MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在血管重塑中的作用

史濰華

（山東省濰坊市市直機關(guān)醫(yī)院內(nèi)科，山東 濰坊 261061）

所有的真核生物細胞都有多個MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來調(diào)節(jié)廣泛的細胞活性，從基因表達、有絲分裂和代謝到能動性、存活、凋亡和分化。至今哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)5種不同的MAPK：細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1和2；JNK1、2和3；p38 α、β、γ和δ；ERK3和4；ERK5。其中研究最深入的是ERK1/2，JNK和p38[1]。

血管重塑是細胞增殖、死亡、遷移以及細胞外基質(zhì)合成和降解所致的血管壁結(jié)構(gòu)動態(tài)變化過程，而該過程與生長因子、血管活性物質(zhì)和血流動力學刺激等因素有關(guān)[2]。血管重塑的特征是內(nèi)皮細胞功能紊亂、血管平滑肌細胞的增殖和遷移以及細胞外基質(zhì)的沉積[3]。血管重塑是動脈粥樣硬化和血管再狹窄等疾病共同的病理基礎(chǔ)，是血管病變的一個重要的決定因素[4]。

細胞內(nèi)MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)在心血管疾病的發(fā)病中起了重要作用，大量的基礎(chǔ)研究已經(jīng)明確了MAPK信號途徑組成和活化的許多細節(jié)，但是單個信號蛋白在許多心血管疾病中的作用仍不清楚。本文就ERK，p38和JNK在動脈粥樣硬化和血管再狹窄中的作用作一綜述。

1 MAPK在動脈粥樣硬化中的作用

動脈粥樣硬化是一個復(fù)雜的炎癥疾病，其特征是動脈內(nèi)層的脂質(zhì)沉積[5,6]。動脈粥樣硬化病變處有許多種細胞，包括平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞、T淋巴細胞和泡沫細胞。人類動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展受許多危險因素的影響，如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、吸煙和早期動脈粥樣硬化家族史。

動脈粥樣硬化的研究過去主要專注于膽固醇和脂質(zhì)代謝，最近科學家開始關(guān)注動脈粥樣硬化的細胞生物學，包括決定泡沫細胞形成的分子因素。單核細胞一旦進入動脈內(nèi)膜，它們分化成巨噬細胞，并開始攝取脂質(zhì)，尤其是修飾過的LDL，來形成泡沫細胞。泡沫細胞的形成似乎依賴于JNK2的活化，p38α MAPK可能也起作用。用oxLDL處理培養(yǎng)的巨噬細胞可使JNK，p38α MAPK和ERK迅速活化，但用ERK抑制劑處理巨噬細胞并不能阻斷巨噬細胞的形成。用Src、JNK或p38 MAPK抑制劑處理巨噬細胞不能阻斷oxLDL誘導(dǎo)的泡沫細胞形成。但現(xiàn)在并不清楚oxLDL介導(dǎo)的JNK2或p38α MAPK是否通過其他過程直接調(diào)節(jié)oxLDL的內(nèi)吞作用。盡管如此，JNK2和p38α MAPK仍是降低動脈粥樣硬化病變形成的有用的藥物治療靶點。

2 MAPK在血管再狹窄中的作用

血管的動脈粥樣硬化疾病經(jīng)常采用經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）或動脈支架治療。但很多患者在球囊動脈成形或置入支架后幾個月即出現(xiàn)動脈再狹窄。新生內(nèi)膜形成主要是平滑肌細胞（smooth muscle cell，SMC）的功能紊亂，主要特征是SMC的增殖遷移和細胞外基質(zhì)的沉積[5]。盡管隨著藥物洗脫支架的應(yīng)用，再狹窄率明顯地降低，但由于缺乏內(nèi)膜覆蓋所致的支架內(nèi)血栓的形成提示：需要全面詳盡地了解新生內(nèi)膜的生物特性來指導(dǎo)臨床實踐。

新生內(nèi)膜形成可能是動脈血管成形或支架置入后引起局部釋放生長因子、細胞因子和配體所激發(fā)的。血管介入部位血管活性因子的釋放通常認為是內(nèi)皮細胞損傷和剝脫、血管牽張損傷和局部纖維素、血小板沉積的結(jié)果[7]。血管損傷使局部釋放的生長因子、細胞因子和配體與SMCs表面的受體結(jié)合，促使細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)活化，使細胞遷移和增殖。球囊損傷大鼠頸動脈后可使ERK1/2、p38α/β MAPK和JNK1/2迅速活化。

為了研究MAPK級聯(lián)在新生內(nèi)膜形成中的作用，Grb2單倍體不足的小鼠通過帶珠探針拉傷頸動脈。3周后檢測頸動脈新生內(nèi)膜形成情況和信號通路活化情況。Grb2+/-小鼠對新生內(nèi)膜形成有很強的抵抗性，其內(nèi)膜SMCs明顯減少。此外，Grb2單倍體不足的小鼠頸動脈損傷后ERK、JNK和p38 MAPK活化程度降低。

為了更詳細地研究Ras激活在新生內(nèi)膜形成中的作用，科研人員研究了SMCs特異的Nf1基因打靶的小鼠。Nf1基因編碼神經(jīng)纖維瘤蛋白，后者是一種GTP酶，可以使Ras失活。通過結(jié)扎線損傷Nf1smKO小鼠（SMC特異性Nf1敲除小鼠）的頸動脈。4周后，檢測其頸動脈發(fā)現(xiàn)新生內(nèi)膜形成明顯，內(nèi)膜中膜比例明顯增加。和對照相比，Nf1smKO小鼠新生內(nèi)膜細胞增殖明顯、ERK1/2激活明顯。

在一個在體研究中，研究者運用脂質(zhì)體法將攜帶DN-ERK1和DN-JNK1的日本血凝病毒（haemagglutinating virus of Japan，HVJ）導(dǎo)入大鼠動脈中。二者都有效的抑制了頸總動脈球囊拉傷后新生內(nèi)膜的形成。DN-ERK1和DN-JNK1都在頸動脈中高度表達，和對照組相比，損傷后第14和第28天內(nèi)膜中膜比值都顯著降低。此外，脂質(zhì)體介導(dǎo)的導(dǎo)入野生型的ERK1和JNK1顯著增加了球囊損傷后新生內(nèi)膜的形成。

還有些動物實驗用MAPK藥物抑制劑研究新生內(nèi)膜形成。有一個實驗應(yīng)用MKK1抑制劑PD98059抑制了頸動脈球囊拉傷后中層SMCs的增殖，但并未抑制新生內(nèi)膜的形成。但在此實驗中ERK1/2的活化并未完全阻斷。在另一項研究中，口服MKK1抑制劑PD0185625抑制了頸動脈球囊損傷后第14天和第28天新生內(nèi)膜的形成。PD0185625完全抑制了ERK1/2的活化，也抑制了BrdU摻入血管平滑肌細胞[7]?？诜38α/β MAPK抑制劑FR167653顯著地抑制了頸動脈球囊拉傷后第14天新生內(nèi)膜的形成。

這些動物實驗的結(jié)果表明，ERK1/2、JNK1/2和p38α MAPK都促進了血管損傷后新生內(nèi)膜的形成和SMC增殖。p38α MAPK可以促進SMC增殖，也可以抑制成年心肌細胞的分裂。這表明MAPK在不同的細胞和不同的生理環(huán)境下發(fā)揮不同的作用。

[1]Roux PP,Blenis J.ERK and p38 MAPK-activated protein kinases:a family of protein kinases with diverse biological functions[J].Microbiol Mol Biol Rev,2004,68(2):320-344.

[2]Gibbons GH,Dzau VJ.The emerging concept of vascular remodeling[J].Mecdis,1994,330(20):1431-1438.

[3]Kim S,Iwao H.Vasoactive substance and vascular remodeling[J].Nippon Rinsho,1999,57(7):1508-1513.

[4]Heeneman S,Sluimer JC,Daemen MJ.Angiotensin-converting enzyme and vascular remodeling[J].Circ Res,2007,101(5):441-454.

[5]Glass CK,Witztum JL.Atherosclerosis: the road ahead[J].Cell,2001,104(4):503-516.

[6]Rahaman SO,Lennon DJ,Febbraio M,et al.A CD36-dependent signaling cascade is necessary for macrophage foam cell formation[J].Cell Metab,2006,4(3):211-221.

[7]Yu PJ,Ferrari G,Pirelli L,et al.Vascular injury and modulation of MAPKs: a targeted approach to therapy of restenosis[J].Cell Signaling,2007,19(7):1359-1371.