姜黃素的研究進(jìn)展及其抗腫瘤作用概況

馮為 胡林峰

姜黃作為中藥最早記載于《唐本草》，距今有1300多年的歷史。姜黃素(Curcumin)是從姜黃的根莖中提取出來(lái)的一種脂溶性酚類色素，是一種天然的食品添加劑，是姜黃發(fā)揮作用的主要活性成分，具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功能。姜黃素幾乎不溶于水，受可見(jiàn)光紫外線影響易發(fā)生光降解。經(jīng)過(guò)多年的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有多種藥理活性，如:抗炎、抗氧化、抗誘變、抗凝、降血脂、抗動(dòng)脈硬化等，尤其對(duì)腫瘤細(xì)胞有明確的抗腫瘤作用。筆者就姜黃素及其抗腫瘤作用作一概述。

1 姜黃素的理化特征

姜黃素分子式為C21H20O6，分子量368.37，密度0.93，熔點(diǎn)183℃，折射率1.4155-1.4175。主鏈為不飽和脂族及芳香族基團(tuán)，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯和堿液中，不溶于水，微溶于苯和乙醚。堿性條件呈紅褐色，酸性條件呈淺黃色，可與金屬離子，尤其與鐵離子形成螯合物或受氧化而導(dǎo)致變色。耐還原性、著色力強(qiáng)，對(duì)蛋白質(zhì)著色較好。是一種光敏性很強(qiáng)的物質(zhì)，需避光保存，在425nm波長(zhǎng)附近有最大吸收峰。姜黃素在高溫或強(qiáng)酸、強(qiáng)堿環(huán)境中穩(wěn)定性較差;蔗糖、麥芽糖、Zn2+、Fe2+、Fe3+對(duì)姜黃素有增色作用;苯甲酸鈉、檸檬酸、酒石酸、Cu2+可使姜黃素褪色;維生素C、Na+、K+、Mg2+對(duì)姜黃素?zé)o明顯影響［1］。

2 姜黃素的代謝

姜黃素的血藥濃度低，生物利用度不高，口服后約有89%以原形隨糞便排出體外，16%隨尿液排出體外，可能與其吸收、代謝有關(guān)。姜黃素在小腸吸收時(shí)有生物轉(zhuǎn)化(與葡萄糖醛酸，硫酸結(jié)合，還原為四氫姜黃素和六氫姜黃素)，但結(jié)合和還原的比例還不明確［2］。在肝中也有姜黃素結(jié)合或還原產(chǎn)物。劉安昌等研究［3］發(fā)現(xiàn)姜黃素在大鼠體內(nèi)主要先還原為姜黃素還原物，經(jīng)進(jìn)一步代謝與葡萄糖醛酸結(jié)合。

3 姜黃素的抗腫瘤作用

3.1 抗氧化作用 細(xì)胞的氧化反應(yīng)及狀態(tài)在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中起重要的作用。腫瘤基因啟動(dòng)子能使細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)多的被激活的氧或者使細(xì)胞缺乏清除氧的能力，氧造成的DNA分子的氧化損傷是產(chǎn)生突變和癌的始發(fā)原因。姜黃素的酚性羥基可以捕獲或清除自由基。多項(xiàng)研究報(bào)道姜黃素不僅能抑制超氧陰離子、過(guò)氧化氫、一氧化氮等多種自由基的產(chǎn)生，而且有很強(qiáng)的清除能力，能抑制過(guò)氧化氫等自由基對(duì)機(jī)體多種組織、細(xì)胞的損傷，從而減低腫瘤的發(fā)生。

Ligeret等［4］報(bào)道，姜黃素可以通過(guò)增加線粒體膜的通透性來(lái)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其分子機(jī)制為，姜黃素還原線粒體膜上的Fe3+為Fe2+，誘導(dǎo)羥基(HO-)的產(chǎn)生及氧化硫醇基，促進(jìn)通透性轉(zhuǎn)換孔(Permeability transiti on pore，PTP)的開(kāi)放，使線粒體膜的通透性增加。

3.2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 近年研究成果表明，細(xì)胞周期的失控在腫瘤發(fā)病中處于極其重要的環(huán)節(jié)。正常細(xì)胞周期由G1→S→G2→M的順序進(jìn)程有賴細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合物特異性信號(hào)傳遞。在細(xì)胞周期由G1進(jìn)入S，存在G1/S阻滯點(diǎn)，由于各種原因發(fā)生G1阻滯的細(xì)胞既可通過(guò)修復(fù)受損基因組、超過(guò)阻滯點(diǎn)、繼續(xù)發(fā)育，完成增殖周期，也能及時(shí)啟動(dòng)凋亡系統(tǒng)，清除受損細(xì)胞。若G1/S阻滯點(diǎn)這一調(diào)控功能喪失，則使攜帶受損基因組的細(xì)胞不發(fā)生G1阻滯，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，進(jìn)而最終形成腫瘤。Woo等認(rèn)為，姜黃素對(duì)人類腎癌細(xì)胞(Caki)具有細(xì)胞毒作用，他們用Western印記和DNA裂解分析發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以滅活A(yù)kt相關(guān)的細(xì)胞存活通路，直接釋放細(xì)胞色素C，細(xì)胞色素C能夠激活Caspase-3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。

3.3 抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 Holy等［5］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠改變前列腺癌細(xì)胞中微絲的結(jié)構(gòu)和功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。

3.4 阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路 姜黃素可以通過(guò)調(diào)控多種信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的。許多研究已經(jīng)證實(shí)腫瘤的發(fā)生機(jī)制與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-κB有關(guān)，姜黃素可以抑制AP-1和NF-κB的活性。Park等［6］報(bào)道，姜黃素抑制DNA-Jun-Fos復(fù)合體的形成，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中經(jīng)電泳遷移率變動(dòng)分析(EMSA)發(fā)現(xiàn)，姜黃素是通過(guò)抑制DNA-Jun-Fos復(fù)合體的形成來(lái)抑制AP-1的轉(zhuǎn)錄活性的。

3.5 調(diào)節(jié)鈣離子 姜黃素作為蛋白激酶C(PKC)的一種抑制劑早已被證明。Mahmmoud［7］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)PKC作用的機(jī)制為姜黃素同Ca2+競(jìng)爭(zhēng)PKC的調(diào)節(jié)區(qū)域位點(diǎn)，即低濃度Ca2+時(shí)姜黃素抑制PKC活性，高濃度Ca2+時(shí)姜黃素刺激PKC活性。

3.6 抑制腫瘤血管生成 沃興德等［8］將含總姜黃素85%的姜黃提取物，通過(guò)灌胃和腹腔注射兩種方法對(duì)姜黃素和總姜黃素對(duì)小鼠肉瘤抑瘤作用進(jìn)行觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素及其衍生物對(duì)牛主動(dòng)脈平滑肌、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304和人胃癌細(xì)胞SGC-7901增殖有不同程度的抑制作用，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的抑制率明顯大于對(duì)腫瘤細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的抑制率，姜黃素及其衍生物能顯著抑制牛血清培養(yǎng)基中人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的遷移，其遷移抑制程度隨濃度增加而增加，提示姜黃素及其衍生物具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，能夠起到抑制血管生成的作用。

姜黃素作為一種從天然植物中提取的中藥，具有毒性低、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。姜黃素的抗腫瘤效果確切，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素有多種作用途徑，以腫瘤病理過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)為作用靶點(diǎn)，各個(gè)途徑之間又存在著直接或間接的復(fù)雜聯(lián)系，單獨(dú)或協(xié)同發(fā)揮作用。姜黃素的深入研究可以為臨床用藥提供客觀、全面的指導(dǎo)。相信，隨著人們對(duì)姜黃素抗腫瘤作用機(jī)制的不斷深入探索和認(rèn)識(shí)，姜黃素有望應(yīng)用于人類的癌癥治療及化學(xué)預(yù)防，從而造福于人類。

4 展望

中藥的抗腫瘤作用越來(lái)越得到國(guó)際社會(huì)的承認(rèn)，它的新進(jìn)展很多，而且作用機(jī)制還有很多有待于去發(fā)現(xiàn)、探索。在已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物中，中藥具有作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、時(shí)間持久、多靶點(diǎn)、多途徑、抗腫瘤譜廣、毒副作用輕等優(yōu)點(diǎn)，具有多方向、多途徑、交叉發(fā)揮抗腫瘤作用等特點(diǎn)，對(duì)于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生命方面都有顯著療效。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，這些研究一方面可以揭示中藥抗腫瘤的作用和機(jī)制，進(jìn)而尋找到新的更有效的抗腫瘤藥，提高惡性腫瘤的治愈率;另一方面也可以進(jìn)一步提示腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制，進(jìn)而更有效地控制惡性腫瘤的發(fā)病率。然而，目前對(duì)中藥抗腫瘤作用研究得還不夠具體，對(duì)機(jī)制的闡明也欠深刻，應(yīng)用范圍還不明確，雖然對(duì)中藥及復(fù)方抗腫瘤作用在分子生物學(xué)水平上進(jìn)行了廣泛的研究，但應(yīng)該有計(jì)劃、有目的的與手術(shù)治療、放療、化療相結(jié)合，以期減少不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期療效，使中藥及復(fù)方對(duì)腫瘤的預(yù)防和治療的某些方面發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。總之，中藥對(duì)腫瘤的治療具有巨大的潛力和不可替代的優(yōu)勢(shì)，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制會(huì)被進(jìn)一步揭示，我們應(yīng)該積極采用國(guó)內(nèi)外最有效的方法加深中藥抗腫瘤機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究，為中醫(yī)藥抗腫瘤研究創(chuàng)造更可喜的成績(jī)。

［1］齊莉莉，王進(jìn)波.單體姜黃素穩(wěn)定性的研究.食品工業(yè)科技，2007，28(1):181-182.

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［3］劉安昌，婁紅祥，趙麗霞.姜黃素在大鼠體內(nèi)的代謝研究.上海中醫(yī)藥雜志，2008，42(8):74-77.

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［5］Holy J.Curcumin inhibits cellmotility and alters microfilament organization and function in prostate cancer cells.J Cell Moti Cytoskeleton，2004，58(4):253-268.

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［8］沃興德，丁志山，等.姜黃素及其衍生物抑制腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究.浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2005，29(2):53-61.