原發(fā)性氣管腫瘤的診斷與治療進展

邱小明 綜述 陳軍 周清華 審校

原發(fā)性氣管腫瘤是指起源于環(huán)狀軟骨至隆突平面的氣管腫瘤,臨床上非常少見,目前相關(guān)文獻多為個案報道、單中心的病例回顧以及流行病學(xué)現(xiàn)況調(diào)查.美國癌癥研究所(National Cancer Institute, NCI)的SEER數(shù)據(jù)庫中,1973年-2004年共有574例原發(fā)性氣管腫瘤,發(fā)病率約為每年新發(fā)病例為2.6/10萬人[1].原發(fā)性氣管腫瘤約占所有惡性腫瘤的1%-3.5%[2],其發(fā)病率在呼吸系統(tǒng)腫瘤中約占0.2%,男女之比約為4:1,多見于成人,兒童原發(fā)性氣管腫瘤以良性居多,良性率可達90%[3].與胸部的其它腫瘤,如肺癌、喉癌及食管癌的氣管周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和縱隔淋巴瘤侵犯氣管相比,原發(fā)性氣管腫瘤的發(fā)病率只有這些轉(zhuǎn)移性病變的0.1%[4].

1 原發(fā)性氣管腫瘤的臨床特征

原發(fā)性氣管腫瘤的早期癥狀不明顯,缺乏特異性的癥狀和體征,表現(xiàn)為刺激性咳嗽、咳痰、喘息、活動后胸悶、氣短、痰中帶血等非特異性癥狀,常常被誤診為肺部感染、支氣管哮喘等,誤診率達72%,其中31%誤診半年以上[5].

一般當(dāng)瘤體占氣管內(nèi)徑的2/3-3/4時,便會造成嚴重的呼吸道梗阻,直接威脅患者生命.原發(fā)性氣管腫瘤的臨床表現(xiàn)有以下特點[6]:①具有呼吸道梗阻的癥狀和體征,如吸氣末和呼氣初的哮鳴;呼吸困難,隨體位變動加重或減輕;腫瘤嚴重阻塞氣道時,出現(xiàn)口唇粘膜、甲床發(fā)紺和其它缺氧癥狀體征;②聲嘶,腫瘤侵犯喉返神經(jīng)或發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫神經(jīng)所致,聲帶麻痹加重呼吸困難;③咯血,早期多表現(xiàn)為痰中帶少量血絲;④反復(fù)發(fā)生肺炎.

2 原發(fā)性氣管腫瘤的病理類型

氣管腫瘤來源于上皮細胞的有鱗癌,乳頭瘤,來自上皮粘膜腺體的有腺樣囊性癌;來自Kultschitzky細胞的有類癌,來自中胚組織的有平滑肌瘤、軟骨瘤、血管瘤、錯構(gòu)瘤、神經(jīng)纖維瘤等,來自幾個胚層組織的有畸胎瘤.

氣管腫瘤按惡性程度可分為惡性、低度惡性及良性三種.惡性的有鱗癌、腺癌及分化不良型癌,以鱗癌最多見;低度惡性腫瘤有腺樣囊性癌、粘液類上皮癌及類癌,以腺樣囊性癌多見;良性氣管腫瘤有平滑肌瘤、錯構(gòu)瘤、乳頭瘤、神經(jīng)纖維瘤、涎腺混合瘤、血管瘤等.氣管良性腫瘤的比例不到10%[7].

Gaissert等[8]報道了美國麻省總醫(yī)院40多年收治的357例氣管腫瘤患者,共有360個腫瘤(3例患者存在兩種不同類型的腫瘤),其中惡性腫瘤326個(90.6%),鱗癌135個(37.5%),腺樣囊性癌135個(37.5%),類癌11個(3.1%),肉瘤14個(3.9%),良性腫瘤34個(9.4%).徐松濤等[9]報道了復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院胸外科24年手術(shù)治療的129例原發(fā)性氣管腫瘤,術(shù)后病理結(jié)果為惡性腫瘤117例(90.7%),包括腺樣囊性癌63例(48.8%),鱗癌45例(34.9%),良性腫瘤12 例(9.3%).

3 原發(fā)性氣管腫瘤的臨床評估和分期

原發(fā)性氣管腫瘤的臨床評估包括局部腫瘤的評估、明確病理及分期.影像學(xué)檢查可以確定局部腫瘤的精確位置、范圍和浸潤程度.由于氣管前后有縱隔組織及骨骼影的重疊,氣管腫瘤在普通胸片上多為陰性.直接數(shù)字化X線攝影術(shù)(direct digital radiography, DDR)或高千伏正側(cè)位片是顯示腔內(nèi)腫瘤有效而又簡便的方法.這種方法所獲圖像較透亮、層次感強,但欠清晰.CT由于密度分辨率高,能較清楚地顯示腫瘤向腔外侵犯縱隔組織、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等.隨著螺旋CT的產(chǎn)生及圖像后處理軟件的成熟,例如通過CT仿真內(nèi)鏡(CT virtual endoscopy, CTVE)、表面遮蓋顯示(shaded surface display,SSD)、MPR等技術(shù)處理,所獲圖像能多方位顯示氣管腫瘤.MRI攝影形成的冠狀面、矢狀面、橫斷面三維圖像對顯示氣管腫瘤及腫瘤與周圍組織的關(guān)系比其它檢查方法更清楚、更全面[10].

纖維支氣管鏡可以更為準(zhǔn)確直接地評估腫瘤的長度和未受累的氣管,而且可以進行活組織檢查和治療.氣管超聲內(nèi)鏡可以提供更多氣管壁厚和氣管外腫瘤的侵犯情況的信息.但對于氣管嚴重梗阻的患者,內(nèi)鏡操作可能影響通氣,甚至引起窒息死亡的危險[11].

同其它實體腫瘤一樣,遠處轉(zhuǎn)移的評估手段包括頭部核磁共振、軀干部位的CT檢查以及PET檢查.PET的價值取決于腫瘤的類型和分級,鱗癌對示蹤劑有不均一的高攝取,而腺樣囊性癌和粘液表皮樣癌的攝取則依賴于腫瘤的分化程度[12].據(jù)Gaissert[13]統(tǒng)計,對選擇手術(shù)的病例,約10%的患者發(fā)現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移,而對于非選擇的患者,其比例更高,因此對于原發(fā)性氣管腫瘤的全身情況評估非常重要.

目前,氣管原發(fā)性惡性腫瘤的病理分期尚無明確定義.Webb等[14]通過回顧分析74例氣管原發(fā)性腫瘤病例,提出了一個簡單實用的分型建議.T1:腫瘤直徑<2 cm,局限于氣管內(nèi);T2:腫瘤直徑>2 cm,局限于氣管內(nèi);T3:起源于氣管但侵犯至氣管外,但無其它器官受累;T4:腫瘤侵犯周圍器官.此外有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為N1,沒有為N0.有遠處轉(zhuǎn)移為M1,否則為M0.

4 原發(fā)性氣管腫瘤的外科治療

原發(fā)性氣管腫瘤進展比較緩慢,大多數(shù)病例僅在其病程晚期才發(fā)生轉(zhuǎn)移,因此對沒有轉(zhuǎn)移的氣管腫瘤或/和需要解除氣道梗阻的患者都應(yīng)爭取外科手術(shù)切除治療.

氣管腫瘤的手術(shù)方法包括腫瘤局部切除、窗形切除、袖狀切除端-端吻合術(shù)等.氣管良性腫瘤可考慮腫瘤局部切除、窗形切除等相對保守的術(shù)式.而袖狀切除端-端吻合術(shù)是目前大家普遍接受的、最理想的完整切除氣管腫瘤的手術(shù)方式[15].而在手術(shù)入路方面,一般認為上段氣管腫瘤多采用頸部衣領(lǐng)狀橫切口,必要時可加上段胸骨縱行切開入口;中段氣管腫瘤多采用胸骨正中切口;下段氣管腫瘤和大多數(shù)隆凸腫瘤,均采用右胸后外側(cè)切口[16].

對于侵犯隆突的氣管腫瘤,需行隆突重建術(shù).隆突重建術(shù)主要有三種方式:將左右主支氣管縫合成新的隆突,然后再將氣管與此新隆突縫合重建;或?qū)夤芘c一側(cè)主支氣管端端吻合,再將另側(cè)主支氣管與氣管側(cè)壁行端側(cè)吻合;也可以將氣管與一側(cè)主支氣管行端端吻合后,再將另側(cè)主支氣管與吻合后的主支氣管行端側(cè)吻合[7].

關(guān)于氣管的安全切除長度問題目前尚無定論,需要考慮患者的年齡、頸部的活動度、體重等.顏昱等[17]報道可直接吻合的氣管切除最大長度為6.8 cm.手術(shù)氣管切除長度越長,吻合張力越大,術(shù)后吻合口并發(fā)癥發(fā)生率越高.一般認為切除的安全長度為4.0 cm,對端吻合基本無困難,超過4.0 cm者需用各種氣管游離和松解的方法以減少吻合口張力,避免造成吻合張力過大導(dǎo)致吻合口裂開.

Grillo等[18]通過尸檢研究發(fā)現(xiàn),安全切除的氣管長度為6.4 cm,約13.4個氣管環(huán),占氣管長度的56.7%,隨著切除長度的增加,吻合口張力呈指數(shù)曲線增加.其中,報道了主要的下部氣管游離松解方式:游離右肺門,松解下肺韌帶,可以增加3 cm(2.0 cm-4.2 cm)氣管切除長度;切斷左主支氣管,行左主支氣管-右中間支氣管端側(cè)吻合重建,可以增加2.7 cm(1.5 cm-6.5 cm)氣管切除長度;切開心包,游離肺動靜脈,可以增加0.9 cm(0.3 cm-1.8 cm)氣管切除長度.Rose等[19]研究了氣管近端的松解方式,包括:氣管前后間隙的鈍性游離,注意避免傷及氣管兩側(cè)的血供;舌骨上松解;屈頸,使上部氣管進入胸腔,15°-35°可以增加4 cm-5 cm氣管切除長度,屈頸>35°可以再額外增加1 cm-1.5 cm.

如果吻合口張力仍然很大,其它探索中的減少吻合口張力的方法還有:切除右上肺,將下肺靜脈上提吻合重建到上肺靜脈回左心房處,這種方式可以增加約1 cm的氣管切除長度;切除左全肺,盡量保留長的左主支氣管翻轉(zhuǎn)吻合替代氣管,相當(dāng)于50%的氣管長度[20];右上葉切除,右主支氣管翻轉(zhuǎn)代氣管等[21],但由于創(chuàng)傷和手術(shù)風(fēng)險過大,臨床上很少用到.

在氣管吻合前,術(shù)者可以通過上托隆突使氣管兩斷端靠近,直接估計吻合口的張力,一般將1,000 Gm作為吻合口的張力上限,但在術(shù)中直接測量很少用到.手術(shù)吻合時,需要在臺下協(xié)助屈頸,同時由助手向頭側(cè)托住右肺和氣管隆突,以減少吻合口的張力.

吻合口的情況決定了氣管腫瘤切除手術(shù)的成敗,手術(shù)越復(fù)雜,術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率越高.在麻省總醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)[8]中,氣管切除的并發(fā)癥發(fā)生率為3.9%,而隆突切除的并發(fā)癥發(fā)生率為16%.手術(shù)危險因素主要包括:二次手術(shù)、糖尿病、切除長度>4 cm、第一次切除時行氣管造口術(shù)[22].其中,第一次手術(shù)的成功對患者預(yù)后至關(guān)重要.

氣管環(huán)形切除后吻合口張力過大無法直接端端吻合時,就需要有移植物替代氣管.Belsey[23]最早提出理想的氣管移植物的要求:橫向有一定硬度,軸向可彎曲性;有纖毛上皮覆蓋的表面.Grillo[24]總結(jié)其后的研究提出,移植物必須完全不透氣,以避免局部和縱隔感染;能夠與周圍組織相容,以避免慢性炎癥、肉芽組織生成阻塞管腔、感染和向周圍組織侵蝕移位;移植后不需要免疫抑制治療,因為大部分需要抑制的患者是腫瘤患者;移植手術(shù)的過程直接易于操作.

從1979年Rose[25]報道第一例氣管移植至今,人們一直進行基礎(chǔ)和臨床的研究,以尋找理想的氣管移植物,目前動物試驗和臨床中應(yīng)用的氣管移植物包括:

人造氣管:不銹鋼、硅樹脂、聚乙烯、聚四氟乙烯樹脂、合成樹脂等材質(zhì)的人造氣管,有些已用于臨床,如Neville人造氣管,盡管能在一定時間內(nèi)保持氣道通暢,但最終由于其容易移位、易被肉芽組織阻塞以及與氣管吻合處容易感染,限制了其廣泛應(yīng)用,文獻還有多例人造氣管侵蝕無名動脈致大出血死亡的報道.到現(xiàn)在為止,幾乎所有成功的人造移植物,如血管、心臟瓣膜、骨關(guān)節(jié)等,都是在無菌的部位.在呼吸道、消化道和生殖道尚沒有相應(yīng)成功的人造移植物,原因在于人造物和機體的交界面有慢性修復(fù)的結(jié)締組織和上皮細胞,容易被細菌污染,最終感染導(dǎo)致移植失敗[24].

尸體氣管:Jacob等[26]報道24例兒童患者的尸體氣管移植術(shù),尸體氣管用4%福爾馬林和硫柳汞處理并儲存于丙酮中,將患者的氣管軟骨部切除,保留膜部,并移植尸體氣管軟骨部,管腔內(nèi)臨時置入Bumon或Hood支架,術(shù)后需要定期行氣管鏡清理肉芽組織,術(shù)后觀察到氣管腔內(nèi)完全再上皮化后取出支架.術(shù)后隨訪5個月-10年,20例患者存活,其中16例沒有任何氣道問題,4例仍在治療.然而這些氣管更大程度上相當(dāng)于補片,而不是真正的氣管置換,因為它要求保留受體的氣管膜部.而且移植物不能隨兒童生長而生長,因而遠期可能還需要置換.

自體組織:Fonkalsrud對氣管發(fā)育不全[27]和氣管狹窄[28]的患者用食管代替氣管的嘗試均不成功.Martinod等[29,30]進行了同體和異體的主動脈移植到氣管的動物試驗,所有試驗羊手術(shù)成功,術(shù)后病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),主動脈發(fā)生了轉(zhuǎn)化,首先變成廣泛的帶有鱗狀上皮的炎性組織,術(shù)后6個月-36個月逐漸轉(zhuǎn)化成分化良好的氣管組織,甚至還包含有粘液纖毛上皮及新形成的軟骨環(huán).基于動物試驗,Azorin等[31]于2006年進行了第一例人氣管腫瘤切除、腎下腹主動脈置換手術(shù),切除氣管長度7 cm,術(shù)中動脈內(nèi)放置硅酮支架支撐.患者術(shù)后早期恢復(fù)順利,術(shù)后6個月死于急性肺感染,但是沒有吻合口瘺和移植物破裂的表現(xiàn).Wurtz等[32]在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報道了2例動脈移植代氣管病例,隨訪1年已發(fā)現(xiàn)呼吸道上皮形成.隨訪1年半,患者沒有接受免疫抑制治療,移植物沒有缺血、感染、排斥等反應(yīng),但是否有動物試驗[33]觀察到的軟骨形成還有待觀察.隨后動物試驗發(fā)現(xiàn),凍存的動脈同新鮮動脈一樣,可以轉(zhuǎn)化為氣管,而且具有更多的優(yōu)勢:包括可以保存在組織庫,永久保存,不需要免疫抑制等.Wurtz等[34,35]報道了6例動脈移植代氣管病例,其中前2例使用新鮮動脈,后4例使用凍存動脈,所有移植的動脈都轉(zhuǎn)化為血供豐富的管狀組織,并且有呼吸道上皮覆蓋,目前后4例患者仍無病生存,且其中3例已正常工作,氣管內(nèi)支架仍未取出,作者希望能有新生軟骨生成后足以支撐氣管再將支架取出,是否有新生的氣管軟骨生成還有待隨訪觀察.

組織工程氣管:隨著組織工程學(xué)的發(fā)展,在體外通過組織工程學(xué)的方法制造出人造氣管以供移植成為可能.2008年,西班牙學(xué)者Macchiarini等[36]在《柳葉刀》雜志上報道了世界上首例組織工程氣管移植的病例,患者是一名30歲的女性,患有終末期氣管軟化癥,通過將6 cm長的尸體氣管脫細胞和去抗原處理后,把患者的干細胞培養(yǎng)分化的上皮細胞和軟骨細胞種于其上,共同培養(yǎng)形成人造氣管,然后移植置換患者病變氣管,術(shù)后患者恢復(fù)良好.但整個組織工程氣管的生產(chǎn)需要近三個月,無法滿足很多急需氣管移植的患者.隨后,Baiguera等[37]改進了去細胞過程,將生產(chǎn)周期縮短到約3周.2010年3月,英國醫(yī)生更進一步為一名患有長段先天性氣管狹窄的10歲兒童直接進行了組織工程氣管移植,然后將患者自身的骨髓干細胞直接注射到移植的氣管上,讓干細胞在體內(nèi)原位分化成氣管軟骨成分和上皮成分[38].

對于術(shù)后復(fù)發(fā)的氣管腫瘤的再手術(shù)治療的適應(yīng)癥,張遜等[39]提出以下幾點體會:一是第一次手術(shù)時切除氣管的長度<3 cm;二是復(fù)發(fā)腫瘤<2 cm;三是CT檢查提示復(fù)發(fā)腫瘤與周圍組織無明顯外侵粘連;四是腫瘤的病理類型為低度惡性者.二次手術(shù)可選用經(jīng)原剖胸切口做氣管袖式切除術(shù)或氣管腫瘤局部切除術(shù).

5 原發(fā)性氣管腫瘤的放療

對于不宜手術(shù)治療的原發(fā)性氣管腫瘤,只要患者條件允許,都應(yīng)進行根治性放療,一般而言氣管腺樣囊性癌對放射線比較敏感,鱗癌次之[6].

術(shù)前新輔助放療不被推薦,因為術(shù)前放療影響支氣管的血供,使吻合口愈合延遲,并增加導(dǎo)致吻合口裂開風(fēng)險,特別是對于氣管腔外腫物侵犯廣泛而需要綜合治療的患者.如果患者進行術(shù)前放療,則需要采取特別措施促進吻合口愈合,包括使用未受放射的血管豐富組織,如帶蒂的大網(wǎng)膜包裹吻合口[40].

對于不完全切除的中低分化的惡性腫瘤,推薦術(shù)后補充放療.而高分化的腫瘤,如類癌和粘液表皮樣癌,則不推薦放療.考慮到吻合口的愈合,一般術(shù)后2個月以后才開始放療,放射劑量一般為50 Gy-70 Gy[41].

6 原發(fā)性氣管腫瘤的其它治療

氣管腫瘤無手術(shù)治療適應(yīng)癥者,為了減輕氣道阻塞和腫瘤出血,可行氣管鏡下YAG激光電灼治療、冷凍治療以及氣管腔內(nèi)支架置入等姑息治療[6].

7 總結(jié)

綜上所述,原發(fā)性氣管腫瘤是臨床上非常少見的腫瘤,由于其臨床特征缺乏特異性,常被誤診為肺部感染和支氣管哮喘.氣管腫瘤有惡性、低度惡性及良性三種,其中良性腫瘤的比例不到10%.氣管腫瘤的治療是以外科手術(shù)為主的綜合治療.雖然,目前在氣管移植和人造氣管研究等方面取得了一定的進展,但在作為臨床常規(guī)應(yīng)用上還存在一定的距離.因此,進一步尋找合適的人造材料來代替氣管的基礎(chǔ)和臨床研究必將為氣管腫瘤的治療提供科學(xué)依據(jù).