精神藥品的臨床用藥指導(dǎo)（二）

張鴻燕 舒良

（北京大學(xué)第六醫(yī)院，北京 100191）

為了方便廣大執(zhí)業(yè)藥師進(jìn)行繼續(xù)教育學(xué)習(xí)，《中國執(zhí)業(yè)藥師》雜志特意為訂閱本刊的執(zhí)業(yè)藥師開辟了“CE課堂”這個(gè)欄目，每期刊登與執(zhí)業(yè)藥師執(zhí)業(yè)活動(dòng)密切相關(guān)的繼續(xù)教育的文章，每篇文章末尾將附上相應(yīng)的測試題，以期刊答題的形式授予執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育自修學(xué)分。請參與答題的執(zhí)業(yè)藥師在認(rèn)真學(xué)習(xí)“CE 課堂”的內(nèi)容后，將答案寄回本刊編輯部。根據(jù)《執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育管理暫行辦法》的規(guī)定，考核合格者，將授予全國有效的執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育自修學(xué)分（每題0.1～0.5 學(xué)分，全年最高記5 學(xué)分） 和學(xué)分證明。

本期的自修課程為《精神藥品的臨床用藥指導(dǎo)》，全文分期連載，測試題刊登在文章結(jié)尾處，請清楚回答后寄回本刊編輯部，合格者將授予繼續(xù)教育自修學(xué)分。

2 精神藥品在兒科患者中的應(yīng)用

新生兒、嬰兒，甚至兒童，有許多與成人不同的生理、生化特點(diǎn)。其體重、組成在不斷變化，藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)也在不斷變化。因此，多數(shù)藥物在新生兒、嬰兒或兒童的反應(yīng)與成人顯著不同。在臨床實(shí)踐中，小兒的用藥方案多是根據(jù)其體表面積、年齡、體重按比例縮小成人劑量方案獲得的。事實(shí)上，兒童并非按比例縮小的“成人”，這種用藥方案往往難以達(dá)到預(yù)期目的。由于臨床上許多供兒童使用的藥物并未進(jìn)行兒童用藥的研究，從而使兒童用藥更加復(fù)雜、更加困難，這些情況應(yīng)引起重視。

新生兒、嬰兒和兒童是一個(gè)較模糊的說法，很難將其界限絕對劃清，而且人的實(shí)際年齡與其功能年齡并非絕對相等。為便于討論，我們把從出生到1 個(gè)月劃為新生兒；1個(gè)月到1 歲為嬰兒；1 歲到12 歲為兒童。

2.1 新生兒的吸收、代謝、排泄

吸收：胃腸道吸收。兒童胃腸道處于發(fā)育階段，從出生到成人幾乎是連續(xù)變化的，是出生最明顯的第一個(gè)變化。新生兒與嬰兒的胃排空時(shí)間和胃液pH 值與成人不同，新生兒胃排空時(shí)間大于6 ～8 小時(shí)，出生后6 ～8 個(gè)月才逐漸接近成人。剛出生時(shí)由于胃黏膜未完全發(fā)育，胃酸分泌很少，胃液pH 值為6 ～8，數(shù)小時(shí)后pH 降為2，然而在以后幾天內(nèi)因胃酸缺乏而pH 值回升，2 ～3 歲才接近成人胃液pH 值。此外，新生兒腸蠕動(dòng)不規(guī)則，膽汁分泌功能不全，腸道中微生物對藥物的代謝，在新生兒成長過程中也有變化。上述因素均影響藥物自胃腸道的吸收，改變藥物的生物利用度。

代謝：新生兒藥物代謝較慢，需要1 個(gè)月時(shí)間才能達(dá)到成人水平。主要為葡萄糖醛酸化和N- 去烷基途徑的酶系統(tǒng)功能不全，因此，新生兒氧化作用和葡萄糖醛酸化作用比成人低，而去甲基化作用和硫酸絡(luò)合作用則高于成人。以葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶為例，剛出生時(shí)，其活力只有成人的1%。因此許多依賴葡萄糖醛酸絡(luò)合后消除解毒的藥物易引起中毒。出生后1 個(gè)月藥物的代謝速率增加明顯，此后變緩，1 年后接近成人水平。

排泄：新生兒腎排泄能力（單位體表面積）明顯低于成人。新生兒腎小球?yàn)V過率約10 mL/(min·m2)，2 ～4 個(gè)月后達(dá)成人水平。新生兒腎功能比成人低，因此影響所有經(jīng)腎排泄的藥物或活性代謝物的體內(nèi)消除。如慶大霉素的半衰期在48 小時(shí)的新生兒為18 小時(shí)，5 ～22 日的新生兒為6小時(shí)，1 ～3 歲的幼兒為1 小時(shí)，成人為2 小時(shí)。新生兒和嬰兒的腎功能缺乏晝夜節(jié)律，尿pH 值較成人低，尿濃縮能力差，碳酸氫鈉閾值偏低，均影響某些藥物的排泄。新生兒尿液偏酸可促進(jìn)弱堿性藥物的排泄而降低低弱酸性藥物的排泄。

新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)仍在發(fā)育階段，且血腦屏障發(fā)育尚未成熟，藥物易透過血腦屏障并直接作用于較脆弱的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，如嗎啡類藥物易引起呼吸抑制；抗組胺藥、苯丙胺、氨茶堿、阿托品可致昏迷或驚厥。

2.2 兒童合理用藥的基本原則

2.2.1 嚴(yán)格把握用藥特征 臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)了解兒童不同發(fā)育時(shí)期的生理生化特點(diǎn)、藥物的特殊反應(yīng)，嚴(yán)格掌握用藥特征，做到合理用藥，防止或降低藥物不良反應(yīng)。

2.2.2 嚴(yán)格用藥劑量 兒童用藥劑量是一個(gè)既重要又復(fù)雜的問題，由于兒童的年齡、體重逐年增加，體質(zhì)強(qiáng)弱各有不同，因此很難用統(tǒng)一的公式來計(jì)算準(zhǔn)確而又具體的給藥劑量，這就需要臨床醫(yī)師和藥師在實(shí)踐中具體問題具體對待，因人而異。另外，給藥間隔過短，給藥過頻，既不方便，也易導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度過高，理想的做法是依據(jù)測定的體內(nèi)藥物濃度來調(diào)整給藥劑量與間隔時(shí)間。

2.2.3 選擇適宜的給藥途徑 一般來說，能吃奶的或耐受經(jīng)鼻飼給藥的嬰幼兒，經(jīng)胃腸給藥較安全，應(yīng)盡量采用口服給藥。新生兒皮下注射容量很小，藥物可損害周圍組織且吸收不良，故一般不用。靜脈給藥時(shí)，一定要注意控制滴注速度，切不可過快過急。要防止藥物滲出引起組織壞死。使用外用藥時(shí)，時(shí)間不宜太長，因?yàn)閶胗變浩つw角化層薄，藥物很易透皮吸收，引起中毒。

3 精神藥品在老年患者中的應(yīng)用

由于老年患者在生理（如體質(zhì)、體力、免疫力、吸收排泄、解毒能力等的降低，以及血液循環(huán)，細(xì)胞膜和血管的通透性，身體的適應(yīng)能力、水和鹽類的代謝，神經(jīng)和內(nèi)分泌等活動(dòng)能力都減低），心理等方面均處于衰老與退化狀態(tài)，且往往同時(shí)患有多種疾病，用藥的頻率與品種較多，故其不良反應(yīng)的發(fā)生率也會(huì)隨之增大。

3.1 老年增齡與藥物處置的關(guān)系

60 歲以上的患者，機(jī)體在處置藥物的過程中具有以下特點(diǎn)和影響因素：

3.1.1 藥物吸收特點(diǎn)及影響因素 胃腸蠕動(dòng)的減緩；胃腸壁上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的受損；胃酸減少，胃內(nèi)容pH 值升高，腸肌張力、動(dòng)力的降低；腸血流量的減少，以及流向肝（代謝主要器官）和腦（治療靶器官）的血流減慢，所有這些因素都可能使藥物在體內(nèi)的吸收延緩，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)代謝的下一步過程。

3.1.2 藥物分布特點(diǎn)及影響因素 人到老年，體液內(nèi)的水分減少；脂肪組織增加；血中白蛋白減少；酸性糖蛋白增多；各臟器的血管壁增厚，動(dòng)脈粥樣硬化，管腔變窄，致血管流量減少，通透性改變等等。以上老年機(jī)體種種變化均可使具脂溶性的精神藥物容易分布到脂肪組織中而使藥物分布容積增加，與蛋白結(jié)合的藥物減少，游離藥物濃度增加，不同于年輕患者藥物分布的特點(diǎn)。

3.1.3 藥物代謝特點(diǎn)及影響因素 精神藥物多經(jīng)肝臟代謝。老年患者的肝臟由于增齡而引起肝細(xì)胞變化、肝重量減輕、肝血流量減少、代謝酶活性減弱，均可使藥物在肝臟的代謝減緩，從而增加藥物對肝臟的毒性潛能，血漿藥物濃度升高。老年患者常伴有軀體疾病，合并用藥，而藥物的相互作用多表現(xiàn)在肝代謝酶的競爭，亦給精神藥物代謝帶來影響：藥物代謝減慢，血藥濃度升高，易增加藥物的毒性作用。

3.1.4 藥物排泄特點(diǎn)及影響因素 腎臟為精神藥物排泄主要的器官。老年患者因增齡而致腎臟組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。老年患者心搏出血量減少直接影響腎臟的血流量。腎小球的濾過率、腎小管的排泄能力均可隨增齡而降低。以上種種變化可使精神藥物排泄減慢，血漿藥物濃度增高。

3.2 老年增齡與藥效的關(guān)系

老年增齡帶來腦內(nèi)受體數(shù)目減少，神經(jīng)遞質(zhì)功能減弱，腦內(nèi)靶細(xì)胞的敏感性增強(qiáng)。同時(shí)腦內(nèi)單胺氧化酶、酪氨酸羥化酶、多巴胺脫羧酶等活性下降。上述因素均對藥物效應(yīng)帶來影響。

老年增齡可使機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定機(jī)制效率下降，疾病本身更使老年患者體內(nèi)的穩(wěn)定性、直立性循環(huán)反應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)以及大腸與膀胱自主性控制能力減退。以上變化給藥物在體內(nèi)的代謝和藥效的發(fā)揮均可能帶來影響。

3.3 老年患者用藥的一般原則

根據(jù)上述種種老年增齡引起的生理變化對藥物代謝和藥效帶來的顯而易見的影響，以及臨床治療經(jīng)驗(yàn)，在給老年患者處方精神藥品時(shí)應(yīng)考慮以下用藥原則：

3.3.1 明確癥狀特點(diǎn)和疾病診斷，確立治療目標(biāo)，制定安全、有效的治療方案。和治療年輕患者一樣，治療成功與否取決于癥狀判斷和疾病診斷的準(zhǔn)確。因?yàn)樵\斷不同，治療方案各異。錯(cuò)誤的治療，將因用藥不當(dāng)而帶來嚴(yán)重后果。根據(jù)病情特點(diǎn)，正確用藥，對老年患者尤為重要。

3.3.2 在選擇治療藥物時(shí)應(yīng)注意：①了解和考慮藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物作用的特點(diǎn)。從某些藥物的構(gòu)效關(guān)系可預(yù)知藥物對臟器或神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用，老年患者應(yīng)避免應(yīng)用對臟器或神經(jīng)系統(tǒng)毒性較為明顯的藥物。②盡可能選擇在體內(nèi)代謝途徑最簡單的藥物；最好是無活性代謝物的藥物。如奧沙西泮的代謝途徑較地西泮簡單，活性代謝產(chǎn)物亦較少。在改善老年失眠患者時(shí)前者更合適。③避免長期

3.3.3 給藥方法，對老年患者進(jìn)行精神藥物治療時(shí)，起始量宜低，一般為年輕患者起始量的1/2 ～1/4，緩慢增量。在加量的過程中特別注意患者的藥物所致不良反應(yīng)癥狀的嚴(yán)重度，隨時(shí)調(diào)整劑量。治療中除重視療效評定外，亦應(yīng)注意對不良反應(yīng)的觀察和檢查，爭取療效最好，不良反應(yīng)最輕，使老年患者在治療中真正受益。當(dāng)患者經(jīng)治療達(dá)到預(yù)期目的時(shí)，可有計(jì)劃地減量，避免出現(xiàn)藥物依賴和耐藥性。如病情需要長期服用時(shí)，應(yīng)定期更換藥物。停藥不宜過快，應(yīng)逐漸減量至停藥或定期間斷性停藥，以防出現(xiàn)癥狀反跳或出現(xiàn)“停藥綜合征”。

3.3.4 老年患者在進(jìn)行藥物治療的同時(shí)應(yīng)給予積極的心理治療，如關(guān)心、安慰患者，創(chuàng)造良好的物質(zhì)環(huán)境，讓老人生活在安靜、舒適、清潔、少有刺激的溫馨環(huán)境中進(jìn)行治療，并以和藹可親、耐心的態(tài)度、通俗易懂的語言對老人進(jìn)行疾病知識和心理健康的教育，解除老人對疾病的顧慮和恐怖焦慮的心情。急性疾病發(fā)作期，老人多數(shù)吃不好、睡不好，體力消耗很大，應(yīng)給予支持療法，如保證營養(yǎng)，必要時(shí)可靜脈滴注葡萄糖和維生素C 及能量合劑，以取得輔助治療的效果。

3.3.5 老年患者對藥物的反應(yīng)敏感，且個(gè)體差異較大，用藥后多數(shù)患者并不出現(xiàn)不良反應(yīng)，但個(gè)別老年患者可能發(fā)生意想不到的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因而在藥物治療中，至關(guān)重要的是注意觀察老人的意識狀況、神經(jīng)系統(tǒng)、生命體征和軀體狀況有無發(fā)生異常的變化，定期仔細(xì)進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)和軀體檢查，進(jìn)行血、尿常規(guī)、肝、腎功能、心電圖、腦電圖監(jiān)測。

3.3.6 治療前后應(yīng)注意老年患者的營養(yǎng)狀況及內(nèi)分泌功能，如過瘦或過胖，血漿蛋白水平和白/ 球蛋白的比例，甲狀腺功能低下或亢進(jìn)，這些因素均可直接影響藥物在體內(nèi)的代謝過程和藥效。（待續(xù)）