彌漫性大B細胞淋巴瘤病因?qū)W及臨床研究進展

劉雪瑤 路玲玲 汪 洋 朱建平

（1 南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津 300071；2 無錫東方腫瘤醫(yī)院，江蘇 無錫 214028）

彌漫性大B細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin’s lymphomas，NHL）中發(fā)病最多的一個亞型，最初被稱為彌漫性組織細胞淋巴瘤（diffuse histiocytic lymphoma）[1]，2008年WHO新的造血和淋巴組織腫瘤分類方案對DLBCL正式定義。DLBCL由于侵襲部位、病因、組織形態(tài)學(xué)和病理學(xué)等的不同，在流行病學(xué)、臨床特征、分子遺傳學(xué)和免疫表型、化療療效及預(yù)后等方面，均表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。本文著重從臨床和病因?qū)W等方面，對近年來國內(nèi)外的研究工作和進展進行回顧和總結(jié)。

1 病因?qū)W

DLBCL的病因尚不清楚，通常為原發(fā)，也可以從其他低度侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來，這種轉(zhuǎn)化可能與一些染色體結(jié)構(gòu)改變有關(guān)?？赊D(zhuǎn)化為DLBCL的淋巴瘤包括濾泡淋巴瘤、慢性B淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、某些霍奇金淋巴瘤等。

DLBCL的發(fā)生可能與免疫缺陷、自身免疫，以及病毒感染有關(guān)[2]。免疫缺陷是DLBCL發(fā)生較為確定的危險因素；免疫缺陷者罹患淋巴瘤的可能性較常人高出60～100倍。自身免疫病患者，由于自身長期不斷的免疫刺激、淋巴因子分泌失調(diào)、自然殺傷細胞減少、營養(yǎng)消耗，以及致癌物更容易攝入（尤見于胃腸道自身免疫?。┑仍颍瑢?dǎo)致淋巴瘤發(fā)生率大為增加。一些腫瘤相關(guān)病毒，包括EB病毒和人類皰疹病毒8型（HHV-8），以及人類免疫缺陷病毒（HIV）等也與DLBCL的發(fā)生有著較為密切的關(guān)系。同時，自身具有免疫功能缺陷的散發(fā)DLBCL患者更常伴有EB病毒和HHV的感染，且上述感染的患者預(yù)后特別差。

一些環(huán)境因素也是導(dǎo)致DLBCL發(fā)生的重要原因，這些因素包括日常接觸的化學(xué)物品如染發(fā)劑、農(nóng)藥和殺蟲劑，以及輻射等。2011年5月第十二屆全國淋巴瘤學(xué)術(shù)大會肯定了我國近年來惡性淋巴瘤發(fā)病率逐年上升與環(huán)境污染和食品添加劑之間具有密切關(guān)系。

2 臨床表現(xiàn)和組織病理學(xué)特征

DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，在西方國家約占成人NHL的30%，而在亞洲國家達到40%以上。我國的發(fā)病率目前尚缺乏較為確切的統(tǒng)計資料。DLBCL的發(fā)病以老年人較為多見，無明顯性別差異[3]。

DLBCL的臨床表現(xiàn)多樣，以迅速增大的無痛性腫塊為典型表現(xiàn)，腫瘤主要原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)，約30%～40%的患者首發(fā)于結(jié)外，常見部位為胃腸道，也可發(fā)生于皮膚、骨骼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、縱隔、肺、肝、脾、生殖器、及韋氏環(huán)（Waldeyer’s ring）等，一般呈局限性病灶，原發(fā)或累及骨髓和血液的情況較為少見。

DLBCL的臨床過程呈侵襲性，患者表現(xiàn)為單個淋巴結(jié)或結(jié)外病灶出現(xiàn)迅速長大的局限性腫塊。約1/3的患者有全身癥狀（B癥狀），包括發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕等[4]。

DLBCL的組織學(xué)表現(xiàn)為相對單一形態(tài)的腫瘤細胞彌漫性浸潤，破壞淋巴結(jié)或結(jié)外組織的正常結(jié)構(gòu)，并可浸潤至周圍組織。腫瘤細胞形態(tài)具有異質(zhì)性的特點，可類似于中心母細胞或免疫母細胞，或者伴有漿細胞分化，偶爾可見腫瘤細胞成上皮樣、印戒細胞樣或梭形；腫瘤組織可以是以一種瘤細胞成分為主，但也可由多種瘤細胞成分組成。

2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類將DLBCL分為DLBCL非特指型，T細胞/組織細胞豐富的DLBCL，原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL、原發(fā)于皮膚的DLBCL（腿型），及老年人EB病毒陽性的DLBCL[2]。其他DLBCL還包括原發(fā)性滲出性淋巴瘤、慢性炎癥相關(guān)的彌漫性大B細胞淋巴瘤、原發(fā)于胸腺的大B細胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤等等。

3 分子遺傳學(xué)和免疫學(xué)特征

DLBCL往往具有復(fù)合性基因異常，不同亞型的DLBCL在分子遺傳學(xué)上表現(xiàn)出很大的差異，這種差異是導(dǎo)致DLBCL亞型間腫瘤細胞分子生物學(xué)特性、對治療的反應(yīng)和疾病預(yù)后不同的重要原因[5]。利用cDNA微陣列技術(shù)分析DLBCL基因表達譜，Alizadeh和Rosenwald等將DLBCL分為兩類，GCB型和非GCB型[6,7]。隨后Hans等[8]應(yīng)用免疫組織化學(xué)的方法對DLBCL進行分型，與基因表達譜分型的符合率達到80%以上，為2008年WHO造血和淋巴組織腫瘤分類方案推薦使用。近年來大量的研究顯示，利用分子生物學(xué)和免疫表型對DLBCL進行分類，結(jié)合組織形態(tài)學(xué)和臨床資料，可顯著提高DLBCL診斷的準確率，對臨床的診斷分型和治療，以及評估預(yù)后均具有指導(dǎo)意義。

4 預(yù) 后

總體而言，DLBCL為一類對化療較為敏感的中高度惡性腫瘤，若不治療預(yù)后不良，但經(jīng)過化療后超過半數(shù)的患者可完全緩解，但易復(fù)發(fā)及耐藥，再次治療緩解率低，緩解持續(xù)時間短。國際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，IPI）綜合了臨床特征（包括臨床分期、血清乳酸脫氫酶水平、結(jié)外累及部位數(shù)）、臨床反應(yīng)（B癥狀、體力情況）和年齡等多項參數(shù)對患者進行分組[9]，是DLBCL的一項重要預(yù)測指標[3]。但IPI分組對臨床預(yù)后的評價作用并不十分明確，目前大量的研究致力于尋找對評價DLBCL患者生存和預(yù)后具有指導(dǎo)意義的相關(guān)因素，包括基因表達和免疫組織化學(xué)標記。

基因表達譜的差異，導(dǎo)致了DLBCL亞型間迥然不同的腫瘤分子生物學(xué)特性，并影響到疾病的預(yù)后。雖然DLBCL的總體5年生存率約為30%～49%，但隨基因/免疫分型不同差別很大。Alizadeh等對42例接受CHOP（環(huán)磷酰胺，阿霉素，長春新堿，潑尼松）方案治療的DLBCL病例進行分析，發(fā)現(xiàn)其中GCB型患者5年生存率為76%，而非GCB型為34%[6,7]，表現(xiàn)出顯著的預(yù)后差異。目前國際上已經(jīng)公認GCB/非GCB分型可作為一項評估DLBCL的獨立預(yù)后因素。

Bcl-6和CD10是DLBCL免疫分型的標志物。有研究發(fā)現(xiàn)，帶有Bcl-6基因突變的DLBCL患者體內(nèi)的LDH水平較高，對傳統(tǒng)化療的反應(yīng)更好[10]；Bcl-6易位的DLBCL患者的整體存活率亦較無易位患者顯著增高[11]；Bcl基因高表達患者的生存率較高，是DLBCL的有利因素[12]。但與之相反，Bastard等分析了217例患者，結(jié)果顯示Bcl-6易位與臨床指標無顯著相關(guān)性[13]。有研究表明Bcl-10基因重排的患者預(yù)后較好，但缺乏足夠的臨床資料支持。雖然單獨的Bcl-6和CD10的表達與DLBCL預(yù)后的關(guān)系還存在爭議，但兩者結(jié)合可反映DLBCL的預(yù)后[14]。

作為一種細胞凋亡抑制因子，Bcl-2在B細胞的發(fā)育和分化中起到重要的作用。但Bcl-2基因重排和蛋白表達與預(yù)后的關(guān)系目前仍不確定。一般認為，DLBCL中Bcl-2的高表達與預(yù)后不良有關(guān)[15]。但Iqbal等將240例DLBCL患者依據(jù)Bcl-2陽性和陰性進行分組，發(fā)現(xiàn)兩組間的預(yù)后沒有明顯差異；同時Bcl-2的表達不對GCB型預(yù)后產(chǎn)生影響；但在ABC型中，Bcl-2陰性的預(yù)后顯著好于Bcl-2陽性的患者（P=0.008）[16]。Nyman等最近的研究亦支持Bcl-2的表達僅與非GCB型的預(yù)后有關(guān)；但不同的是，經(jīng)過對所有117例DLBCL患者進行分析，發(fā)現(xiàn)Bcl-2陰性的患者其總體兩年生存率為97%，顯著高于Bcl-2陽性患者的71%（P=0.001）[17]。存活蛋白可獨立作為DLBCL的預(yù)測因素，高表達提示生存率下降[18]，若與Bcl-2共同表達則是更強的不良預(yù)后預(yù)測因子[19]。

雖然有學(xué)者提出Ki-67蛋白的低表達是DLBCL的預(yù)后不良因素，且獨立于非GCB型DLBCL[20]，但大多數(shù)研究結(jié)果傾向于Ki-67高表達是預(yù)后不良的因素，Ki-67陽性細胞的比率高則預(yù)后差[21,22]。p53蛋白高表達也與差的預(yù)后相關(guān)[23]，結(jié)合其下游的p21，具有p53陽性/p21陰性免疫表型的患者。DLBCL細胞中存在p53基因突變，與治療效果不良、生存率低相關(guān)，尤其在那些低～中等風險的DLBCL[24-26]。

患者自身的免疫反應(yīng)在決定DLBCL預(yù)后中的作用也不容忽視。在DLBCL預(yù)后中最為關(guān)鍵的四類基因表達[7]中，除GCB相關(guān)和細胞增殖相關(guān)標記外，Ⅱ類組織相容性復(fù)合物（MHC-Ⅱ）和淋巴結(jié)間質(zhì)標記均提示宿主免疫反應(yīng)。MHC-Ⅱ類分子表達減少的病例預(yù)后較差，同時伴有腫瘤組織內(nèi)殺傷性T細胞浸潤的顯著減少，提示免疫監(jiān)視的缺失導(dǎo)致的特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)降低，亦是影響DLBCL患者預(yù)后的一個重要因素[27]。

5 治 療

使用抗CD20單克隆抗體（商品名Rituximab，美羅華）聯(lián)合CHOP的免疫化療方法顯示了比單純化療更為良好的治療效果，使DLBCL患者的長期生存率提高了10%以上。特別是對于預(yù)后差的非GCB型，免疫化療可顯著提高生存率。Nyman等研究發(fā)現(xiàn)，對于GCB型患者，使用免疫化療的兩年生存率為77%，使用傳統(tǒng)化療的為70%，不具有顯著性差異（P=0.400）；而對于非GCB型患者，使用免疫化療的兩年生存率為76%，使用傳統(tǒng)化療的僅為47%，差異顯著（P=0.003）[28]。免疫化療可消除GCB型和非GCB型的預(yù)后差異。雖然還有其他獨立研究支持上述結(jié)果[29]，但也有臨床分析發(fā)現(xiàn)，無論是對于GCB型或非GCB型，免疫化療均能提高患者的生存率。一項回顧性研究顯示，GCB型患者使用免疫化療的3年生存率為85%，使用傳統(tǒng)化療的為52%；而非GCB型患者使用免疫化療的3年生存率為69%，使用傳統(tǒng)化療的僅為33%，均具有顯著性差異（P＜0.001）[30]。目前的臨床資料顯示，使用美羅華維持治療對DLBCL患者的生存期無明顯延長[31]。

使用IPI進行預(yù)后評估同樣顯示了免疫化療對DLBCL患者生存率的提高。Sehn等從超過一萬例淋巴瘤患者中篩選出365例接受過免疫化療的DLBCL患者，對這些患者的回顧性分析顯示，與單純使用傳統(tǒng)化療不同，接受免疫化療的患者根據(jù)臨床參數(shù)可分成3個獨立的預(yù)后組：0為預(yù)后極好組，4年生存率為94%；1～2為預(yù)后良好組，4年生存率為79%；3～5為預(yù)后不良組，4年生存率為55%[32]。IPI對免疫化療后DLBCL的預(yù)后仍具有預(yù)測作用。

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