培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌63例療效分析

王偉 尚立群 李學(xué)昌 李軍 文鋒 劉軍強(qiáng)

肺癌是一種常見(jiàn)的肺部惡性腫瘤,其死亡率己占癌癥死亡之首.其中65%-70%的患者確診時(shí)為不宜手術(shù)的IIIb/IV期患者.而IIIb/IV期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)治療以化療為主,標(biāo)準(zhǔn)的一線(xiàn)化療方案是以鉑類(lèi)為主的聯(lián)合方案(吉西他濱、紫杉醇、多西他賽、長(zhǎng)春瑞賓)[1],一線(xiàn)化療能延長(zhǎng)患者生存期,改善患者生存質(zhì)量,但有效率僅30%-40%,中位生存期約10個(gè)月,因此對(duì)復(fù)發(fā)或初治無(wú)效患者的治療,需引入新的藥物及治療方法.多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物培美曲塞于2004年2月被美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于惡性間皮瘤的治療,2004年8月被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC的二線(xiàn)治療.我院自2005年10月-2009年12月,應(yīng)用培美曲塞治療63例晚期復(fù)發(fā)性NSCLC,療效確切,現(xiàn)報(bào)道如下.

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 2005年10月-2009年12月我院收治的初治化療失敗或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者63例,均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí),有可測(cè)量的臨床觀(guān)察指標(biāo),肝、腎功能及血象正常,近1個(gè)月內(nèi)未接受其它抗腫瘤治療.63例患者中男性40例,女性23例,年齡35歲-82歲,中位年齡62歲,其中腺癌41例,鱗癌18例,大細(xì)胞癌2例,鱗腺癌2例.腫瘤及轉(zhuǎn)移部位:肺內(nèi)原發(fā)灶、縱隔及淺表淋巴結(jié)、肺臟、肝臟、腦、骨、胸膜、惡性胸腔積液及皮膚.

1.2 既往治療情況 IIIb/IV期NSCLC既往曾接受一線(xiàn)或二線(xiàn)化療失敗的患者45例,其中接受1個(gè)化療方案治療者34例;接受2個(gè)以上化療方案患者11例;化療方案主要是吉西他濱、紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、多西他賽與順鉑或卡鉑等不同方案的聯(lián)合治療,其中曾接受靶向治療者12例,曾行放射治療者11例.

接受手術(shù)治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的NSCLC 18例,術(shù)前分期IIb期5例、IIIa期13例,術(shù)后均接受2個(gè)-4個(gè)周期化療,化療方案同上,6例曾行術(shù)后放療.中位轉(zhuǎn)移時(shí)間13個(gè)月,轉(zhuǎn)移部位:縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移8例、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移4例、腦轉(zhuǎn)移3例、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移2例、胸膜轉(zhuǎn)移1例.63例患者的臨床資料見(jiàn)表1.

表 1 患者臨床資料(n=63)Tab 1 Clinical characteristics of patients (n=63)

1.3 治療方案 全部患者接受聯(lián)合化療.培美曲塞500 mg/m2第1天靜脈滴注+順鉑30 mg/m2第1、2、3天靜脈滴注;或培美曲塞500 mg/m2第1天靜脈滴注+卡鉑300 mg/m2第1天靜脈滴注,每3周為1個(gè)周期.共完成198個(gè)周期,中位周期數(shù)為4個(gè)周期(范圍1個(gè)-8個(gè)周期),其中3例患者聯(lián)合用藥4個(gè)周期后用培美曲塞單藥維持1個(gè)-4個(gè)周期.用藥前一周開(kāi)始給予口服葉酸400 μg/d,持續(xù)到治療結(jié)束;用藥前1周給予維生素B121,000 μg肌內(nèi)注射,每9周1次;用藥前1天、當(dāng)天口服地塞米松7.5 mg.

1.4 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 療效按照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)實(shí)體瘤近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)和進(jìn)展(progressive disease, PD);不良反應(yīng)根據(jù)WHO關(guān)于抗癌藥物毒性反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià).

1. 5 隨訪(fǎng)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪(fǎng),隨訪(fǎng)主要采用門(mén)診定期復(fù)查、電話(huà)詢(xún)問(wèn)等.總生存時(shí)間(overall survival, OS)從入院開(kāi)始到患者死亡或最后一次隨訪(fǎng)日,無(wú)疾病進(jìn)展期(progression-free survival, PFS)從用培美曲塞化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展或疾病尚未進(jìn)展的末次隨訪(fǎng)時(shí)間.使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件的Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)生存期和無(wú)疾病進(jìn)展期,并采用Log-rank檢驗(yàn)組間差異,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 療效 隨訪(fǎng)至2010年5月,隨訪(fǎng)時(shí)間3.4個(gè)月-26.8個(gè)月,平均隨訪(fǎng)時(shí)間18.1個(gè)月.63例中CR 1例,PR 5例,SD 36例,PD 21例,疾病控制率66.7%(42/63).中位生存期為9.0個(gè)月(95%CI: 8.24-9.76),其中鱗癌8.5個(gè)月(95%CI: 7.94-9.06),腺癌10.0個(gè)月(95%CI:8.65-11.36),鱗癌和腺癌相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.179);1年生存率腺癌為21.7%(6/23),鱗癌為18.5%.中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間5.0個(gè)月(95%CI:4.18-5.84),其中鱗癌3.0個(gè)月(95%CI: 1.56-4.45),腺癌5.5個(gè)月(95%CI: 4.32-6.68),鱗癌和腺癌相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017)(圖1).

圖 1 腺癌和鱗癌的生存期和中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間比較.A:腺癌和鱗癌的生存期比較(Log-rank,P=0.179);B:腺癌和鱗癌的中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間比較(Log-rank,P=0.017).Fig 1 Comparison of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the lung.A: OS of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (Log-rank, P=0.179); B: PFS of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma (Log-rank,P=0.017).

2.2 不良反應(yīng) 63例患者均可評(píng)價(jià)毒性反應(yīng),I/II度和III/IV度粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為53.9%(34/63)和12.7%(8/63),共使用粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF)治療10例(15.9%, 10/63),I/II度和III/IV度貧血發(fā)生率為46.0%(29/63)和9.5%(6/63),I/II度血小板下降33.3%(21/63),I/II度和III/IV度惡心、嘔吐發(fā)生率分別為61.9%(39/63)和14.3%(9/63).總體耐受性好,不良反應(yīng)輕微.

3 討論

培美曲塞是一個(gè)新的結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物,通過(guò)干擾細(xì)胞復(fù)制過(guò)程中葉酸代謝途徑而發(fā)揮抗腫瘤作用.培美曲塞能夠抑制幾種與嘌呤和嘧啶分泌相關(guān)的葉酸依賴(lài)性酶,如胸苷酸合成酶(thymidylate synthase, TS)、二氫葉酸還原酶(dihydrofolate reductase, DHFR)和甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶(dihydroflate reductase, GARFT)的活性,通過(guò)對(duì)這些關(guān)鍵酶活性進(jìn)行多靶點(diǎn)抑制,使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷生物合成減少,從而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成[2].

培美曲塞已表現(xiàn)出對(duì)多種腫瘤的抗癌活性,包括大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、間皮瘤及胃癌等[3].尤其值得注意的是,培美曲塞對(duì)骨髓抑制的發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯低于現(xiàn)在較為流行的一線(xiàn)化療藥物如多西他賽、吉西他濱、諾維本等.該藥已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療方案[4].隨著培美曲塞廣泛用于臨床,由于其療效較好、較低的累積毒性及較低的副反應(yīng)得到了廣泛的認(rèn)可.鑒于此,FDA于2008年9月30日又正式批準(zhǔn)增加培美曲塞的適應(yīng)癥,允許其與順鉑聯(lián)用作為局部惡化和轉(zhuǎn)移并伴有非鱗狀組織學(xué)特性的NSCLC的一線(xiàn)治療方案.而培美曲塞與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC的II期臨床研究[5]表明,培美曲塞/鉑類(lèi)聯(lián)合方案的療效與其它常用的含鉑兩藥方案相似,而毒性反應(yīng)的發(fā)生率則明顯較低.Hanna等[6]進(jìn)行的一項(xiàng)大型隨機(jī)III期臨床研究顯示,對(duì)比單藥培美曲塞與多西紫杉醇二線(xiàn)治療NSCLC,無(wú)論有效率(9.1% vs 8.8%)、中位生存期(8.3個(gè)月 vs 7.9個(gè)月)還是1年生存率(均為29.7%),差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是中性粒細(xì)胞下降、粒細(xì)胞性發(fā)熱及脫發(fā)等藥物不良反應(yīng)在培美曲塞組明顯降低.以上多項(xiàng)大型II、III期臨床試驗(yàn)表明,培美曲塞方案療效與其它一、二線(xiàn)方案相近,且不良反應(yīng)低.鑒于此,本研究使用培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)治療初治失敗的或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者進(jìn)行二線(xiàn)化療,希望改善患者生活質(zhì)量,延長(zhǎng)患者生命.

本研究結(jié)果表明,63例中CR 1例,PR 5例,SD 36例,PD 21例,疾病控制率66.7%(42/63).中位生存期為9.0個(gè)月,中位PFS為5.0個(gè)月,顯示出培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)對(duì)初治失敗或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的NSCLC患者的較好療效,與國(guó)外文獻(xiàn)[7,8]報(bào)道相似.

Scagliotti[9]于2008年報(bào)道了一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究,將1,725例晚期NSCLC患者隨機(jī)分為2組,分別接受順鉑+吉西他濱(n=863)或順鉑+培美曲塞(n=862)治療,研究結(jié)果表明:在總生存期方面,順鉑+培美曲塞組不劣于順鉑+吉西他濱組.亞組分析表明:腺癌患者中,順鉑+培美曲塞組患者生存期優(yōu)于順鉑+吉西他濱組患者(n=847;12.6個(gè)月 vs 10.9個(gè)月),而在鱗癌患者中,順鉑+吉西他濱組患者生存期優(yōu)于順鉑+培美曲塞組患者(n=473;10.8個(gè)月 vs 9.4個(gè)月),該項(xiàng)研究首次表明培美曲塞對(duì)不同病理類(lèi)型的肺癌其療效具有差異.本研究中我們比較了鱗癌和腺癌的中位PFS,鱗癌3.0個(gè)月,腺癌5.5個(gè)月,鱗癌和腺癌相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.017),證實(shí)了培美曲塞對(duì)治療非鱗癌有優(yōu)勢(shì),與Scagliotti報(bào)道一致.中位生存期鱗癌8.5個(gè)月,腺癌10.0個(gè)月,雖然腺癌比鱗癌延長(zhǎng)1.5個(gè)月,但兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這有待于增大病例數(shù)并延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間加以證實(shí).

在毒副作用方面,III/IV度血液學(xué)和非血液學(xué)毒副作用少見(jiàn),可見(jiàn)粒細(xì)胞減少及消化道反應(yīng),但發(fā)生率分別為12.7%、14.3%,經(jīng)升白細(xì)胞及對(duì)癥治療后均可恢復(fù),因此在毒副作用方面顯示出了良好的優(yōu)勢(shì),所有患者并無(wú)因毒副作用不能耐受而停止化療.即使體能狀態(tài)評(píng)分為2的患者也顯示出良好的耐受性和較佳的安全性.

總之,培美曲塞與順鉑或卡鉑聯(lián)合對(duì)初治失敗或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的晚期NSCLC患者可獲得較高療效,且毒性低、耐受性、安全性好,是目前擁有較為理想近期療效的方案,值得在臨床中加以應(yīng)用.但該方案的遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步大規(guī)模隨訪(fǎng)、統(tǒng)計(jì)并加以總結(jié).