淀粉樣變性的消化系統(tǒng)表現(xiàn)

劉繼喜，王曉娣

（中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

淀粉樣變性的消化系統(tǒng)表現(xiàn)

劉繼喜，王曉娣*

（中日友好醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100029）

淀粉樣變性是指具有β片層結(jié)構(gòu)且剛果紅染色陽性的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)物質(zhì)在細胞外沉積而導致的一組疾病。目前有6種分型：原發(fā)性、繼發(fā)性、透析相關(guān)性、遺傳性、老年性和局限性。淀粉樣物質(zhì)主要由淀粉樣多肽和附加成分組成，前者目前發(fā)現(xiàn)的已超過20余種，后者包括血清淀粉樣物質(zhì)、糖胺聚糖及載脂蛋白E等。盡管成分各異，“剛果紅染色呈磚紅色，偏光顯微鏡下為蘋果綠雙折光”是淀粉樣變性的診斷性特征[1]。

原發(fā)性淀粉樣變性（primary amyloidosis，AL）以輕鏈沉積為主，是最常見的淀粉樣變性類型。它與漿細胞病相關(guān)，最常累及消化系統(tǒng)，其中約15%合并骨髓瘤，但出現(xiàn)明顯骨髓瘤臨床表現(xiàn)的很少見。繼發(fā)性淀粉樣變性（secondary amyloidosis，AA）以血清淀粉樣物質(zhì)沉積為主，與感染、炎性反應相關(guān)。常見于結(jié)締組織病、克羅恩病以及結(jié)核；類風濕性關(guān)節(jié)炎伴有腹瀉發(fā)生淀粉樣變性也很常見。透析相關(guān)及遺傳性淀粉樣變性累及胃腸道者比較罕見。老年性淀粉樣變性以心臟受累為主，消化系統(tǒng)也較常見，41%～44%的老年淀粉樣變性侵犯腸道的漿膜下靜脈。局限性淀粉樣變性主要見于食管、胃、小腸和大腸[2]。

淀粉樣變性的消化系統(tǒng)表現(xiàn)，國內(nèi)報道較少。本文就淀粉樣變性累及消化系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)、病理特征及相關(guān)治療原則進行綜述。

1 常見消化器官受累表現(xiàn)

1.1 口腔與食管

巨舌是淀粉樣變性的最常見的口腔表現(xiàn)。約見于10%～20%的AL患者。臨床表現(xiàn)為講話費力、吞咽困難、呼吸暫停等。舌體可以出現(xiàn)齒痕、血泡及潰瘍。頜下腺受累者可以出現(xiàn)口干癥[1，3]。

約13%～22%的淀粉樣變性可以出現(xiàn)食管癥狀，包括：吞咽困難、胸痛、燒心及嘔血。最常見的影像學表現(xiàn)為食管擴張、蠕動減弱。有時可以表現(xiàn)為遠端狹窄，近端擴張，并伴有氣管誤吸癥狀。食管壓力異常更常見于AL。食管下端括約肌壓力正?；驕p低，收縮波幅壓低，而上端食管括約肌基本正常；類似賁門失遲緩表現(xiàn)的情況偶有發(fā)生[2]。

1.2 胃與十二指腸

約有8%的淀粉樣變性患者活檢時發(fā)現(xiàn)胃受累，其中只有1%有癥狀。這些癥狀包括惡心、嘔吐、黑便及上腹痛。內(nèi)鏡超聲發(fā)現(xiàn)胃壁不規(guī)則增厚，粘膜及粘膜下層回聲減低。當平滑肌被淀粉樣物質(zhì)取代后，正常胃皺襞減少或消失。胃潰瘍可以表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則隆起、基底整潔，有時形狀似惡性腫瘤。淀粉樣物質(zhì)侵犯粘膜下血管時，可以出現(xiàn)血腫。十二指腸也可以單獨受累，表現(xiàn)為十二指腸球炎、潰瘍、腫塊及擴張。并發(fā)癥主要包括穿孔、胃腸瘺和出血。最常見的內(nèi)鏡表現(xiàn)為黏膜呈細顆粒狀、息肉、糜爛、潰瘍及黏膜脆性增加[4，5]。

1.3 小腸

淀粉樣變性以小腸沉積最常見，尸檢發(fā)現(xiàn)約有31%的患者小腸受累。淀粉樣物質(zhì)可以沉積于小腸內(nèi)膜或外膜的血管壁上，黏膜下血管受累最為常見。受累血管壁增厚、管腔狹窄、直至閉塞，引起相應區(qū)域的缺血或梗死。當?shù)矸蹣游镔|(zhì)沉積于肌纖維間隙，鄰近肌纖維受壓后萎縮，嚴重時肌層完全被淀粉樣物質(zhì)取代。除非淀粉樣物質(zhì)大量沉積，黏膜層大多能保持完整[6]。

小腸淀粉樣物質(zhì)受累后臨床上主要表現(xiàn)為腹瀉、脂肪瀉、蛋白丟失、出血、梗阻、梗死、腸系膜缺血、穿孔、腸套疊以及便秘等；2.3%～8.5%的患者可以出現(xiàn)吸收不良。經(jīng)腸道丟失蛋白可通過測量糞便α1抗胰蛋白酶清除率或核素放射標記白蛋白的方法證實。吸收不良、營養(yǎng)不良以及蛋白丟失可以引起低白蛋白血癥。由于侵襲血管，影響小腸血供，可表現(xiàn)為缺血、潰瘍、梗死和穿孔。出血作為首發(fā)癥狀可見于約25%～45%的患者，其可能的原因為小腸黏膜缺血、梗死或潰瘍；也可能為彌散的滲血所致。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為彌漫的粘膜受累，孤立的病變比較少見[7]。

腹瀉形成的機制有幾種可能：（1）小腸絨毛受累影響吸收；（2）腸壁神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)受累引起自主神經(jīng)功能不良，腸傳輸加快，可以加重腹瀉；（3）細菌增生過度或腸傳輸過快都可引起膽汁酸吸收不良，進而導致脂肪瀉；（4）當供應胰腺的血管受累時，胰腺外分泌功能障礙也是引起腹瀉的一個可能原因[8]。一旦腹瀉發(fā)生后，常規(guī)的治療腹瀉的措施往往很難奏效。一組病例研究發(fā)現(xiàn)，使用生長抑素類似物或小腸造瘺有一定效果[9]。一項非對照研究發(fā)現(xiàn)，類風濕患者出現(xiàn)嚴重腹瀉時，全胃腸外營養(yǎng)配合類固醇，臨床癥狀、實驗室指標及影像學表現(xiàn)均有改善。對于少數(shù)病例，腹瀉是導致死亡的重要原因[10]。

腸道自主神經(jīng)受累、腸壁肌肉侵犯、胰腺外分泌功能不足、細菌過度增生或腸道缺血等可能是吸收不良的主要原因?；颊弑憩F(xiàn)為腹瀉、厭食和體重減輕。體征可有水腫、淋巴腺體增生、肝臟腫大。由于維生素K吸收不良，約有24%的患者的凝血酶原時間可以明顯延長；95%的患者有蛋白尿；58%有不同程度的肌酐升高[11]。

1.4 結(jié)腸

結(jié)腸淀粉樣變性的表現(xiàn)與炎性腸病、惡性病變、缺血性腸病或膠原性腸病相似，可表現(xiàn)為息肉樣病變、潰瘍、結(jié)節(jié)樣隆起或彌散的粘膜淤血樣表現(xiàn)。并發(fā)癥包括結(jié)腸擴張、假性腸梗阻、狹窄形成、直腸出血、粘膜下出血、腸扭轉(zhuǎn)、梗死和穿孔[12]。

小腸、結(jié)腸或者二者同時受累時可以出現(xiàn)假性腸梗阻。癥狀表現(xiàn)為頑固性機械性梗阻，而腹平片常顯示為麻痹性梗阻[13]。Tada等發(fā)現(xiàn)，當腸道平滑肌受累，AL型患者一旦出現(xiàn)慢性的反復發(fā)作的梗阻癥狀，無一例存活；AA型患者，腸道神經(jīng)叢受累后出現(xiàn)急性梗阻癥狀，積極治療后大部分有效。此類患者，促動力藥對緩解癥狀常常無效，采用全胃腸外營養(yǎng)會有一定幫助，手術(shù)不但無效而且會有很高的風險。淀粉樣物質(zhì)可以沉著于腸系膜和腹膜上，引起相應部位增厚、鈣化，甚至在腹膜后形成腫塊。腹部CT可以幫助診斷。這類病人往往會有體重減輕和明顯腹痛[14]。

1.5 肝臟

尸檢結(jié)果顯示，約有56%～95%淀粉樣變性患者肝臟受累。這些患者中有半數(shù)曾出現(xiàn)肝臟受累表現(xiàn)，但作為首發(fā)癥狀的罕見。盡管肝臟受累很常見，臨床表現(xiàn)大多較輕。肝臟腫大和ALP水平升高是最常見的表現(xiàn)，肝臟腫大見于約57%～83%的患者。肝酶異常與肝臟受侵程度、肝臟實質(zhì)還是血管受累等無明確相關(guān)性。腹水往往由于心力衰竭和低白蛋白血癥引起，而非肝臟病變所致。慢性肝病和門靜脈高壓很少見。約有5%的患者出現(xiàn)高膽紅素血癥，這些患者預后不良。15%～31%的患者在肝臟腫大的同時伴有脾大[15，16]。

淀粉樣物質(zhì)在肝內(nèi)的沉積始于門脈周圍的竇周隙，繼而肝細胞出現(xiàn)壓迫性萎縮。當肝竇嚴重受阻時，門靜脈高壓隨后出現(xiàn)。門脈系統(tǒng)的血管壁有時也會受到侵犯。嚴重情況下，淀粉樣物質(zhì)取代肝實質(zhì)，受壓的肝細胞形成條索狀島，干擾膽汁的正常排泄吸收，引起小膽管增生、膽汁淤積及膽栓形成。約35%的85歲以上的高齡患者肝臟受累。肝活檢容易引起出血的問題有爭議，一些學者認為出血的風險很高，而另一些則認為很安全。出血的傾向可能由于因子X的缺乏造成；凝血障礙可能由于吸收不良及合成不足等造成維生素K依賴的凝血因子缺乏所致。當血管壁受到侵犯時，活檢穿刺一旦傷及，血管收縮不良，加之凝血障礙，定會增加出血風險[17～20]。

2 淀粉樣變性的診斷

AL通過免疫電泳檢查，約有89%的患者的血清和尿液中可檢測到單克隆輕鏈。骨骼攝片及骨髓穿刺可以幫助排除骨髓瘤。貧血并不是最突出的癥狀，一旦出血，最可能的原因為骨髓瘤、腎功能不全和胃腸道出血。約半數(shù)患者被確診時已出現(xiàn)腎功能不全，其中73%～86%的患者出現(xiàn)蛋白尿；34%的患者AST水平異常，26%～50%的ALP水平升高。由于漿細胞異?？寺〉纳?，腎病綜合征引起尿免疫球蛋白的丟失，1/5～1/3的AL型患者可以出現(xiàn)血免疫球蛋白降低。與之相反，由于炎癥反應，白介素-6水平升高，AA患者則出現(xiàn)高丙種球蛋白血癥[21]。

光鏡下的淀粉樣物質(zhì)均勻無形。HE染色為粉紅色。剛果紅染色可觀察到其最特異的表現(xiàn)：即正常光下為紅色而雙折光下為蘋果綠。電鏡下淀粉樣物質(zhì)為不分枝的纖維絲樣物質(zhì)。常規(guī)的區(qū)分淀粉樣物質(zhì)類型的方法可用免疫熒光或免疫組化檢查（用抗AA和抗輕鏈蛋白抗體），另外二者對高錳酸鉀氧化抵抗性不同 （AL蛋白經(jīng)氧化后剛果紅染色呈陽性，AA蛋白陰性）。AA型容易明確診斷，但AL型有一部分不能染色。因此，從某種意義上講，AL是一個排除性診斷[22]。

血清淀粉樣P成分（SAP）的唯一合成部位是肝臟，它可以與淀粉纖維結(jié)合在一起。通過將核素標記的SAP注入體內(nèi)，來判斷受累的部位及評價治療效果。診斷AA型的敏感性高達90%。由于花費高，目前這項檢查未普及。目前公認的診斷性穿刺的部位為腹壁皮下脂肪和直腸[21]。

3 AL的治療

AL的前體蛋白是單克隆免疫球蛋白輕鏈，由異常的漿細胞生成。骨髓瘤者約10%并發(fā)AL淀粉樣變性，AL約20%的基礎病是骨髓瘤和淋巴增生性疾病，因此采取與骨髓瘤等血液病相似的治療方案。

馬法蘭和潑尼松等（MP方案）藥物可控制克隆性漿細胞惡性增生，抑制淀粉樣物質(zhì)的排出。但個體差異大，反應所需時間長，尚無確切證據(jù)表明這些治療能夠有效地延長患者的生存期。一項近期研究顯示，使用地塞米松聯(lián)合馬法蘭效果優(yōu)于潑尼松。沙度利胺以及一些新藥如Lenalidomide，Pomalidomide，Bortezomib 與地塞米松聯(lián)合治療淀粉樣變性的研究正在臨床觀察中，部分患者有一定的效果[23]。

目前認為自體干細胞移植是最有效的方法，即大劑量藥物化療后行自體外周血干細胞移植，可清除克隆性增生的漿細胞，改善受累器宮的功能。研究表明，移植后60%以上的患者受累器官可獲得癥狀緩解，超過30%的患者可獲得血液學完全緩解。該療法最重要的問題是，已被淀粉樣變性損害的器官再次受到大劑量藥物治療的刺激，可能加重其損害。支持療法對于終末期腎功能衰竭、心功能衰竭，可行腎臟、心臟移植，有助于延長患者生存期[24]。

4 AL的預后

局限性淀粉樣變?nèi)缙つw、肺等局部淀粉樣變經(jīng)手術(shù)局部切除后?？傻玫介L期緩解，而系統(tǒng)性淀粉樣變性則預后不良。AL是預后最差的淀粉樣變性，患者平均存活12～15個月，心臟受累者平均生存期不足5個月，主要死因為猝死、心力衰竭等。未累及腎臟、心臟2個臟器者，其生存期相對較長，主要死因為吸收障礙及蛋白丟失過多而造成的營養(yǎng)不良[23]。

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1001-0025（2011）06-0362-03

10.3969/j.issn.1001-0025.2011.06.013

* 本文通訊作者。

劉繼喜（1968-），男，副主任醫(yī)師，醫(yī)學碩士。

2011-10-12

2011-11-01