我國原料藥管理制度與藥物檔案管理制度比較

郝曉芳，張象麟，韓志偉

(1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽 110016; 2.國家藥典委員會，北京 100061;3.華北制藥華日藥業(yè)有限公司，河北 石家莊 052165)

根據(jù)我國《藥品管理法》附則對藥品的定義，原料藥屬于藥品的范疇，因此我國的原料藥管理一直采用與藥品管理基本相同的模式，即通過以藥品批準文號制度為核心的行政審批控制其生產(chǎn)和銷售。而美國及歐盟等國家或地區(qū)則采用了國際人用藥注冊技術(shù)協(xié)調(diào)組織(ICH)對原料藥的定義，即活性藥用成分(active pharmaceutical ingredient或active substance)，是指用于制劑產(chǎn)品生產(chǎn)且具有活性的任何單一物質(zhì)或混合物[1]，以區(qū)別于制劑產(chǎn)品(medicine product或drug product)的管理。筆者對我國現(xiàn)行的原料藥批準文號管理制度與藥物檔案(drug master file，DMF)管理制度進行比較分析，為完善我國原料藥管理制度提供參考。

1 我國現(xiàn)行原料藥基本管理制度

我國對藥品的管理采用了與世界上絕大多數(shù)國家相同的最高級別的行政許可制度[2]，其基本管理制度可以表述為:通過“兩證一照”控制企業(yè)的生產(chǎn)準入資格，企業(yè)只有依法獲得藥品生產(chǎn)許可證、工商營業(yè)執(zhí)照和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)證書后才具備生產(chǎn)資格;藥品批準文號是藥品生產(chǎn)和銷售的唯一合法性證明文件，企業(yè)在進行藥品的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)和銷售前必須根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》向藥品監(jiān)管機構(gòu)提交藥品注冊申請文件，并經(jīng)過嚴格的技術(shù)審評和行政審批程序，取得相應(yīng)的藥品批準文號;具備生產(chǎn)資格是獲得藥品批準文號的基本前提，只有具備生產(chǎn)資格且滿足相應(yīng)生產(chǎn)條件的企業(yè)，才能獲得藥品批準文號，依法進行藥品的生產(chǎn)和銷售。僅獲得新藥證書者，如果不是藥品生產(chǎn)企業(yè)，要么自己投資建廠，要么進行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，否則不能生產(chǎn)。可見，對藥品批準文號的管理是我國現(xiàn)行藥品基本管理制度的核心內(nèi)容，我國當前的原料藥管理也是以藥品批準文號制度為核心的。

2 原料藥DMF管理制度概述

2.1 國外主要的DMF類型

在美國[3]，DMF是呈交美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的存檔待審資料，用于一種或多種臨床研究申請、新藥申請、簡化新藥申請、出口申請以及上述各種申請的修正或補充，內(nèi)容主要涉及活性藥物成分的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)制造和質(zhì)量控制(chemistry，manufacturing and controls，CMC)等信息。美國的DMF最初分為5種類型，適用于不同的申報對象:Ⅰ型適用于制劑企業(yè)的生產(chǎn)場所及設(shè)備設(shè)施等(1995年7月廢止);Ⅱ型適用于原料藥和藥用中間體等;Ⅲ型適用于包裝材料;Ⅳ型適用于著色劑等藥用輔料;V型適用于FDA接受的其他信息。我國原料藥出口企業(yè)最常用的就是Ⅱ型。

國際上廣泛使用的另一種DMF，是歐盟國家的EDMF(European drug master file)，用于支持制劑在歐盟國家的上市申請或變更申請[4]。近年來為符合國際“原料藥”表達的慣例，歐盟國家的藥政機構(gòu)更傾向于稱其為ASMF(active substance mater file)。早期的EDMF在文件內(nèi)容方面與美國的DMF有所不同，重點強調(diào)化學(xué)方面的控制，包括活性藥物成分本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、理化性質(zhì)、質(zhì)量標準、分析方法、雜質(zhì)及其限度、穩(wěn)定性考察等。在管理方式上，EDMF分為公開部分(applicants part，AP)和保密部分(restricted part，RP)，前者需要提交給制劑用戶作為其上市許可申請文件的一部分，而后者則直接提交給藥政機構(gòu)。這種方式既使制劑上市許可持有人作為藥品質(zhì)量的責(zé)任人能夠了解原料藥質(zhì)量控制的必要信息，又保護了原料藥企業(yè)的技術(shù)機密。

2.2 當前DMF的發(fā)展

美國的DMF和歐洲的EDMF雖然管理的實質(zhì)相同，即對原料藥采用備案管理，但在文件內(nèi)容、名稱及提交方式等又有所不同，尤其是文件內(nèi)容的差異導(dǎo)致出口企業(yè)在面對不同的市場時需要編寫兩套不同的文件。為促進藥品貿(mào)易發(fā)展，ICH在2000年7月首次發(fā)布關(guān)于“通用技術(shù)文件”(common technical document，CTD)的M4系列指南，用于協(xié)調(diào)美、歐、日3方的藥品注冊文件編寫。對于原料藥，采用CTD格式后，雖然美歐的DMF在管理方式上還存在一定差異，但文件的主體內(nèi)容卻得到了極大統(tǒng)一。

2.3 原料藥DMF管理制度

原料藥DMF管理制度就是采用DMF形式對原料藥進行備案管理。原料藥生產(chǎn)企業(yè)以DMF形式向藥政機構(gòu)提交有關(guān)原料藥的化學(xué)性質(zhì)、生產(chǎn)制造和質(zhì)量控制等有關(guān)信息，藥政機構(gòu)對收到的DMF只給予備案編號，并不立即進行審查，只有在審查與該原料藥相關(guān)制劑產(chǎn)品的上市申請或變更申請過程中需要參考到有關(guān)信息時，才會根據(jù)DMF所有人出具的授權(quán)參考信，調(diào)閱DMF并安排進一步的現(xiàn)場審查。對于文件信息完整可靠且生產(chǎn)現(xiàn)場符合GMP要求的企業(yè)，可以批準其成為該制劑產(chǎn)品的原料藥供應(yīng)商，之后制劑企業(yè)則會把該原料藥生產(chǎn)企業(yè)列入自己的合格供應(yīng)商名單，以備日常管理和藥政機構(gòu)檢查。值得注意的是，DMF本身并不存在“批準”與“不批準”的問題，只是作為提供原料藥有關(guān)信息的載體。

3 兩種管理制度比較

3.1 差異

1)管理性質(zhì)不同:批準文號管理是技術(shù)審評和行政審批相結(jié)合的管理制度，而DMF管理只進行技術(shù)審評而不存在行政審批。2)審評啟動方式不同:批準文號管理的原料藥的注冊申請?zhí)峤缓笞詣舆M入審批程序;而DMF管理的原料藥生產(chǎn)企業(yè)向藥品監(jiān)管機構(gòu)提交DMF后，只是進入文件備案狀態(tài)，如果沒有制劑客戶提出相應(yīng)的制劑上市申請，藥品監(jiān)管部門不會自動啟動對該DMF的審評程序。3)批準方式不同:批準文號管理制度下，藥品監(jiān)管機構(gòu)向原料藥生產(chǎn)企業(yè)頒發(fā)某產(chǎn)品的藥品批準文號以示該原料藥注冊申請得到批準，可以生產(chǎn)和銷售;對于DMF管理，DMF不存在是否被批準的問題，DMF編號只是其備案文件的管理號，而非批準證明。在某一制劑產(chǎn)品進行上市申請的過程中，如果原料藥的DMF通過了審查，只能說明藥品監(jiān)管機構(gòu)認可該原料藥生產(chǎn)企業(yè)作為該制劑產(chǎn)品的合法供應(yīng)商。4)銷售對象及范圍不同:批準文號管理制度下，原料藥一旦獲得批準文號，就可以在市場上自由銷售;而DMF通過一次審查，只能銷售給使用該DMF進行藥品上市申請的制劑用戶。5)承擔原料藥質(zhì)量責(zé)任的主體不同:批準文號管理制度下，原料藥生產(chǎn)企業(yè)是原料藥質(zhì)量的第一責(zé)任人;而DMF管理模式下，制劑企業(yè)對其所用原料藥的質(zhì)量負責(zé)，而原料藥生產(chǎn)企業(yè)向制劑客戶負責(zé)[5]。

3.2 DMF管理制度的優(yōu)勢分析

有利于提高原料藥的質(zhì)量控制能力:首先，技術(shù)評價更加準確?？刂圃纤庂|(zhì)量的目的在于確保藥品的質(zhì)量和安全，在藥品批準文號管理制度下，仿制原料藥可以單獨提交注冊申請，因而審評機構(gòu)對申請資料的評價主要集中在生產(chǎn)工藝的合理性和質(zhì)量標準能否滿足已有國家標準要求兩方面，而無法涉及與相應(yīng)制劑產(chǎn)品適應(yīng)性的判斷，從這個角度講，有可能達不到原料藥質(zhì)量控制的根本目的。在DMF管理制度下，藥品監(jiān)管機構(gòu)對原料藥DMF的審查是基于制劑產(chǎn)品的注冊申請，判斷DMF提供的信息是否充分、原料藥的質(zhì)量控制標準是否可以接受應(yīng)該以適應(yīng)相應(yīng)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求為基本前提，從而藥品審評機構(gòu)對于原料藥的技術(shù)評價更加準確合理。另外，對單獨提交的制劑注冊申請來說，由于已經(jīng)備案的DMF可提供充分的信息供藥品審評人員調(diào)閱，以判定原料藥對于該制劑產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制的適應(yīng)性，因此也有利于對注冊申請得出更加科學(xué)的審評結(jié)論。其次，原料藥生產(chǎn)的日常監(jiān)管得以加強。在藥品批準文號管理制度下，原料藥生產(chǎn)企業(yè)是原料藥質(zhì)量的第一責(zé)任人，藥品監(jiān)管機構(gòu)是其唯一的外部監(jiān)管力量，因而形成了一對多的監(jiān)管模式，監(jiān)管力量相對分散。在DMF管理制度下，制劑企業(yè)對其所用原料藥的質(zhì)量負責(zé)，而原料藥企業(yè)向制劑客戶負責(zé)，迫使制劑企業(yè)加強對原料藥供應(yīng)商的管理，從而形成一對一甚至多對一的監(jiān)管模式。

有利于鼓勵創(chuàng)新:根據(jù)現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，有相當一部分原料藥(對于化學(xué)藥品，主要是指注冊分類的第1類和第4類)的藥品批準文號需要與制劑聯(lián)合申報，在申請文件的準備過程中，原料藥企業(yè)需要向制劑企業(yè)提供有關(guān)原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料，存在技術(shù)機密泄漏的隱患，因而原料藥企業(yè)所提供的生產(chǎn)工藝及其關(guān)鍵控制參數(shù)往往有所保留。這一方面給技術(shù)審評的準確性帶來了客觀困難，另一方面也使得企業(yè)的實際生產(chǎn)工藝與批準的生產(chǎn)工藝不完全符合。采用DMF管理模式后，有關(guān)原料藥生產(chǎn)的技術(shù)機密由政府直接接收和保管，為企業(yè)的知識產(chǎn)權(quán)保護提供了必要保障，有利于原料藥生產(chǎn)企業(yè)的技術(shù)創(chuàng)新和不斷改進。

有利于降低企業(yè)成本:化學(xué)原料藥制造業(yè)一直屬于高污染、高耗能行業(yè)，面對日益增加的環(huán)保壓力和不斷增長的能源成本，企業(yè)必須考慮成本。采用DMF管理，有助于企業(yè)管理成本的降低。首先，提高注冊文件的提交和管理效率。以美國的DMF管理為例，原料藥企業(yè)只需編寫一套完整的文件并將其提交給FDA進行備案，當有多個制劑客戶的藥品上市申請需要參考該DMF時，原料藥企業(yè)作為DMF的所有人只需向FDA提供授權(quán)參考信即可，減少了文件重復(fù)準備和提交的人力和材料成本。對原料藥出口企業(yè)來說，文件管理效率也得以提高。由于國內(nèi)外原料藥注冊的要求不同，原料藥出口企業(yè)普遍存在國內(nèi)外注冊文件的編寫和提交由不同部門、不同人員負責(zé)的情況，在注冊信息收集和文件日常管理過程中極易出現(xiàn)摩擦，采用統(tǒng)一的DMF管理有助于解決此類問題。其次，有助于降低原料藥出口企業(yè)的法規(guī)符合性成本。在目前的管理制度下，如果想要獲得原料藥在中國境內(nèi)的合法生產(chǎn)及銷售資格，須首先進行生產(chǎn)許可證生產(chǎn)范圍的變更，再進行批準文號報批，最后進行該品種的GMP認證。但對只限于出口的原料藥來說，雖然是在國內(nèi)進行生產(chǎn)，但因不在國內(nèi)市場銷售，企業(yè)往往不愿投入大量時間和精力進行這一系列的報批工作，因而存在很大的違法違規(guī)風(fēng)險。采用DMF管理后，國內(nèi)藥品監(jiān)管部門對該類原料藥的管理可采取只控制其生產(chǎn)資格，即通過生產(chǎn)許可證生產(chǎn)范圍的變更確認該企業(yè)具備生產(chǎn)某種原料藥的條件并登記在案(若該生產(chǎn)線還生產(chǎn)國內(nèi)銷售的其他原料藥，則這種確認能為國內(nèi)GMP檢查提供必要參考信息，如設(shè)備的清洗驗證)，而不必對該原料藥的上市及上市后的監(jiān)管負責(zé)，使企業(yè)通過較簡單的途徑即可獲得出口原料藥生產(chǎn)的合法資格。

有利于節(jié)約政府的審查資源:首先，減少了無效率批準。原料藥DMF的審查必須由制劑的上市申請啟動，一旦審查通過，該原料藥很快就會投入生產(chǎn)和銷售。而在批準文號制度下，由于涉及報批周期，很多企業(yè)搶注文號后常由于各種原因始終不能實現(xiàn)銷售，導(dǎo)致審批資源的浪費。其次，變分散審評為集中審評，提高了審查的速度和效率。由于一套DMF文件可以支持多個制劑產(chǎn)品的注冊申請，若對DMF的首次審查結(jié)束后，審評人員能形成一個書面的評價結(jié)論，則之后的審查(不論是否是同一個審評人員)效率會極大提高。再次，統(tǒng)一了不同類型原料藥的注冊要求。目前我國的原料藥注冊至少存在3種情況:新藥原料藥批準文號必須與相應(yīng)的制劑聯(lián)合申報;已有國家標準的原料藥可單獨申報;而進口制劑所有的原料藥則沒有強制要求具備藥品批準文號，如果其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標和檢驗方法等研究資料充分，也可以接受。在DMF管理模式下，這3種情況將統(tǒng)一于備案管理。

更加符合國際通行慣例:我國原料藥出口量已居世界首位，對眾多的原料藥出口企業(yè)來說，由于國內(nèi)外管理制度的差異，需要同時適應(yīng)兩種不同的管理方式，而且由于多數(shù)國外藥政機構(gòu)不能完全理解和接受我國的原料藥管理制度，在國際認證過程中往往需要提供額外的補充說明。因此，原料藥采用DMF管理更加符合國際通用規(guī)則，有利于減少企業(yè)在國際注冊過程中遇到的問題，促進原料藥出口。

[1]ICH.Good Manufacture Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients[EB/OL] .http://www.ich.org/cache/compo/276－254－1.html，2000－11－10/2010－03－25.

[2]韋 冠.國內(nèi)外藥品上市許可制度比較及借鑒[J].中國藥房，2008，19(34):2 650.

[3]FDA.Guideline for Drug Master File[EB/OL].http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm，1989－09/2010－03－25.

[4]European Medicines Agency.Guideline on Active Substance Master File Procedure[EB/OL].http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/013402en.pdf－2008－11－25，2005－04－15/2010－04－02.

[5]European Medicines Agency.Guideline on Active Substance Master File Procedure[EB/OL].www.ema.europa.eu/pdfs/human/qwp/013402en.pdf－2008－11－25，2004－08－31/2010－04－02.