自微乳化釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

姜 萍，曲志娜，張?chǎng)析?，高存帥，劉煥?/p>

（1.青島農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，山東青島 266109；2.中國(guó)動(dòng)物衛(wèi)生與流行病學(xué)中心，山東青島 266032）

目前藥物研發(fā)中的新結(jié)構(gòu)化合物約有40%以上的品種是難溶性化合物，將這些難溶性藥物制成高效制劑具有重要意義。自微乳因其特有的優(yōu)點(diǎn)倍受關(guān)注。自微乳化釋藥系統(tǒng)（Self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）是由藥物、油相、乳化劑、助乳化劑形成的固體或液體釋藥體系。口服后在胃腸道的體液中借助胃腸道的蠕動(dòng)而自發(fā)形成透明且各向同性的微乳（粒徑≤100 nm）。SMEDDS的特點(diǎn)是藥物存在于細(xì)小的油滴中，能快速分布于整個(gè)胃腸道，減少了由于藥物與胃腸壁直接接觸而引起的刺激；藥物在油/水兩相之間分配，依靠細(xì)小油滴的巨大表面積提高了水難溶性藥物的溶出，提高了藥物的生物利用度，同時(shí)可以避免水不穩(wěn)定藥物的水解。

1 SMEDDS促進(jìn)藥物吸收的機(jī)理

SMEDDS能提高難溶性藥物的口服生物利用度，其促吸收機(jī)理主要有以下幾個(gè)方面:（l）提高藥物的溶解度并改善藥物的溶出，SMEDDS在胃腸液稀釋下分散形成微乳具有較大界面積，使藥物與胃腸道之間的接觸面積相應(yīng)增加，從而降低表面張力，使藥物易通過胃腸壁的水化層；（2）在胃腸道的輕微蠕動(dòng)下，自發(fā)形成細(xì)小乳滴，具有很大的表面積，增強(qiáng)了胃腸道上皮細(xì)胞的滲透性；（3）微乳中大量的表面活性劑能夠抑制藥物的外排作用，增加藥物的吸收；（4）微乳中的脂質(zhì)在胰酶和膽汁的作用下發(fā)生水解，形成粒徑更小的微乳乳滴和膽鹽膠束，可以促進(jìn)藥物的跨膜吸收轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)一步增加藥物的溶解度；（5）SMEDDS處方中的油相、表面活性劑可促進(jìn)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)通道對(duì)藥物的吸收，因此微乳乳滴可以經(jīng)腸道淋巴管吸收，克服藥物的首過效應(yīng)。

2 SMEDDS的處方組成

SMEDDS的處方組成包括藥物、油相、乳化劑和助乳化劑四部分。處方設(shè)計(jì)的基本原則是：選用低毒或無毒的輔料，并將輔料種類降到最少，保持SMEDDS對(duì)藥物的溶解能力。

2.1 藥物

SMEDDS所包載的藥物多為脂溶性或水難溶性且在油溶液或油/表面活性劑復(fù)合系統(tǒng)中性質(zhì)穩(wěn)定的藥物，例如近年來報(bào)道的葛根素、川穹油、酮洛芬、黃芩素、姜黃素等。綜合文獻(xiàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同藥物對(duì)SMEDDS的影響不同，這取決于藥物/SMEDDS的物理化學(xué)相容性，可通過改變各輔料的比例進(jìn)行優(yōu)化。如果藥物能和水分子競(jìng)爭(zhēng)表面活性劑的氫鍵結(jié)合作用，這種藥物包合在SMEDDS中就會(huì)影響其質(zhì)量；如果藥物疏水性很強(qiáng)，不太可能和表面活性劑發(fā)生作用，則即使?jié)舛容^高對(duì)SMEDDS影響也很小或幾乎沒有[1]。

2.2 油相

作為SMEDDS的油相，要求能以較少的量溶解處方量的藥物，并在低溫貯藏條件下也不會(huì)有藥物析出。SMEDDS的油相多為脂肪酸酯類或經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造或水解后的植物油類。目前也常采用具有不同飽和度的長(zhǎng)鏈或中鏈甘油三酯來設(shè)計(jì)自乳化劑型，其流動(dòng)性、溶解性和自乳化能力均較好。Malcolmson和Warisnoicharoen等[2-3]研究表明，藥物在自微乳中的溶解度與其在單純油相中的溶解度并不完全相關(guān)，相對(duì)分子質(zhì)量小的油，能和助乳化劑一樣，插入乳化劑的界面單分子層，因此，在一定范圍內(nèi)，油相分子體積越小，對(duì)藥物的溶解力越強(qiáng)。

2.3 乳化劑

SMEDDS中的乳化劑通常為親水親油平衡（HLB）值較高的非離子型表面活性劑，研究表明，乳化劑的HLB值在11~15時(shí)，SMEDDS具有最佳溶出。乳化劑濃度適中，形成的乳滴粒徑較?。蝗榛瘎┑腍LB值或濃度過高，藥物可能被包裹在形成的膠束中，導(dǎo)致在溶出介質(zhì)中釋放減慢，因此在SMEDDS研制過程中需充分考慮表面活性劑的用量和安全性，選擇合適的比例[4]。

2.4 助乳化劑

在自微乳體系中加入助乳化劑可以減少乳化劑的用量，避免乳化劑用量過高刺激胃腸道，同時(shí)，助乳化劑在SMEDDS中可以調(diào)節(jié)HLB值，降低界面張力及電荷斥力，增加界面柔順性，促進(jìn)微乳形成并增加其穩(wěn)定性。但當(dāng)助乳化劑過量時(shí)，過量的助乳化劑分子可進(jìn)入微乳液滴內(nèi)與油相混溶，從而使界面膜擴(kuò)張，液滴粒徑增大，微乳變渾濁[5]。

3 SMEDDS的研究應(yīng)用

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于自微乳制劑的研究報(bào)道很多，為藥劑研究和應(yīng)用提供了理論參考。Kim等[6]用Tween85和油酸乙酯制備水難溶性藥物吲哚美辛SMEDDS，平均粒徑在150 nm以下，大鼠口服12 h后，與吲哚美辛甲基纖維素混懸液相比，藥時(shí)曲線下面積增加了57%。Kommuru等[7]采用聚乙二醇甘油酯等乳化劑和油制備輔酶Q10SMEDDS，犬口服后生物利用度比粉劑高2倍。Yang[8]等利用α-生育酚和TPGS作為載體制備的紫杉醇SMEDDS，通過小鼠體內(nèi)試驗(yàn)證明紫杉醇的生物利用度明顯提高。

川陳皮素具有抗炎抗腫瘤活性，但其水溶性和油溶性均很差，口服絕對(duì)生物利用度低。姚靜等[9]研究制備了川陳皮素SMEDDS，大鼠在體腸吸收實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，川陳皮素微乳在空腸的吸收速率顯著高于膠束組（P＜0.05）。莪術(shù)油是一種揮發(fā)油，有抗腫瘤、抗菌、抗炎等作用，微溶于水且易揮發(fā)，生物利用度低。丁沐淦[10]利用偽三元相圖進(jìn)行處方優(yōu)化，研制出莪術(shù)油SMEDDS，在人工胃液中7 min溶出度已經(jīng)達(dá)到96%，與莪術(shù)油油溶液45 min溶出度55%相比溶出速度和溶出率顯著提高。普羅布考具有降低膽固醇和抗動(dòng)脈硬化的作用，不溶于水，口服生物利用度僅為10%。馬俐麗[11]將其制備成SMEDDS，通過在大鼠試驗(yàn)表明，在小腸的吸收顯著高于原料藥，生物利用度大大提高。依托泊苷為抗腫瘤藥物，臨床主要用于治療非小細(xì)胞肺癌，該藥在水中幾乎不溶，口服生物利用度低。張桂俠[12]利用偽三元相圖將其制成自微乳膠囊，提高了依托泊苷的口服生物利用度。CA是一種真菌代謝產(chǎn)物。適用于防治器官移植后的排斥反應(yīng)，其臨床療效是環(huán)孢素（CsA）的10~100倍。但該藥在水中溶解度僅為2~3μg/mL，周立明等[13]將其研制成SMEDDS并進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)，家犬單劑量給藥后，CA自微乳軟膠囊在全血中濃度最大值為對(duì)照藥CA固體分散體膠囊的3倍以上；體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間為0.79 h，而對(duì)照品為2.92 h，說明 CA 自微乳在家犬體內(nèi)吸收更迅速，達(dá)峰濃度更高。李蓉蓉[14]等研制了坎地沙坦酯自微乳制劑，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明該劑型明顯增加了坎地沙坦酯的溶解度，載藥量顯著提高，乳滴小，能促進(jìn)其體內(nèi)吸收，提高其生物利用度。

4 SMEDDS存在的問題

SMEDDS作為一種新型給藥系統(tǒng)，具有極高的研究?jī)r(jià)值和廣闊的應(yīng)用前景，但也存在一些尚待解決問題，如微粒結(jié)構(gòu)、微粒表面電荷、體內(nèi)行為仍然不很清楚，需要進(jìn)一步的研究。同時(shí)，在腸道上皮細(xì)胞與腸腔之間存在一層靜態(tài)的水層，疏水藥物在靜態(tài)水層中的溶解度很低，藥物只有通過這一屏障才能被吸收，膽汁中的某些成分有利于攜帶藥物的脂類物質(zhì)吸收，但是具體如何利用膽汁的有效成分克服靜態(tài)水層的阻礙為科研者提供新思路的同時(shí)也提出了新問題[15]。此外，首過效應(yīng)對(duì)生物利用度有不利的影響，很多學(xué)者提出利用甘油三酯、維生素D3等能夠激發(fā)淋巴循環(huán)，間接克服首過效應(yīng)，但是具體應(yīng)用以及效果是否理想還有待研究證實(shí)。

SMEDDS目前尚無系統(tǒng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)，特別是產(chǎn)業(yè)化的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。建立該劑型特定質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，全面、客觀評(píng)價(jià)SMEDDS的質(zhì)量成為該項(xiàng)技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的另一項(xiàng)關(guān)鍵技術(shù)。

5 前景展望

根據(jù)現(xiàn)有的研究成果和理論基礎(chǔ)，今后可設(shè)計(jì)各種SMEDDS以達(dá)到速釋、緩釋或靶向釋藥等不同用藥目的[16]。在處方中加入固體吸收劑或采用噴霧干燥、冷凍干燥等方法除去水分可制得固體自微乳，適于親脂性、溶解度低或需避光、易氧化的藥物[17]。此外，目前關(guān)于SMEDDS的報(bào)道中，大部分是制備為膠囊或口服液用于口服的，極少見到注射用藥的，主要原因可能是SMEDDS中乳化劑的含量及毒性的限制，很難獲得注射級(jí)輔料。一方面盡可能選用一些高效低毒的注射用乳化劑，另一方面也可通過處方優(yōu)化降低乳化劑和助乳化劑的用量。開發(fā)一些新型的注射用乳化劑對(duì)于研究注射型SMEDDS非常重要，可以大大提高藥物的利用效率，提高經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

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