局部體外肝素、無肝素及低分子肝素抗凝在有出血傾向的血液透析中的對比研究

謝 華,林洪麗,陳淑妮,楊 寧,陳吉林

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科,遼寧 大連 116011)

局部體外肝素、無肝素及低分子肝素抗凝在有出血傾向的血液透析中的對比研究

謝 華,林洪麗,陳淑妮,楊 寧,陳吉林

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科,遼寧 大連 116011)

[目的]探討局部體外肝素、無肝素及低分子肝素抗凝在有出血傾向的血液透析中應(yīng)用的安全性和有效性。[方法]選擇伴有中、高危出血傾向的血透患者 22例,隨機(jī)分為局部體外肝素組 6例,無肝素組 8例,低分子肝素組8例。觀察出血情況的變化,計(jì)算eKt/V值,記錄血流量、超濾量、每小時(shí)監(jiān)測透析器跨膜壓(TMP),觀察透析器凝血程度及透析前后活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)和血小板計(jì)數(shù)。[結(jié)果]每組均行血透 40例次;3組出血發(fā)生率分別為 5%、5%和 12.5%(P＜0.05);eKt/V值分別為 1.25±0.41、1.19±0.23和 1.22±0.35(P＞0.05);Ⅰ級凝血發(fā)生率分別為 5%、20%和 10%(P＜0.05);無肝素組超濾量、血流量和跨膜壓較其他兩組明顯增加(P＜0.05);低分子肝素組透析前后 APTT分別為(33±4)s和(45±5)s(P＜0.05),其他兩組透析前后 APTT和血小板無變化。[結(jié)論]局部體外肝素、無肝素和低分子肝素抗凝均能有效地應(yīng)用于有出血傾向的血液透析,其中局部體外肝素抗凝是一種安全且監(jiān)測方便的抗凝方式。

血液透析;抗凝;出血

血液透析治療中,透析器和管路的充分抗凝是保證透析質(zhì)量的前提條件。尿毒癥患者由于凝血因子減少、血小板粘附功能障礙等因素本身容易出血,當(dāng)合并顱內(nèi)、消化道等活動性出血時(shí),血液透析過程中的抗凝會加重出血導(dǎo)致死亡,而抗凝不充分會影響透析效果。因此,選擇適當(dāng)?shù)目鼓绞綄τ谟谐鲅獌A向的患者尤為重要。腎衰竭患者的出血風(fēng)險(xiǎn)可分為 4類[1]：(1)極度高危出血傾向：有活動性出血(顱內(nèi) 、消化道 、腹腔 、胸腔 、心包 、灼傷等 );(2)高危出血傾向：活動性出血停止或手術(shù)創(chuàng)傷后 ＜3 d;(3)中危出血傾向：活動性出血停止或手術(shù)創(chuàng)傷后 3～7 d;(4)低危出血傾向：活動性出血停止或手術(shù)創(chuàng)傷后 ＞7 d。極度高危傾向出血患者通常生命體征不穩(wěn)定,是血液透析的相對禁忌證。而低危出血傾向患者可應(yīng)用減量的普通肝素抗凝治療。維持性血液透析(MHD)患者合并中、高危出血傾向的發(fā)生率約20.3%[2],這一部分患者的抗凝是臨床亟待解決的問題。本文對合并中、高危出血傾向的患者分別采用局部體外肝素、無肝素和低分子肝素抗凝 3種方式進(jìn)行血液透析,探討 3種抗凝方法在治療過程中對透析充分性、出血風(fēng)險(xiǎn)及凝血指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇 2009年 1月 ～2010年 5月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液透析中心伴有中、高危出血傾向的 MHD患者 22例,透析劑量為 3次 /周,4.5 h/次,血管通路為標(biāo)準(zhǔn)動靜脈內(nèi)瘺,每個(gè)患者至少透析 3次,常規(guī)碳酸氫鹽透析液,透析液流量為 500 mL/min,透析機(jī)型號為費(fèi)森尤斯 4008S,透析器為 F7(聚砜膜,費(fèi)森尤斯,德國)。

1.2 方 法

患者隨機(jī)分為 3組,每組患者的一般資料差異無顯著性意義(P＜0.05),具體情況詳見表 1。局部體外肝素組 6例,具體方法：在血透開始時(shí),應(yīng)用肝素泵以 10 mg/h由透析器前持續(xù)輸注肝素,應(yīng)用微量泵從管路靜脈端持續(xù)輸注 10 mg/h魚精蛋白對抗,在治療過程中調(diào)整肝素和魚精蛋白的劑量,血透治療 3 h后先停止肝素泵,半小時(shí)后停魚精蛋白泵。無肝素組 8例,具體方法：應(yīng)用濃度 4000 U/L的肝素鹽水沖洗和浸泡透析器和管路 30 min,透析前用不含肝素的生理鹽水沖洗,透析過程中每 30m in用生理鹽水 200mL沖洗透析器,并調(diào)整超濾量。低分子肝素組 8例,具體方法：透析治療前 30 min靜脈推注達(dá)肝素鈉 1000～2000U。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床出血情況：觀察皮膚、手術(shù)切口及穿刺部位的滲血情況和消化道等部位出血量的變化。

表 1 局部體外肝素、無肝素和低分子肝素抗凝3組患者基本資料Tab 1 Clinical data of patients with regional heparin group,heparin-free group and low molecular weight heparin group

1.3.2 透析效果：① eKt/V：所有患者透析前在無肝素或鹽水的動脈管道抽血測定尿素氮(BUN);對透析后的血樣本進(jìn)行采集時(shí),先將超濾量停止,血流速度減至 100m L/min并持續(xù) 15 s。這時(shí),從動脈管道抽血測定 BUN,避免了再循環(huán)造成的誤差;同時(shí)記錄每個(gè)患者透析的超濾量、透析時(shí)間、透后體重,采用 Daugirdas公式 spKt/V=-ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W。其中,R為透前 BUN/透后BUN,t為透析時(shí)間,UF為超濾量,W為透后體重。考慮到存在尿素反跳,所得 spKt/V應(yīng)利用下面公式進(jìn)行矯正：eKt/V=spKt/V-0.06spKt/V+0.03。②超濾量和血流量：記錄每個(gè)患者每次透析的超濾量和血流量。③跨膜壓(TMP)：透析接管后即記錄TMP,并每隔 1 h記錄 /1次,報(bào)警值設(shè)定為 TMP＞250mmHg。

1.3.3 透析器凝血程度：透析器凝血程度可分為 4級。0級：無凝血或有數(shù)條纖維凝血;Ⅰ級：部分凝血或成束纖維凝血;Ⅱ級：嚴(yán)重凝血或半數(shù)以上纖維凝血;Ⅲ級：透析器靜脈壓明顯增高需更換或管路凝血。

1.3.4 凝血指標(biāo)：局部體外肝素組分別在透前、透析 3 h動脈端及透后采血;無肝素組和低分子肝素組分別在透析前、后采血,采血方法同測定 BUN,檢測項(xiàng)目包括活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)及血小板(PLT)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有計(jì)量資料以均數(shù) ±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用單因素方差分析;等級資料采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示的比較采用 χ2檢驗(yàn),應(yīng)用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析,以 P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié) 果

2.1 血透后出血情況

每組各行血透治療 40例次,共 120例次。局部體外肝素組 2例次(5%)出現(xiàn)皮膚瘀斑,調(diào)節(jié)魚精蛋白用量后癥狀好轉(zhuǎn);無肝素組 2例次(5%)出現(xiàn)消化道出血量增加;低分子肝素組 5例次(12.5%)出現(xiàn)出血量增加,表現(xiàn)為 3例次肉眼血尿加重,2例次切口滲血加重,經(jīng)減少用量后好轉(zhuǎn),與前兩組比較差異有顯著性意義(P＜0.05)。

2.2 血透參數(shù)比較

3組 eKt/V值間比較差異無顯著性意義。無肝素組較其他兩組血流量、超濾量明顯增加(P＜0.05),具體結(jié)果見表 2;局部體外肝素組和低分子肝素組 TMP隨時(shí)間變化差異無顯著性意義(P＞0.05),無肝素組 TMP隨時(shí)間逐漸增加,差異有顯著性意義(P＜0.05),結(jié)果如圖 1。

表 2 局部體外肝素、無肝素和低分子肝素抗凝血液透析效果比較Tab 2 Comparison ofhemodialysis effect in regional heparin group,heparin-free group and low molecular weightheparin group

圖1 局部體外肝素、無肝素和低分子肝素抗凝 3組TMP(mmHg)隨時(shí)間變化Fig 1 TMP variation with time in regional heparin group,heparin-free group and low molecular weightheparin group無肝素組 TMP隨時(shí)間逐漸增加(P＜0.05)

2.3 透析器凝血程度

局部體外肝素組Ⅰ級凝血 2例次(5%),無肝素組Ⅰ級凝血 8例次(20%),低分子肝素組Ⅰ級凝血 4例次(10%),P＜0.05;3組均無Ⅱ級以上凝血發(fā)生。

2.4 凝血指標(biāo)變化

局部體外肝素組透析前、透析 3 h動脈端及透析后 APTT無變化;無肝素組透析前后 APTT無變化;低分子肝素組透析后 APTT較透析前延長(P＜0.05)。3組透析前后 PLT均無變化,見表 3。

表 3 局部體外肝素、無肝素和低分子肝素抗凝凝血指標(biāo)變化Tab 3Comparison of coagu lationmarkers in regional heparin group,heparin-free group and low molecular weight heparin group

3 討 論

肝素是目前血液透析最常用的抗凝劑,分子量10000～15000 D,半衰期(37±8)min,維持性血透患者因腎臟排泄障礙,肝素半衰期可延長至 60～90 min,且低通量血透不能清除肝素。因此,合并中、高危出血傾向的血透患者應(yīng)用常規(guī)普通肝素抗凝可導(dǎo)致出血加重甚至死亡。本研究中血透患者的性別、年齡等一般情況差異無顯著性意義,也未見明確的活動性出血。出血的風(fēng)險(xiǎn)可認(rèn)定為中度和高度危險(xiǎn),采用局部體外肝素、無肝素和低分子肝素三種抗凝方式進(jìn)行血液透析,所有患者均完成了血透。低分子肝素組血透后出血量增加的比例為 12.5%,與其他兩組比較差異有顯著性意義,而其他兩組雖也存在血透后出血加重的情況,但差異無顯著性意義,考慮這與患者本身合并出血性疾病有關(guān)。

低分子量肝素(LMWH)是肝素的有效片段,主要通過抑制凝血因子 Xa發(fā)揮抗凝作用,對抗凝血酶活性較弱,血小板影響少見,故出血危險(xiǎn)性相對較低,是近年來臨床常用的抗凝藥物。普通肝素可以通過肝、腎排泄,而 LMWH僅依靠腎臟清除,有研究表明,與腎功能正常的人群相比,腎功能不全患者應(yīng)用 LMWH會增加出血風(fēng)險(xiǎn)[3],且 LMWH不能被血液透析清除,這曾使 LMWH的安全性受到質(zhì)疑。Wendy等[4]對 11項(xiàng)設(shè)計(jì)合理的前瞻對照研究進(jìn)行薈萃分析,充分肯定了低分子肝素在血透患者中應(yīng)用的安全性,它能有效防止透析器和管路的血栓形成。本研究結(jié)果顯示 LMWH組在保證血透充分性的基礎(chǔ)上沒有明顯增加出血的風(fēng)險(xiǎn),與文獻(xiàn)報(bào)道一致。肝素類藥物代謝主要依賴兩個(gè)途徑,大分子片段主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而清除,小分子片段主要從腎臟原型排泄。因此,相對分子質(zhì)量越小的肝素片段越容易受到腎功能不全的影響。本研究使用的是達(dá)肝素鈉,其分子量約 5000 D,較其他低分子肝素平均相對分子量稍大。本研究結(jié)果顯示,低分子肝素組患者透析后的 APTT較基線略延長,但未達(dá)到基線的 1.5倍,可能因?yàn)檫_(dá)肝素鈉仍存在少量大分子片段,影響抗凝血酶Ⅲ,導(dǎo)致了 APTT的延長。抗 Xa活性是監(jiān)測 LMWH劑量的金指標(biāo),但通過時(shí)時(shí)監(jiān)測抗 Xa活性來調(diào)整 LMWH的劑量,臨床推廣受限。

無肝素透析是在血透前預(yù)先用肝素鹽水充分浸泡透析器和管路,在血透過程中間斷用生理鹽水沖洗,以達(dá)到抗凝效果,在有高危出血傾向的血透患者中應(yīng)用是一種安全有效的抗凝方法[5]。無肝素透析通常被認(rèn)為沒有影響患者體內(nèi)的凝血狀態(tài),但有學(xué)者觀察到生理鹽水的沖洗會導(dǎo)致血小板活化因子β血栓球蛋白(β-TG)的顯著升高,還可以促進(jìn)透析器和靜脈壺內(nèi)血凝塊的形成[6]。本研究也發(fā)現(xiàn),盡管無肝素組的 APTT沒有變化,但發(fā)生透析器Ⅰ級凝血的比例明顯高于其他兩組,說明鹽水的沖洗對凝血沒有影響,但可以激活血小板導(dǎo)致血栓形成。此外,無肝素組的 eKt/V雖達(dá)到了 1.2(K/DOQI指南規(guī)定的透析充分的標(biāo)準(zhǔn)),但與其他兩組相比有下降趨勢;在血透過程中,為了預(yù)防凝血而設(shè)置的沖洗鹽水使無肝素組的超濾量和血流量相比其他兩組均增高,在一定程度上影響了患者血流動力學(xué)的穩(wěn)定,而這對于合并中、高危出血傾向的患者尤為重要,可能會導(dǎo)致透析提前結(jié)束。

越來越多的文獻(xiàn)證實(shí)了合并活動性出血的血透患者應(yīng)用局部枸櫞酸抗凝的安全性[7]。局部枸櫞酸抗凝的原理為枸櫞酸鹽能與游離鈣結(jié)合成難以解離的可溶性枸櫞酸鹽復(fù)合物,使血離子鈣減少,阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶,達(dá)到抗凝作用。這種抗凝方法不激活血小板,也不影響其他凝血因子。但由于目前商品化的枸櫞酸購買困難且由于使用高濃度的枸櫞酸鈉導(dǎo)致代謝性堿中毒,需動態(tài)監(jiān)測血游離鈣、動脈血?dú)獾戎笜?biāo),臨床應(yīng)用有一定難度。

局部體外肝素抗凝即將肝素從透析器的動脈端輸入,保持透析器內(nèi)有較高的肝素濃度,使之不易發(fā)生凝血。同時(shí),在靜脈端輸入魚精蛋白對抗肝素,使肝素的抗凝作用只發(fā)生在體外循環(huán)部分,以減少其對全身凝血系統(tǒng)的影響。Fealy等[8]比較了局部體外肝素抗凝和局部枸櫞酸抗凝在連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)中的應(yīng)用,表明無論是抗凝充分性還是安全性二者差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究發(fā)現(xiàn)透析充分性、透析器凝血程度和體內(nèi)凝血指標(biāo),局部體外肝素組與低分子肝素組相當(dāng),而在透析安全性方面優(yōu)于無肝素組。由于魚精蛋白的分解比肝素快,在血透結(jié)束的幾小時(shí)內(nèi)容易出現(xiàn)“肝素反跳”而導(dǎo)致出血。通過嚴(yán)密監(jiān)測凝血指標(biāo),細(xì)心調(diào)整肝素和魚精蛋白比例,完全可以避免 “肝素反跳”的發(fā)生[9]。本實(shí)驗(yàn)中局部體外肝素組 40例次血透,通過動態(tài)調(diào)整肝素與魚精蛋白的比例,使體內(nèi) APTT保持正常,而體外循環(huán)的 APTT延長至正常的 1.5～2倍,以達(dá)到保證血透充分抗凝而不影響體內(nèi)凝血狀況的目的,這對于合并出血的患者尤為重要。作者的經(jīng)驗(yàn)是在血透結(jié)束前 1 h停止肝素泵,繼續(xù)魚精蛋白靜脈推注,血透結(jié)束前半小時(shí)停魚精蛋白泵,可以減少因“肝素反跳”而導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn);而且魚精蛋白價(jià)格便宜,APTT是臨床常用的凝血指標(biāo),監(jiān)測方便,這都顯示了局部體外肝素抗凝在合并中、高危出血傾向的維持性血透患者治療中的優(yōu)勢。

近年來,一些新型的抗凝藥物如阿加曲班等應(yīng)用于血液透析,但對于抗凝充分性和安全性仍有待于進(jìn)一步驗(yàn)證[10]。局部體外肝素抗凝在保證透析充分性的前提下,不增加出血的風(fēng)險(xiǎn),且操作簡單容易監(jiān)測,利于臨床推廣,可以作為有出血傾向的血透患者的抗凝選擇之一。

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Comparison of anticoagu lation using regional heparin,heparin-free and low molecu lar weight heparins in hemodialysis patients with high risk of bleeding

XIE Hua,LINHong-li,CHEN Shu-ni,YANG Ning,CHEN Ji-lin
(Department of Nephrology,the First Affiliated Hospital of Dalian Medica l University,Dalian 116011,China)

[Objective]To assess theefficacy and safety of regional heparin,heparin-free and low molecularweight heparin(LMWH)anticoagulation in hemodialysis patients with high risk of b leeding.[Methods]Twenty-two patients were randomized in this study and divided into three groups,six patients in regional heparin group,eight patients in heparin-free group and eight patients in LMWH group.The incidence ofbleedingand the dialyser coagu lation aswell as Activated Partial Thromboplastin Time(APTT)and the platelet countwere observed at thebaseline and afterhemodialysis.Hemodialysis parameters including eKt/V,vascular flow rate,ultrafiltration and transmembrane pressure(TMP)were also documented.[Results]Every group performed forty hemodialysis sessions.The incidence of bleeding was 5%,5%and 12.5%(P＜0.05)in the three groups.eKt/V value was 1.25±0.41,1.19±0.23and 1.22±0.35(P＞0.05)respectively.GradeⅠcoagulation of dialyser was 5%,20%and 10%(P＜0.05).Ultraliftration,vascular flow rate and TMP in heparin-free group significantly increased,compared with the other twogroups(P＜0.05).APTTs at thebaseline and after hemodialysis in LMWH group were(33±4)s and(45±5)s(P＜0.05).Therewas no change in APTTand the platelet countbetween the baseline and hemodialysis in the other two groups.[Conclusion]In hemodialysis patients suffering from high risk of bleeding,the all threemethods ofanticoagulation show the satisfactory efficiency.In comparison with the two other groups,regional heparin anticoagu lation is a safe and feasible alternative.

hemodialysis;anticoagulation;bleeding

R 554

A

1671-7295(2011)01-0046-05

遼寧省臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？祈?xiàng)目

2010-08-02;

2010-12-01

謝 華(1974-),女,遼寧大連人,副教授,碩士。E-mail：w lciq007@163.com

林洪麗,教授。E-mail：linhongli@vip.163.com