關(guān)于藥品不良反應(yīng)的幾點認識

范俊安，張謙明

(1.重慶市食品藥品監(jiān)督管理局，重慶 400042; 2.重慶郵電大學(xué)醫(yī)院，重慶 400065)

藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作的深入開展，對藥品不良反應(yīng)的認識也在不斷深化。筆者結(jié)合自己的工作實踐，提出幾點認識。

1 充分認識藥品不良反應(yīng)的客觀實在性

實踐證明，藥品不良反應(yīng)具有客觀實在性。在用藥過程中，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生是必然性與偶然性的有機統(tǒng)一。

首先，就用藥的個體而言，是否發(fā)生“與用藥目的無關(guān)的或有害的反應(yīng)”，具有一定的偶然性和不可預(yù)見性，而這種偶然性中包涵著必然性。其原因主要有:1)藥品研發(fā)信息不足，存在大量未知因素。藥品臨床前試驗、臨床試驗要對藥品的安全性和有效性進行實驗研究，但新藥上市前臨床試驗的樣本量十分有限且試驗病種單一、多數(shù)情況下排除特殊人群(如老人、孕婦和兒童)作為試驗病例。如我國心腦血管疾病患者約1.5億，每年死亡人數(shù)達260萬，而臨床試驗的最低病例數(shù)要求Ⅰ期為20至30例，Ⅱ期為100例，Ⅲ期為300例，Ⅳ期為2 000例(只有一部分新藥注冊需要做IV期)。因此，無論研究結(jié)論如何可靠，事實上藥物對人體的作用都存在大量未知因素，這些未知因素客觀上導(dǎo)致了發(fā)生“與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)”的必然性。2)在用藥過程中，藥品因素和非藥品因素都會成為藥品不良反應(yīng)的誘發(fā)因素。藥品因素包括藥品的毒副作用、藥品的相互作用以及賦形劑的影響等，非藥品因素包括患者年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾病等。因此，同一藥品的不良反應(yīng)，會因為患者年齡、性別、種族、感應(yīng)性、適應(yīng)證、共存疾病的不同而表現(xiàn)不盡相同，再加上藥物及其制劑中賦形劑的影響，問題更為復(fù)雜，這也使得藥品不良反應(yīng)難以預(yù)測。3)臨床診斷失誤、用藥錯誤、操作不規(guī)范(包括用藥時間、給藥方式、輸液的滴速等)、藥物濫用(如濫用抗生素)等因素，會加劇不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致新的不良事件和事故。

再從用藥的人群整體(一定時期之內(nèi)用藥的群體或個體的集合)來看，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生具有必然性，是不可避免的。經(jīng)過長期的監(jiān)測，可以基本確定某種藥品發(fā)生不良反應(yīng)的概率，根據(jù)國內(nèi)外有關(guān)文獻，目前住院患者的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為10%～20%，住院患者因藥品不良反應(yīng)死亡的比率為0.24% ～2.9%，因藥品不良反應(yīng)而住院的患者約為 0.3% ～5.0%。有些不良反應(yīng)發(fā)生率很低，但小概率事件在足夠大的群體中仍然是必然事件。藥品上市后，可能用藥的患者數(shù)量遠遠大于臨床試驗樣本量，使得在臨床試驗小樣本中沒有表現(xiàn)出來的藥品不良反應(yīng)得以顯現(xiàn)，在個體的偶然性中包涵著的必然性就會變成現(xiàn)實的必然性。人群整體(在不設(shè)置過多限制條件的前提下)是足夠大的樣本，因此就人群整體而言，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生具有客觀必然性，是不可避免的。

2 正確認識藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的科學(xué)意義和哲學(xué)過程

就患者個體而言，在用藥之前對其是否會發(fā)生藥品不良反應(yīng)是不確定的，但其用藥的結(jié)果是可知的，通過一定的手段是可監(jiān)測的，這為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測提供了可能性和哲學(xué)基礎(chǔ)。通過對一定數(shù)量病例樣本的監(jiān)測和分析，可以計算出使用某種藥品發(fā)生不良反應(yīng)的頻率，從而推測人群整體發(fā)生藥品不良反應(yīng)的概率，當(dāng)監(jiān)測樣本數(shù)量足夠大時頻率將無限趨近于概率，因此不良反應(yīng)發(fā)生的可能性是可預(yù)測的，這為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的科學(xué)意義在于，通過監(jiān)測可以及時發(fā)現(xiàn)以前未知的不良反應(yīng)及其發(fā)生率、發(fā)生特點、嚴重程度等藥物安全性信息，為上市后藥品的再評價提供科學(xué)依據(jù)，為開展藥物警戒、指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)信息;藥品不良反應(yīng)信息的深度挖掘，可以為新藥研發(fā)提供有用線索和科學(xué)數(shù)據(jù)，探索藥品不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律性，特別是不良反應(yīng)與藥物分子結(jié)構(gòu)、某些特定的化學(xué)基團、某些賦形劑等的關(guān)聯(lián)性，與人群特征如某些遺傳基因、年齡、性別、種族等的關(guān)聯(lián)性，將為有針對性地進行藥物分子設(shè)計、處方工藝篩選及制劑開發(fā)運用提供科學(xué)依據(jù)。

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的哲學(xué)意義在于，監(jiān)測過程運用從實踐到認識的認識論方法，實現(xiàn)了從個體的偶然性中發(fā)現(xiàn)整體的必然性，最終透過現(xiàn)象看本質(zhì)，體現(xiàn)了個體與整體、必然性與偶然性的辯證關(guān)系，驗證了藥品不良反應(yīng)的客觀實在性和可知性。同時，監(jiān)測信息用于指導(dǎo)臨床合理用藥和新藥研發(fā)，防止發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，保障公眾用藥安全，是社會文明進步的表現(xiàn)，也是一個從認識再到實踐的哲學(xué)過程。

目前社會公眾對藥品不良反應(yīng)的知識非常欠缺甚至知曉度很低，而醫(yī)護人員對藥品不良反應(yīng)知曉度相對比較高，但仍然存在概念不清、知識缺乏、判斷方法不當(dāng)、上報范圍不清、上報意識淡薄等問題。這是影響藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作質(zhì)量的重要因素，導(dǎo)致了漏報、遲報、數(shù)據(jù)信息不齊、記錄不準(zhǔn)確、報表質(zhì)量不高等缺陷，降低了監(jiān)測信息的科學(xué)性。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測是一個自然科學(xué)與社會科學(xué)的交叉范疇，開展這項工作必須具有嚴謹?shù)膽B(tài)度、科學(xué)的方法、求是的精神。

3 建立健全藥品不良反應(yīng)的處置機制和救濟制度的思考

首先，要區(qū)分藥品不良反應(yīng)和藥品質(zhì)量事故、醫(yī)療事故等其他責(zé)任事故。按照可疑即報的原則，通過藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告表獲得的直接信息是廣義的藥品不良反應(yīng)，包括用藥過程中發(fā)生的所有的有害反應(yīng)，其中一部分是藥品不良反應(yīng)，另一些則可能是藥品質(zhì)量事故、醫(yī)療責(zé)任事故、患者自身服用錯誤等。發(fā)生藥品不良事件(通常仍然被稱為不良反應(yīng))，首先應(yīng)停止用藥、開展有針對性的醫(yī)療救治、分析原因，在排除了藥品質(zhì)量、醫(yī)療差錯、操作(服用)錯誤等人為因素后才能確認是否是嚴格意義上的藥品不良反應(yīng)。如果是人為因素造成，則應(yīng)依法依紀按相關(guān)責(zé)任處理程序處置。

其次，要充分認識建立藥品不良反應(yīng)救濟制度的必要性。嚴格意義上的藥品不良反應(yīng)與藥品質(zhì)量、醫(yī)療差錯無關(guān)，它不是任何主體違法、違規(guī)或操作不當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，而是藥品的一種固有風(fēng)險。藥品不良反應(yīng)一旦發(fā)生，就有具體的受害主體，具體的用藥個體或一定數(shù)量的群體受到或輕或重的身體不適或傷害，但藥品不良反應(yīng)的客觀實在性決定了藥品的固有風(fēng)險，在現(xiàn)有法律框架下沒有具體的法律責(zé)任主體，無法找到具體的主體來為發(fā)生的傷害負責(zé)、對受到傷害的個體或群體承擔(dān)償付義務(wù)。一般的和較輕的藥品不良反應(yīng)不會對人體造成嚴重、長期的身體傷害，在停止用藥后會自行減輕或消除，不會造成嚴重損失，不需要特別的賠償。而嚴重的藥品不良反應(yīng)會對人體造成嚴重甚至長期的傷害，有的甚至?xí)職?、致死，對患者及家庭會造成嚴重損失，而用藥的患者本身也沒有過錯責(zé)任，卻沒有法律支持其獲得任何賠償。這顯然是不公平的，也是當(dāng)前導(dǎo)致部分群眾因病致貧、醫(yī)患關(guān)系惡化、影響社會穩(wěn)定的重要因素。因此，盡快建立藥品不良反應(yīng)救濟制度是十分必要的。

第三，要認真研究建立藥品不良反應(yīng)救濟的制度模式。目前關(guān)于藥品不良反應(yīng)救濟制度的探討，已引起行業(yè)內(nèi)特別是醫(yī)藥學(xué)術(shù)界的較大關(guān)注，提出了救助、補償、賠償、保險等多種途徑的制度設(shè)計思路[1－2]，但尚未引起相關(guān)立法機構(gòu)的重視。從各國的藥品不良反應(yīng)補償救濟體系來看，基本都是采用“基金模式”和“保險模式”兩種管理模式，還有“保險和基金相結(jié)合”的模式[1]。但目前學(xué)術(shù)界對我國藥品不良反應(yīng)救濟制度大都傾向于基金模式[1－4]。朱至明等[3]明確提出我國應(yīng)建立基金模式的藥品不良反應(yīng)救濟制度。李一標(biāo)等[4]提出了設(shè)立我國藥品不良反應(yīng)受助基金的建議，由藥品研發(fā)企業(yè)、生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)共同出資，以藥品生產(chǎn)企業(yè)為主。裴振峨[5]建議制定我國藥品不良反應(yīng)受害救濟的規(guī)范性文件，由多方籌措救濟費用并以藥品生產(chǎn)企業(yè)作為繳納救濟基金的主體。所謂救濟基金制度，是指由以相關(guān)主體按照預(yù)先的約定交納一定的金額建立救濟基金，當(dāng)其中某一企業(yè)因藥品不良反應(yīng)損害被索賠時，先由基金賠償，其后再對被索賠的企業(yè)追償，由其逐步將賠償還給基金的制度[2]。此外，彭文進等[6]建議出臺《藥品不良反應(yīng)國家救濟法》，完善藥品不良反應(yīng)國家救濟制度配套的法律法規(guī)及規(guī)章。

筆者認為，嚴格意義上的藥品不良反應(yīng)作為藥品固有風(fēng)險，本質(zhì)上是整個人類對藥物及應(yīng)用認知有限的風(fēng)險，是人類社會面臨的共同風(fēng)險，應(yīng)建立以保險機制為主體的救濟制度。其理由有:1)藥品不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險存在于社會的任何群體和每個人一生的任何時期，其風(fēng)險既具有普遍性、又具有“意外”性，而基金更傾向于針對特定群體;同時如前所述，不良反應(yīng)發(fā)生的可能性和概率是可預(yù)測的，這種必然性與偶然性的統(tǒng)一正是保險機制的哲學(xué)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。2)使用藥品過程中有具體的受益主體，藥品生產(chǎn)和流通企業(yè)實現(xiàn)利潤、醫(yī)療機構(gòu)實現(xiàn)合理利潤和社會價值、患者得到治療和康復(fù)，因此他們也應(yīng)成為藥品不良反應(yīng)風(fēng)險的具體共同承擔(dān)主體，按照“利益均沾、風(fēng)險共擔(dān)”的原則更適合采用保險機制，而基金模式與利益無關(guān)，更多是體現(xiàn)愛心和社會責(zé)任。3)保險機制更符合市場經(jīng)濟的運行機制和規(guī)律，由于利益趨動，一方面藥品生產(chǎn)行業(yè)的發(fā)展壯大保證了可持續(xù)的保險資金來源，另一方面保險公司的市場運作保證了資金的安全、保值、增值和可持續(xù)的償付能力。因此只要有適當(dāng)?shù)姆芍贫扔枰砸?guī)范(如類似交強險制度等)，市場經(jīng)濟這個無形的手推動企業(yè)“持續(xù)經(jīng)營”，可以保證藥品不良反應(yīng)保險救濟制度的可持續(xù)性。而基金具有行政規(guī)費性質(zhì)或捐助性質(zhì)，行政規(guī)費性質(zhì)的基金必須以行政力量來保證資金來源和征收到位，管理成本高，容易發(fā)生權(quán)力尋租行為，影響基金的安全和可持續(xù)性;而捐助性質(zhì)的基金只能以自愿為基礎(chǔ)，沒有任何制度保證其可持續(xù)性。

保險機制是以相關(guān)責(zé)任主體為藥品不良反應(yīng)受害主體投保的機制，患者直接購買或通過醫(yī)療保險購買醫(yī)療服務(wù)，在購買使用藥品時就視同已經(jīng)購買了藥品不良反應(yīng)保險，即相關(guān)責(zé)任主體向保險公司按一定規(guī)則交納保險費，患者發(fā)生嚴重不良反應(yīng)時獲得保險資金賠付。保險資金來源主要應(yīng)包括3個部分:1)藥品研發(fā)和制造主體(一般是藥品生產(chǎn)企業(yè))是保險資金的最主要來源。因為藥品不良反應(yīng)風(fēng)險從藥品研發(fā)成功(一般是以獲得藥品批準(zhǔn)文號為標(biāo)志)、生產(chǎn)出廠時就已經(jīng)存在，作為從該項產(chǎn)品中獲得收益的主體應(yīng)當(dāng)為其固有風(fēng)險承擔(dān)無過錯責(zé)任。2)國家財政。國家作為藥品審批的主體和絕大部分醫(yī)療機構(gòu)的設(shè)立主體，在審批過程中無過錯(有過錯如批準(zhǔn)假藥等情況下就是責(zé)任事故了)，但批準(zhǔn)藥品上市和建立醫(yī)療機構(gòu)時實際上就已經(jīng)允許已知或未知的藥品不良反應(yīng)在使用過程中變成實際發(fā)生，即國家已承認這種風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)一定的風(fēng)險義務(wù)。這是國家基本醫(yī)療保障制度中的應(yīng)有之義，這是由人民政府的性質(zhì)決定的，也是堅持以人為本、落實科學(xué)發(fā)展觀的具體體現(xiàn)。3)患者本人保險(可以包含在醫(yī)療保險中)。患者用藥時就知道或者應(yīng)當(dāng)知道發(fā)生藥品不良反應(yīng)的可能性，只要用藥治療，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險就不可避免，因此患者也應(yīng)承擔(dān)一部分風(fēng)險。但患者作為弱勢群體，分擔(dān)比例可以少一些。此外，隨著我國醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的推進，民營醫(yī)療機構(gòu)、股份制醫(yī)院正在逐步發(fā)展，其中一部分實際上具有盈利性質(zhì)，作為利益主體也應(yīng)承擔(dān)一定的風(fēng)險義務(wù)。

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[4]李一標(biāo)，朱舒兵，成戎川，等.關(guān)于設(shè)立我國藥品不良反應(yīng)受助基金的建議[J].中國藥業(yè)，2010，19(16):2－3.

[5]裴振峨.關(guān)于藥品不良反應(yīng)救濟制度的探討[J].臨床藥物治療雜志，2008，6(2):36－40.

[6]彭文進，黃 黌.建立我國藥品不良反應(yīng)國家救濟制度初探[J].法制與社會，2009，6(上):220－222.