜上所述可見降低胰島素敏感性的因素包括:(1)受體水平抑制:胰島素受體自身抗體;高胰島素血癥對(duì)受體的“下調(diào)”作用。(2)受體后影響:主要靶器官的反應(yīng)性下降:如肥胖、肝臟疾病、肌肉不活動(dòng)等;一些激素如生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺素等分泌過多。多種基因發(fā)生細(xì)微變異形成一系列復(fù)雜的遺傳背景,高血糖、高FFA或炎性反應(yīng)等環(huán)境因素為最終引發(fā)胰島素抵抗重要條件,造成惡性循環(huán),胰島素抵抗加重β細(xì)胞的負(fù)擔(dān),使胰島素的功能衰減,最終發(fā)展為糖耐量減退、2型糖尿病。近來研究證實(shí)胰島素抵抗即是2型糖尿病的病因同時(shí)又是發(fā)生血管動(dòng)脈硬化的影響因素,初診糖尿病人中有5-10%合并有心腦血管疾病,因此研究胰島素抵抗、2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,進(jìn)一步明確與致病相關(guān)的基因,這將有利于為尋找新的有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和糖尿病的藥物奠定分子生物學(xué)基礎(chǔ),早期評(píng)估胰島素抵抗的存在與否,早期預(yù)防及運(yùn)動(dòng)干預(yù)和治療,提高全民文化素養(yǎng),提倡健康的生活方式,摒棄不良生活習(xí)慣,合理應(yīng)用增敏劑,保護(hù)β細(xì)胞,改善胰島素抵抗,使體重達(dá)標(biāo),預(yù)防或延緩糖尿病的發(fā)生和發(fā)展,把心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)降至最低,減少死亡率,同時(shí)對(duì)于早期警示糖尿病、心腦血管疾病的預(yù)防意義重大。

[1]陳家倫.胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及臨床意義(上)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)?內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè),2002,1(22):1.

[2]楊冀衡,陸澤元,許香廣,等.代謝綜合征患者胰島素抵抗的影響因素[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2004,4:452.

[3]Taira M,Hashimoto N.Insulin receptor abnormality and its clinical aspect[J].Nippon Rinsho,1998,56:1866.

[4]楊義生.胰島素抵抗:信號(hào)傳導(dǎo)的缺陷[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)?內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè),2002,1(22):5.

[5]楊亞超,周玉萍.胰島素抵抗的信號(hào)傳導(dǎo)障礙[J].中國(guó)臨床康復(fù),2004,8:6747.

[6]Stefanovic V,Antic S,Mitic-Zlatkovic M,et al.Reversal of increased lymphocyte PC-1 activity in patients with type 2dibtes treated[J].Diabets Metab Res Rev,1999,15:400.

[7]Pessin JE,Saltiel A R.Signaling Pathways in insulin action:molecular targets of insulin resistance[J].Clin Invest,2000,106:16.

[8]王 冰,李宏亮,楊文英.胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與β細(xì)胞分泌功能的關(guān)系及機(jī)制[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2008,22(1):54.

[9]Pessin JE,Saltiel AR.signaling path ways in insulin action:molecular targets of insulin resistance[J].J Clin Invest 2000,106(2):165.

[10]Kido Y,Burks DJ,WithersDJ,et al.Tissue2specific insulin resistance in mice with mutationsin the insulin receptor,IRS21andIRS22[J].J Clin Invest,2000,105(2):199.

[11]Schenk S,Saberi M,Olefsky J M.Insulin sensitivity:modulationby nutrients and inflammation[J].J Clin Invest,2008,118:2992.

[12]張福全,劉建莊,張三強(qiáng),等.步行運(yùn)動(dòng)對(duì)慢性心力衰竭患者血漿腫瘤壞死因子及受體的影響[J].中國(guó)臨床康復(fù),2003,7(24):3348.

[13]Jackson-Bernitsas DG,Ichikawa H,Takada Y,et al.Evidence that NFTNFR1-TR ADD-TRAF2-RIP-TAK1-IKK path-way mediates constitutive NF-kappaB activation and prolife-ration in human head and neck squamous cell carcinoma[J].Oncogene,2007,26(10):1385.

[14]章建林,林子豪,劉 麒,等.增生性斑痕的形成與組織中腫瘤壞死因子含量相關(guān)性的研究[J].中國(guó)臨床康復(fù),2002,6(8):1125.

[15]解汝娟,嚴(yán) 青,那士平,等.C-反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子與慢性腎衰竭[J].中國(guó)臨床康復(fù),2003,7(21):3023.

[16]Shulman GI,et al.Cellularmechanisms of insulin resistance[J].Clin Invest,2000,106:171.

[17]陳家倫.胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及臨床意義(下)[M].國(guó)外醫(yī)學(xué)?內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè),2002,3(22):65.

[18]楊 媚,楊剛毅,李 伶,等.不同糖耐量個(gè)體血漿內(nèi)脂素水平的變化[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2006,22(3):245.

[19]Kabota N,Tobe K,Terauchi Y,et al.disruption of insulin receptor substrate 2 causes type 2diabetes because of liver insulin resistance and lack of compensatoryβ2cell hyperplasia[J].Diabetes,2000,49(11):1880.

[20]竇 梅,等.胰島素抵抗主要原因及機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)?衛(wèi)生學(xué)分冊(cè),2009,3(36):174.