黃芪治療糖尿病作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

李存亮

黃芪為多年生豆科植物膜莢黃芪(東北黃芪)Astrgalus membranceus(Fisch.)Bge和內(nèi)蒙黃芪(綿芪)A.monghol icus-Bge的根。味甘，性微溫，歸肺、脾經(jīng)。具有補(bǔ)氣升陽(yáng)，益衛(wèi)固表，斂瘡生肌，利水消腫之功效。自《神農(nóng)本草經(jīng)》記載:“補(bǔ)丈夫虛損，五勞贏瘦、止渴、腹痛泄痢，益氣，利陰氣”，歷代醫(yī)家均用之治“消渴”。據(jù)統(tǒng)計(jì)表明在治療糖尿病的處方中，黃芪單位藥的使用率最高。

黃芪含有蔗糖、葡萄糖醛酸、黏液質(zhì)、多種氨基酸、苦味素、膽堿等多種化學(xué)成分;同時(shí)富含鈣、磷、鎂、鐵及Sc、Cr等常量及微量元素。因其復(fù)雜的含量成分對(duì)糖尿病從血糖、胰島素的釋放、免疫功能的調(diào)節(jié)等治療諸多方面起到協(xié)同的治療作用。

1 治療糖尿病的作用機(jī)制

1.1 對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用 有報(bào)道［2］，從黃芪根中分離出的一種多糖(APS-G)具有雙向調(diào)節(jié)血糖的作用，可使葡萄糖負(fù)荷后的小鼠血糖水平顯著下降，并能對(duì)抗腎上腺素引起的小鼠血糖升高反應(yīng)，對(duì)苯乙雙胍所致小鼠實(shí)驗(yàn)性低血糖有明顯的拮抗作用;對(duì)胰島素性低血糖無(wú)明顯影響，祁忠華等［3］觀察到黃芪注射液可降低糖尿病大鼠的血糖，李先榮等［4］用黃芪多糖沖劑治療Ⅰ型DM38例，結(jié)果表明黃芪多糖沖劑能降低血糖，改善臨床癥狀，療效明顯。

1.2 對(duì)胰島素和C肽的作用 江清林等［5］采用放射免疫分析方法觀察到黃芪甲甙溶液具有促進(jìn)Wistar糖尿病大鼠血漿胰島素和C肽分泌的作用，并隨時(shí)間作用延長(zhǎng)，分泌作用增加，其機(jī)理可能是通過(guò)刺激類(lèi)胰升血糖素肽-Ⅰ(GLP-Ⅰ)的分泌，誘發(fā)β細(xì)胞內(nèi)胰島素顆粒活性恢復(fù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

1.3 免疫調(diào)節(jié)作用 糖尿病患者體內(nèi)存在著免疫功能的紊亂，如T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞及白介導(dǎo)(IL-S)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)等細(xì)胞因子均參與其中，研究證明黃芪作為一種免疫調(diào)節(jié)劑而對(duì)糖尿病治療起到以下幾方面的作用:

1.3.1 作用于巨噬細(xì)胞系統(tǒng) STZ糖尿病小鼠細(xì)胞免疫功能低下，腹腔巨噬細(xì)胞體外吞噬酵母菌能力明顯降低，而黃芪可顯著增強(qiáng)糖尿病小鼠腹腔巨噬細(xì)胞功能［6］，且功效優(yōu)于轉(zhuǎn)移因子。

1.3.2 作用于淋巴細(xì)胞 研究提示［7］，早期應(yīng)用黃芪多糖(APS)預(yù)防免疫，可糾正NOD小鼠Ts細(xì)胞缺陷，恢復(fù)其細(xì)胞功能，使免疫抑制作用加強(qiáng)，糾正免疫失控，使T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性β細(xì)胞損壞過(guò)程中斷，保護(hù)胰島β細(xì)胞，防止胰島細(xì)胞的胰島類(lèi)等其他自身免疫現(xiàn)象，以延緩NOD小鼠糖尿病的發(fā)病。孫秀珠［8］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可使外周血淋巴細(xì)胞(PLB)增殖指數(shù)升高，提高PLB對(duì)IL-2R的反應(yīng)性。

1.3.3 作用于腫瘤壞死因子-a(TNF-a)，魯瑾等［9］報(bào)道，黃芪煎劑可預(yù)防TNF-a所致的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，使大鼠胰島素敏感性K值明顯增高，幾乎達(dá)到正常水平，同時(shí)高胰島素血癥得到改善。

1.3.4 作用于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TCF-β)DM大鼠腎上質(zhì)TCF-β蛋白mRNA表達(dá)均比正常大鼠的明顯增加，而TCF-β在腎小球的持續(xù)表達(dá)可誘導(dǎo)多種細(xì)胞基質(zhì)的異常增生，黃芪則可抑制糖尿病大鼠皮質(zhì)TCF-β的過(guò)渡表達(dá)，防止DN的發(fā)生發(fā)展［10］。

1.3.5 其他作用 黃芪多糖可抑制和清除活性氧自由基，保護(hù)胰島β細(xì)胞不受免疫性損害［9］，黃芪總黃酮可明顯提高家兔失血性休克∕再灌注模型(S∕R)所致的NO下降［11］，黃芪可增強(qiáng)小鼠NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，且這一過(guò)程與誘生干擾素是同時(shí)發(fā)生的［12］，此外黃芪可使糖尿病鼠腎增高的INOS表達(dá)明顯下調(diào)，提示黃芪可抑制腎臟NO的產(chǎn)生［3］。

1.4 對(duì)糖尿病并發(fā)癥的作用

1.4.1 對(duì)心血管系統(tǒng)的作用 有報(bào)道［13］，黃芪甲甙、總皂甙和總黃酮能減輕心臟缺血一再灌注引起的左心室內(nèi)最大值上升與下降速率、振幅的下降;并能使缺血心肌組織中Na+-K+-ATP酶活性降低。另外，黃芪總甙皂能夠增加缺血性心肌組織中eAMP的含量，黃芪總黃酮能降低缺血性心肌組織中丙二醛含量。梁明［14］研究黃芪凍干粉(LPA)具有明顯降低心肌興奮性作用，而致心率減慢及心肌收縮力增加，并可延長(zhǎng)冠狀動(dòng)脈灌注時(shí)間，使冠脈流量增加，且黃芪能抑制糖尿病腎病心肌脂質(zhì)過(guò)氧化作用，并降低NO水平，對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)作用。雷正一［15］報(bào)道黃芪可改變血液流變學(xué)，抑制亢進(jìn)的血小板功能，其機(jī)理與增加紅細(xì)胞變形能力，以及調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝，使TXB2降低，6-Keto-PCFIa升高及血小板內(nèi)eAMP含量升高有關(guān)。葉紅英等［16］報(bào)道黃芪多糖可通過(guò)改善糖尿病物質(zhì)代謝而改善糖尿病大鼠心臟收縮功能，可使室內(nèi)壓最大值(Peak)、室內(nèi)壓上升段最大變化率(dp∕dtmax)顯著增高。此外，黃芪有擴(kuò)血管，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)的功效，可能主要與黃芪可改善血小板功能與血漿內(nèi)皮素水平有關(guān)［17］。

1.4.2 對(duì)腎臟的作用 糖尿病腎病是以腎毛細(xì)血管間腎小球硬化為主的糖尿病主要微血管病變之一，亦是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的主要原因之一，黃芪從幾個(gè)方面達(dá)到對(duì)糖尿病腎病的治療作用:⑴對(duì)蛋白代謝的調(diào)節(jié):周欽［18］報(bào)道，黃芪能提高血漿白蛋白水平，降低尿蛋白排出量，增加肌肉蛋白儲(chǔ)備，提供必需氨基酸，從整體改善腎小球疾病物質(zhì)代謝紊亂，且加之黃芪持久的降脂的功效，可有效地防治腎小球硬化。徐郁杰等［19］報(bào)道，黃芪可抑制DM大鼠早期腎∕體重增加，DN早期腎臟肥大，其作用與開(kāi)愽通相似且在降低DM大鼠血糖、HbALe方面優(yōu)于開(kāi)愽通。張榮國(guó)［20］采用中西醫(yī)結(jié)合方法，觀察到黃芪可使血漿白蛋白升高，24 h尿蛋白定量及血，尿β2微球蛋白(β2-MG)均下降，且黃芪皂甙可顯著增加H3亮氨酸參入促進(jìn)肝臟蛋白合成，并促進(jìn)腎病綜合征患者蛋白質(zhì)合成。⑵對(duì)腎小球蛋白激酶C的作用:研究發(fā)現(xiàn)鏈脲菌素糖尿病大鼠PKC信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，其可促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)聚合及糖尿病腎病發(fā)生［21］。而野黃芪甙原可部分地下調(diào)腎臟PKC活性，且光、電鏡病理改變也較顯著，從而對(duì)糖尿病腎病變起到部分保護(hù)作用［21］。⑶降低血漿滲透壓，調(diào)節(jié)精氨酸血管升壓系統(tǒng):STZ糖尿病大鼠血漿滲透壓升高及AVP系統(tǒng)異常(下丘腦AVP表達(dá)增多，腎皮質(zhì)受體上調(diào))，而黃芪可糾正大鼠過(guò)高血漿滲透壓及下丘腦精氨酸升壓系統(tǒng)的過(guò)度表達(dá)，并可使腎皮質(zhì)V1amRNA顯著下降［22］。⑷對(duì)β1整合素的作用:β1整合素通過(guò)調(diào)控系膜細(xì)胞(MC)增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)分泌而參與腎小球硬化的發(fā)生。倪兆慧等［23］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪皂甙能抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，抑制基質(zhì)的過(guò)度增生和下調(diào)細(xì)胞表面β1整合素mRNA的表達(dá)，而與劑量相關(guān)，且β1整合素mRNA下調(diào)與人系膜細(xì)胞增殖抑制及IV型膠原蛋白分泌下降之間存在顯著相關(guān)性。⑸其他方面:黃芪可減少血、尿腫瘤壞死因子a(TNF-a)，糾正DM大鼠過(guò)高血漿滲透壓，減慢腎小球基底膜增厚，從而延緩糖尿病腎病進(jìn)展［24］。胡仲義等［25］報(bào)道，黃芪可使心鈉素(ANP)反應(yīng)低下的腎組織恢復(fù)敏感性產(chǎn)生利鈉反應(yīng)，而治療糖尿病水腫。此外，黃芪可部分地糾正糖尿病腎臟高灌注、高濾過(guò)，可改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)［3］，并可改善糖尿病患者血小板功能及血漿內(nèi)皮素水平，使ET-I、GMP-140、TXB-2及 uAER 顯著降低［17］。

1.4.3 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用 高影等［26］研究了不同時(shí)期應(yīng)用不同劑量黃芪對(duì)糖尿病鼠神經(jīng)傳導(dǎo)速度影響，結(jié)果表明，早期大劑量組對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、潛伏期作用明顯優(yōu)于早期小劑量組和晚期大劑量組，其機(jī)理可能對(duì)醛糖還原酶(AR)的抑制作用有關(guān)。

1.4.4 對(duì)胃腸道的作用 楊德志等［27］觀察到黃芪具有增強(qiáng)小腸(主要是空腸)和平滑肌緊張度的效應(yīng)，可使十二指腸的Ⅱ相過(guò)程延長(zhǎng);空腸Ⅰ相對(duì)程縮短，而Ⅱ相及總周期時(shí)程延長(zhǎng)，峰電位增多。此外，黃芪總甙具有促進(jìn)胃腸道吸收功能的作用［28］。

1.5 其他方面 微生態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，正常菌群失調(diào)及柯薩奇病毒的感染可引起糖尿病。有報(bào)道［29］，以黃芪為主組成的復(fù)方制劑(降糖素口服液)可使四氧嘧啶所致糖尿病大鼠血糖顯著下降，實(shí)驗(yàn)組大鼠血糖接近正常水平，菌群失調(diào)得到恢復(fù)。此外，研究發(fā)現(xiàn)［30］黃芪對(duì)柯薩奇β4病毒感染造成的小鼠胰島損傷有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與黃芪可抑制病毒的RNA復(fù)制有關(guān)。

2 臨床應(yīng)用進(jìn)展

黃芪在臨床上用于治療肝炎、小兒反復(fù)呼吸道感染、小兒腎病、病毒性心肌炎、充血性心力衰竭及冠心病等疾?。?4］。其劑型除了傳統(tǒng)的煎劑外，還有口服液、顆粒、注射液、納米微粒、脂質(zhì)體、膠囊及鼻腔噴霧劑等多種劑型。在臨床抗腫瘤治療中，煎劑和注射液的應(yīng)用最為常見(jiàn)。它們對(duì)肝癌、胃癌、鼻咽癌、食管癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮肌瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病等的治療都有積極的意義?，F(xiàn)代研究進(jìn)一步證實(shí)，黃芪可明顯降低血糖，促進(jìn)胰島素和C-肽的分泌;廣泛作用于心血管、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)，這對(duì)病因復(fù)雜的糖尿病的治療，尤其適宜。

黃芪治療糖尿病的最新進(jìn)展日前，由武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院科研人員主持的一項(xiàng)國(guó)家自然基金研究項(xiàng)目表明，黃芪多糖是具有較強(qiáng)生物活性的大分子化合物，無(wú)論口服還是腹腔注射黃芪多糖，都能明顯降低遺傳性糖尿病小鼠的體重、血糖和胰島素抵抗指數(shù)，還能改善糖耐量異常，減少腹部脂肪，增加胰島素敏感性，但不影響胰島素分泌。本項(xiàng)研究成果，為中醫(yī)藥治療糖尿病提供了科學(xué)依據(jù)，也給廣大糖尿病患者帶來(lái)了曙光。

現(xiàn)代藥理研究表明:黃芪可誘生干擾素、提高干擾素抗病毒能力、提高細(xì)胞免疫、增加自然殺傷細(xì)胞(NK)和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)功能，從而在一定程度上抑制病毒復(fù)制，進(jìn)而殺滅病毒。黃芪不僅能抗病毒，而且還可幫助修復(fù)病毒產(chǎn)生的損害。臨床實(shí)踐也證明黃芪對(duì)柯薩奇病毒、乙型肝炎病毒、輪狀病毒、巨細(xì)胞病毒等多種病毒引起的疾病療效確切，且無(wú)有毒副作用報(bào)道，而現(xiàn)在效果好的抗病毒藥物很少且價(jià)格昂貴，特異性也不好，黃芪作為一種安全有效的抗病毒藥物，應(yīng)該深入研究它對(duì)其他病毒性疾病及病毒感染的作用，開(kāi)發(fā)推廣這一具有實(shí)際價(jià)值的抗病毒藥物。充分發(fā)掘黃芪作為免疫調(diào)節(jié)劑的潛力，很多疾病的進(jìn)展和遷延不愈都與患者自身免疫系統(tǒng)失衡-即免疫功能亢進(jìn)或免疫力下降有關(guān)，而黃芪不但具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，而且其清除自由基、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、添生干擾素等作用可以增強(qiáng)機(jī)體抵抗力，減輕病原體對(duì)機(jī)體的損害，促進(jìn)受損組織復(fù)原，可謂一藥多效。所以，無(wú)論是將黃芪用于免疫系統(tǒng)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等的治病，還是配合其他藥物，用于其他疾病的治療，調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫力，共同對(duì)抗疾病損害以達(dá)到提高療效，用短療程的目的，都是值得進(jìn)一步研究的。

綜上所述，黃芪是一味應(yīng)用廣泛、極具潛力的中藥，應(yīng)更深入地開(kāi)展黃芪的基礎(chǔ)研究及臨床研究，以進(jìn)一步了解它的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)更多的適應(yīng)證，充分開(kāi)發(fā)利用黃芪中藥資源，造?；颊?。

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