慢性阻塞性肺疾病的炎癥機(jī)制研究

李紅 張沙沙

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展的疾病，與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常癥反應(yīng)有關(guān)。主要累及肺臟，也可引起全身不良效應(yīng)[1]。吸煙和吸入其他刺激物誘發(fā)氣道和肺實(shí)質(zhì)內(nèi)炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞被激活后釋放白三烯B4(LTB4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、降鈣素原(PCT)等炎癥介質(zhì)。本文將對該炎癥機(jī)制作一探討。

1 C反應(yīng)蛋白(CRP)

CRP是由肝臟合成的一種全身炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物。當(dāng)機(jī)體存在感染或損傷時，C反應(yīng)蛋白升高，且不受抗炎藥、免疫抑制劑、腎上腺皮質(zhì)激素等的影響，只有原發(fā)病得到控制時才快速下降，較血沉、白細(xì)胞計數(shù)等敏感性更高。C反應(yīng)蛋白可以加強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，也可以抑制超氧化物的產(chǎn)生及分泌，限制炎癥的發(fā)展，因此可以作為COPD早期的炎癥指標(biāo)。目前認(rèn)為C反應(yīng)蛋白主要與細(xì)菌性感染關(guān)系密切，研究統(tǒng)計，細(xì)菌感染時C反應(yīng)蛋白陽性率高達(dá)96%。牟小芬等發(fā)現(xiàn)[2]COPD患者急性加重期氣道炎癥程度越重，C反應(yīng)蛋白升高越明顯，證實(shí)C反應(yīng)蛋白與肺感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與致病菌感染顯著相關(guān)。史俊敏等[3]研究表明，COPD患者急性發(fā)作期C反應(yīng)蛋白水平較緩解期明顯升高。因此C反應(yīng)蛋白可作為早期判斷慢性阻塞性肺疾病急性感染和療效觀察更為靈敏的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，臨床中可通過檢測C反應(yīng)蛋白水平判斷慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎癥程度。國外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[4]CRP和支氣管氣流受限有關(guān)，與男性患者的歲數(shù)成正比，但是與女性無此相關(guān)性，這可以解釋為什么大部分的COPD患者是男性而非女性。

近年來，隨著檢測技術(shù)的進(jìn)步，采用超敏感方法檢測到的CRP被稱為超敏CRP(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)，可作為預(yù)測冠心病、中風(fēng)、周圍血管栓塞、炎癥等的指標(biāo)。COPD急性加重期患者h(yuǎn)sCRP水平迅速上升，與正常人組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，經(jīng)過治療后，與治療前相比CRP明顯下降，與正常人比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)[5]。研究發(fā)現(xiàn)[6]血清 hs-CRP 水平與 AECOPD 患者的病情演變具有相關(guān)性，可作為COPD急性加重期患者感染控制療效評價的敏感可靠指標(biāo)，值得臨床上推廣和應(yīng)用。

2 白三烯4(LTB4)及白三烯受體(CysLTs)

LTB4作為一種強(qiáng)有力的炎癥介質(zhì)，可招募活化中性粒細(xì)胞，使之在氣道組織聚集，生成過量的炎性產(chǎn)物，進(jìn)一步擴(kuò)大局部炎癥反應(yīng)，具有增加支氣管黏膜炎性細(xì)胞浸潤、導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮和增加氣道微血管滲透性等作用。研究表明COPD患者的痰液、支氣管肺泡灌洗液中LTB4水平較正常人明顯增高，認(rèn)為LTB4參與了中性粒細(xì)胞在呼吸道募集和活化，參與了COPD的炎癥過程[8]，并與COPD的嚴(yán)重度分級呈正相關(guān)[9]。俞小衛(wèi)等[10]發(fā)現(xiàn)COPD急性發(fā)作期血清中半胱氨酰白三烯受體(CysLTs)明顯升高，說明CysLTs參與了COPD的發(fā)生、發(fā)展。CysLTs的活性作用需通過特異的白三烯受體完成。孟魯司特為特異性白三烯受體拮抗劑，可競爭性阻斷白三烯等與其受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷白三烯生物學(xué)活性，減輕COPD患者氣道炎癥。孟魯司特可以阻止白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減少炎性遞質(zhì)、各種蛋白酶及氧自由基產(chǎn)生[12]。

3 腫瘤壞死因子(TNF-a)

TNF-a屬多肽類激素，由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等促進(jìn)炎癥顆粒釋放、炎癥細(xì)胞的合成及釋放炎性介質(zhì)。在COPD炎癥反應(yīng)中可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附因子，從而介導(dǎo)白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致白細(xì)胞在炎癥部位聚集。研究證實(shí)，COPD患者痰液、血液及支氣管肺泡灌洗液中TNF-a水平明顯升高，TNF-a通過刺激壞死因子-κB(NF-κB)DNA的結(jié)合活性，誘導(dǎo)患者氣道平滑肌細(xì)胞IL-6釋放。體外培養(yǎng)轉(zhuǎn)染腺病毒的人氣道上皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)TNF-a可誘導(dǎo)NF-κB結(jié)合于寡核苷酸，進(jìn)而IL-8及細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)mRNA轉(zhuǎn)錄增加[13]。TNF-a抑制劑的使用現(xiàn)成為一個熱點(diǎn)。研究表明[14]COPD患者血清及誘導(dǎo)痰中TNF-a水平與病情成正比，該因子可作為COPD患者病情預(yù)測及指導(dǎo)預(yù)后的指標(biāo)。

4 白介素-8(IL-8)

IL-8是細(xì)胞趨化因子家族中主要組成成分，主要由單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其主要生物活性是吸引和激活中性粒細(xì)胞。COPD氣道壁炎癥細(xì)胞主要是CD8+淋巴細(xì)胞，而外周血中CD4+淋巴細(xì)胞和CD8+淋巴細(xì)胞是是IL-18的主要來源。IL-8可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞形態(tài)改變、趨化，促進(jìn)其脫顆粒，溶酶體酶釋放，產(chǎn)生呼吸爆發(fā)(respiratory burst)。IL-8還能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞上調(diào)Mac-1抗原(CDllb/CDl8)的表達(dá)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附到內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞下的基質(zhì)蛋白[16]。研究發(fā)現(xiàn)[17]，COPD急性發(fā)作期痰上清液中的IL-8水平明顯升高，而COPD穩(wěn)定期痰上清液中的IL-8水平仍顯著高于對照組。賀麗雅等[19]研究發(fā)現(xiàn)痰液中和血清中 IL-8、IL-1β、TNF-α水平高低與 FEV1.0/FVC%呈顯著負(fù)相關(guān)。DouradoVZ等[21]也發(fā)現(xiàn)COPD急性發(fā)作期和緩解期誘導(dǎo)痰及血清中IL-8、IL-1β、TNF-α的表達(dá)水平仍較健康對照組明顯升高，這表明COPD患者中存在系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

5 核因子(NF)-κB

NF-κB是近年發(fā)現(xiàn)的與多種炎性因子調(diào)控有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，是普遍存在于細(xì)胞漿中的一種快反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB是一分布和作用都很廣泛的核轉(zhuǎn)錄因子，氣道中NF-κB可以促進(jìn)許多炎癥蛋白的表達(dá)如:IL-1A、IL-5、IL-8、TNF-α[23]、iNOS、COX-2、ICAM-1、VCAM-1 和選擇素等。故抑制NF-κB的作用可減輕炎癥反應(yīng)，可以將其作為靶目標(biāo)進(jìn)行干預(yù)治療?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)NF-κB的表達(dá)水平與COPD氣道、肺血管重構(gòu)切關(guān)系密切，鑒于此，NF-κB活化的程度能否作為反映COPD嚴(yán)重程度的標(biāo)記物已成為現(xiàn)在臨床研究熱點(diǎn)。

6 降鈣素原(PCT)

降鈣素原(pmcalcitonin，PCT)是近年來用于檢測細(xì)菌感染的一個重要診斷指標(biāo)，也是判斷炎癥類別的敏感指標(biāo)[25]。PCT在自身免疫、過敏和病毒感染時一般不會升高，只在細(xì)菌感染時才升高明顯[26]，因此具有特異診斷價值。目前國內(nèi)外許多學(xué)者將血清PCT作為細(xì)菌感染的標(biāo)志物。PCT是老年AECOPD抗生素選用的合適血清標(biāo)記物，可于AECOPD患者入院時進(jìn)行快速檢測以協(xié)助判斷細(xì)菌感染的存在與否以指導(dǎo)抗生素治療，之后再根據(jù)細(xì)菌學(xué)結(jié)果進(jìn)行治療方案的調(diào)整。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PCT指導(dǎo)治療組使用抗生素的比例低于經(jīng)驗(yàn)治療組，而兩組患者的預(yù)后無顯著差別[27]。與穩(wěn)定期相比，有細(xì)菌感染的急性加重期患者血清PCT水平顯著升高，而無細(xì)菌感染的急性加重期患者血清PCT水平無顯著變化，提示 AECOPD患者血清 PCT水平升高與細(xì)菌感染有關(guān)[28]。

7 瘦素(Leptin)

瘦素是肥胖基因(ob基因)編碼、脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性激素[29]，作用于下丘腦和外周組織的瘦素受體，調(diào)節(jié)能量平衡、脂肪代謝及體重、增加機(jī)體能量消耗及促進(jìn)脂肪分解。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)瘦素不但在調(diào)節(jié)食欲及能量代謝方面發(fā)揮作用，而且與機(jī)體呼吸功能也有一定關(guān)系，感染、腫瘤等引起的食欲減退、惡病質(zhì)與瘦素生成有關(guān)。目前多項(xiàng)研究表明瘦素與 TNF-α、CRP、IL-6關(guān)系密切，提示瘦素可能與COPD患者的氣道炎癥反應(yīng)有關(guān)。

在COPD急性加重期，受到TNF-α系統(tǒng)調(diào)節(jié)，瘦素、TNF-α水平升高伴隨全身各系統(tǒng)代謝紊亂、失衡，使得COPD患者的蛋白質(zhì)-熱量營養(yǎng)不良，導(dǎo)致反復(fù)感染難以控制。營養(yǎng)狀態(tài)是獨(dú)立于肺以外的衡量COPD預(yù)后的重要指標(biāo)，和COPD病死率密切相關(guān)。瘦素與患者的營養(yǎng)狀態(tài)存在一定聯(lián)系，可作為急性加重期的炎性標(biāo)志物，因此該指標(biāo)對判斷病程嚴(yán)重程度和預(yù)后有重要作用。

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