鹽酸戊乙奎醚的臨床應(yīng)用進(jìn)展

秦 樸，印 偉

(1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院急診科，重慶 408200; 2.重慶市急救中心ICU，重慶 400014)

鹽酸戊乙奎醚(長(zhǎng)托寧)的化學(xué)名稱是3－(2－環(huán)戊基－2－羥基－2－苯基－乙氧基)奎寧環(huán)烷鹽酸鹽，為成都力思特制藥股份有限公司與中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所聯(lián)合研制的新型抗膽堿能藥物。長(zhǎng)托寧經(jīng)肌肉注射后，在體內(nèi)很快被吸收，20～30 min達(dá)血藥濃度峰值，半衰期約為10.34 h，是阿托品半衰期的2.5倍，吸收后廣泛分布于全身組織，以頜下腺最多[1]，主要經(jīng)尿液排泄。長(zhǎng)托寧選擇性作用于 M1，M3，N1，N2受體，對(duì) M2受體無作用，具有阿托品、東莨菪堿等抗膽堿能藥物所不具備的優(yōu)點(diǎn)，如抗膽堿作用強(qiáng)、作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、保護(hù)心率雙向調(diào)節(jié)機(jī)制、改善微循環(huán)、毒副作用低等，在臨床上已顯示出了廣闊的應(yīng)用前景。

1 有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的救治

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒是急診常見的危重癥，如何提高重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的治愈率，降低其死亡率是救治的目的，傳統(tǒng)救治方法以復(fù)能劑和阿托品聯(lián)合應(yīng)用為主。阿托品對(duì)M膽堿受體的作用無選擇性，且不能拮抗煙堿樣癥狀，用量難以掌握、護(hù)理煩瑣，故傳統(tǒng)救治方法效果差、副作用大、病程長(zhǎng)、費(fèi)用大、治愈率低、病死率高[2]。在救治有機(jī)磷農(nóng)藥中毒時(shí)，長(zhǎng)托寧具有以下優(yōu)勢(shì):能同時(shí)拮抗毒蕈堿樣、煙堿樣癥狀;能透過血－腦屏障，對(duì)中樞和外周均有很強(qiáng)的抗膽堿作用;對(duì)心臟M2受體的直接作用不明顯，可有效避免阿托品所致心動(dòng)過速以及阻斷突觸前膜M2受體的調(diào)節(jié)功能;尿潴留發(fā)生率小;用藥間隔時(shí)間較長(zhǎng)、次數(shù)少，減輕了醫(yī)護(hù)人員的工作量;可能有預(yù)防中間綜合征的作用[3]。曾繁忠等[4]報(bào)道了長(zhǎng)托寧治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的用法、用量，患者診斷明確后根據(jù)病情輕重，采用肌肉注射給藥，輕度中毒首劑給予1～2 mg/次，中度中毒用2～4 mg/次，重度中毒用4～6 mg/次。首劑給藥30 min后，若中毒癥狀未明顯減輕和全血膽堿酯酶(ChE)活力仍小于50%時(shí)，可追加首劑的半量;若中毒癥狀消失，膽堿酯酶活力大于50%，則可停藥觀察。首劑給藥后1～2 h，若中毒癥狀未消失或再出現(xiàn)，膽堿酯酶活力小于50%，則追加首劑的半量。中毒48 h后，膽堿酯酶已經(jīng)老化，中毒癥狀基本消失，但全血膽堿酯酶活力仍小于50%～60%，可酌情追加1～2 mg，維持“長(zhǎng)托寧化”直到膽堿酯酶活力恢復(fù)到50%～60%。治療后中毒癥狀基本消失和全血膽堿酯酶活力恢復(fù)到60%以上可停藥觀察，停藥12～24 h膽堿酯酶活力仍保持在60%以上，則考慮出院。在用藥過程中應(yīng)遵循個(gè)體化原則。“長(zhǎng)托寧化”指標(biāo)為口干、皮膚干燥、心率80～100次/min，“長(zhǎng)托寧中毒”指征為出現(xiàn)意識(shí)模糊、狂躁不安、皮膚潮紅、高熱等。長(zhǎng)托寧是一種新型、高效、安全、低毒、作用時(shí)間長(zhǎng)的治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的理想抗膽堿能藥物[5－7]。

2 麻醉前用藥

麻醉前應(yīng)用抗膽堿能藥的目的主要是為了減少患者的恐懼和緊張情緒，抑制唾液腺和呼吸道腺體的分泌，以保證呼吸道通暢和減少肺部并發(fā)癥的發(fā)生[8]。傳統(tǒng)的麻醉前用藥阿托品對(duì)M2受體的作用可導(dǎo)致心率加快、心肌耗氧量增加，同時(shí)還可致排尿困難等，尤其對(duì)合并有心血管疾病、甲亢的患者影響更大。術(shù)前30 min肌肉注射長(zhǎng)托寧，不僅可有效抑制呼吸道分泌物、解除平滑肌痙攣，且能保持心血管系統(tǒng)穩(wěn)定，不增加心肌耗氧及應(yīng)激反應(yīng)[9－10]。長(zhǎng)托寧麻醉前用藥不增加心率和升高血壓，對(duì)體溫的影響較弱，能維持老年患者心率變異性的穩(wěn)定性[11－13];對(duì)小兒體溫影響小，不升高體溫[14];用作剖宮產(chǎn)術(shù)前藥可使母體的血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，對(duì)新生兒也無不良影響[15];還具有一定的鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用[16]，并有一定抗炎癥反應(yīng)的作用。長(zhǎng)托寧更適于合并有竇性心動(dòng)過速、甲亢、心臟疾病和老年患者的麻醉前給藥[17]，可替代阿托品用于麻醉前給藥。

3 在呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用

各種肺內(nèi)外致病因素均可導(dǎo)致急性肺損傷(ALI)/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。此時(shí)，急性肺微循環(huán)障礙的始動(dòng)因素是體內(nèi)大量乙酰膽堿釋放，使肺微血管持續(xù)痙攣，同時(shí)膽堿能受體密度上調(diào)，造成血管平滑肌和氣道平滑肌張力增高，進(jìn)而迅速增加氣道阻力和氣道反應(yīng)性。肺組織中富含M1和M3受體，M3受體略多于M1受體[18]。應(yīng)用長(zhǎng)托寧可較好地對(duì)抗膽堿能作用，解除肺微血管痙攣，減少腺體分泌;同時(shí)還可解除支氣管平滑肌痙攣，減輕氣道阻力，增加呼吸流量?；A(chǔ)與臨床初步研究結(jié)果提示，長(zhǎng)托寧對(duì)預(yù)防和治療各種原因引起的急性肺損傷有一定效果。沈偉鋒等[19]研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)托寧可顯著降低脂多糖致肺損傷大鼠肺組織髓過氧化酶(MPO)活性，抑制中性粒細(xì)胞(PMN)肺內(nèi)扣押和肺組織核轉(zhuǎn)錄因子－κB(NF－κB)活性，從而預(yù)防肺組織損傷。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)十分常見的慢性肺部疾病，抗膽堿能藥已成為治療和控制慢性阻塞性肺疾病的重要藥物之一。研究證實(shí)，肌肉注射或吸入長(zhǎng)托寧，不但可以改善慢性阻塞性肺疾病患者的呼吸困難、胸悶和氣喘癥狀，而且還能改善患者的生活質(zhì)量[20]。朱海勇等[21]報(bào)道，肌肉注射0.5 mg/次長(zhǎng)托寧治療肺結(jié)核咯血安全、有效，療效與垂體后葉素相似，但副作用少，值得臨床推廣應(yīng)用。謝建平等[22]研究證實(shí)，長(zhǎng)托寧滴鼻劑應(yīng)用于豚鼠模型，可以明顯減輕組胺所致鼻塞、鼻黏膜水腫、打噴嚏癥狀。

4 在休克中的應(yīng)用

休克的本質(zhì)是微循環(huán)灌注不足，組織細(xì)胞缺血、缺氧、代謝障礙。感染性休克治療除常規(guī)容量復(fù)蘇、積極抗感染外，應(yīng)用血管活性藥也是重要的治療措施之一。經(jīng)典抗膽堿能藥物山莨菪堿應(yīng)用于感染性休克，可使小動(dòng)脈和微血管擴(kuò)張，改善微循環(huán)，保護(hù)細(xì)胞膜及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)膜，提高對(duì)缺氧的耐受性，可以降低膿毒性休克的病死率，但由于其對(duì)M受體無選擇性，在嚴(yán)重缺氧時(shí)和心率過快時(shí)易發(fā)生心律失常[23]。長(zhǎng)托寧使用方便，不加快心率，不抑制腸蠕動(dòng)，在感染性休克的治療中顯著優(yōu)于山莨菪堿[24]。大劑量長(zhǎng)托寧可直接作用于血管平滑肌，解除小血管痙攣，降低外周血管阻力，改善微循環(huán)，增加組織灌注。長(zhǎng)托寧具有抗膽堿藥的細(xì)胞保護(hù)作用，能提高細(xì)胞對(duì)缺血、缺氧的耐受性，穩(wěn)定溶酶體和線粒體等亞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，減少溶酶體釋放，抑制花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和休克因子的形成[25]。但在治療休克時(shí)需要酌情加大長(zhǎng)托寧劑量，用量為1.0～1.5 mg/次，肌肉注射給藥。同時(shí)，其副作用也需要多加關(guān)注。

5 對(duì)腦缺血－再灌注損傷的保護(hù)作用

腦缺血－再灌注損傷與氧自由基形成、鈣超載、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及內(nèi)皮細(xì)胞損害有關(guān)。曹鋒生等[26－27]研究證實(shí)，大鼠急性全腦缺血－再灌注后腦組織核因子－κB(NF－κB)和腫瘤壞死因子－α(TNF－α)的表達(dá)顯著增高，長(zhǎng)托寧對(duì)此有明顯的抑制作用，且比山莨菪堿效果好。于翠翠等[28]通過長(zhǎng)托寧預(yù)處理大鼠腦缺血－再灌注損傷的研究證實(shí)，長(zhǎng)托寧可以顯著改善大鼠局灶腦缺血－再灌注后海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷，從而對(duì)腦缺血－再灌注損傷發(fā)揮保護(hù)作用。研究證實(shí)，長(zhǎng)托寧可能通過抑制癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)后海馬神經(jīng)元凋亡的機(jī)制，減輕腦組織損傷，起到腦保護(hù)作用[29]。這些研究為臨床上因心跳呼吸驟?；蚱渌?qū)е碌哪X缺血－缺氧后腦復(fù)蘇提供了一種新的有效選擇。

6 在消化道疾病與急性腹痛中的應(yīng)用

消化道腺體和平滑肌中有較多的膽堿能受體，長(zhǎng)托寧通過阻斷M1受體而抑制胃酸分泌。長(zhǎng)托寧還可解除胃腸平滑肌痙攣，故臨床用于治療胃腸絞痛、膽絞痛、腎絞痛。王玉珍[30]對(duì)80例急性內(nèi)臟平滑肌痙攣所致腹痛患者肌肉注射長(zhǎng)托寧1 mg，95%的患者1 h腹痛明顯緩解，毒副作用少而安全。兒童急性腹痛時(shí)其劑量為每次0.01 mg/kg，安全有效。長(zhǎng)托寧 0.5 ～1.0 mg/次配合維拉帕米，對(duì)腎結(jié)石引起的腎絞痛效果顯著而安全，值得臨床推廣應(yīng)用。

7 其他

長(zhǎng)托寧能降低外周阻力，調(diào)節(jié)自主神經(jīng)和應(yīng)激反應(yīng)，減少兒茶酚胺的釋放而降低血壓，可用于高血壓的治療。長(zhǎng)托寧對(duì)大鼠體外循環(huán)肝臟損傷以及對(duì)體外循環(huán)腎臟有保護(hù)作用，且高劑量時(shí)效果更明顯。經(jīng)典的抗膽堿能藥可用于戒毒治療，長(zhǎng)托寧的中樞抗膽堿作用比經(jīng)典抗膽堿能藥物更強(qiáng)，且具有中樞鎮(zhèn)靜作用，這與戒毒的療效相關(guān)。

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