藥品黑框警示信息解讀

陸瑜

（解放軍第四五四醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210002）

藥品黑框警示信息解讀

陸瑜

（解放軍第四五四醫(yī)院藥劑科，江蘇 南京 210002）

簡(jiǎn)要介紹藥品黑框警示信息的概念與發(fā)展，并通過對(duì)其內(nèi)容要求、來源、依據(jù)及表現(xiàn)形式的解讀，希望為國(guó)內(nèi)醫(yī)藥學(xué)專業(yè)人員及廣大患者在藥品使用中正確認(rèn)識(shí)藥品黑框警示信息的意義和作用、規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)提供一些參考。

黑框警示信息；解讀；藥品說明書

1 藥品黑框警示信息的概念

藥品黑框警示，也稱“藥品黑標(biāo)簽警示”或“藥品加框警示”，是指出現(xiàn)在處方藥使用說明中的一種特別警告語(yǔ)文字。這種警告語(yǔ)是指該藥具有可能發(fā)生嚴(yán)重或威脅生命的副作用風(fēng)險(xiǎn)，或其他潛在的安全性問題，包括藥品禁忌、注意事項(xiàng)及劑量過量等信息[1]。其作用是警示醫(yī)師、藥師和公眾按照藥品使用說明，并結(jié)合黑框警告信息來使用藥品，以避免可能出現(xiàn)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。這些警告語(yǔ)文字，通常要求以醒目的黑體字注明，并用加黑框的方式標(biāo)記，由此而得名。

2 藥品黑框警示信息的發(fā)展

藥品黑框警示信息概念是在20世紀(jì)中后期提出并逐步發(fā)展起來的。作為一種對(duì)醫(yī)師、藥師和公眾的用藥特別警示措施，很快受到各個(gè)國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥品制造商、藥品使用者的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。其中，美國(guó)是較早明確要求在食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官方網(wǎng)站、藥品說明書、藥品制造商官網(wǎng)、醫(yī)生桌上參考手冊(cè)（Physicians’Desk Reference）中正式采用藥品黑框警示信息的國(guó)家。FDA在2006年1月18日發(fā)布的新的處方藥品說明書格式中，對(duì)說明書的各項(xiàng)內(nèi)容及格式進(jìn)行了概括性規(guī)定。其中對(duì)藥品黑框警示信息包括的內(nèi)容、數(shù)據(jù)的編輯方式等都進(jìn)行了明確規(guī)定，并要求醫(yī)師將藥品黑框警示信息所提示的用藥風(fēng)險(xiǎn)向病人作出解釋。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在2006年5月10日發(fā)布的《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》中也對(duì)藥品說明書中“黑框警示信息”的內(nèi)容及格式進(jìn)行了相應(yīng)的規(guī)定。

近年來，隨著各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的不斷加強(qiáng)，藥品黑框警示信息作為一種降低用藥風(fēng)險(xiǎn)重要的、富有指令性的規(guī)定，在藥品使用說明中出現(xiàn)的數(shù)量呈現(xiàn)出不斷增加的趨勢(shì)（據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008年1月至2011年7月期間，僅美國(guó)新增黑框警示信息的藥品數(shù)量就達(dá)到130 個(gè)[2]）。

3 藥品黑框警示信息的基本要素

藥品黑框警示信息作為藥品使用說明中的一個(gè)重要組成部分，其在藥品說明書中的內(nèi)容要求、來源、依據(jù)、數(shù)據(jù)格式等都有相應(yīng)的嚴(yán)格定義與規(guī)定。下面以美國(guó)FDA處方藥品說明書為例，對(duì)藥品黑框警示信息的內(nèi)容、來源、依據(jù)、格式作一概述性介紹。

3.1 藥品黑框警示信息的內(nèi)容要求

根據(jù)FDA對(duì)其在藥品說明書中黑框警示信息的內(nèi)容要求，藥品黑框警示主要適用于以下幾種情況：

對(duì)可能導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)（尤其是對(duì)可能導(dǎo)致永久性功能喪失或致命的反應(yīng)）的藥品，需與用藥獲益作對(duì)照，即作藥物風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估，應(yīng)考慮使用黑框警示。

對(duì)有潛在嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，為預(yù)防嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生或減輕嚴(yán)重程度，應(yīng)考慮使用黑框警示。這類警示信息通常包括：特殊生理狀況用藥人群的用藥選擇（如，妊娠女性避免用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑）；用藥中的監(jiān)測(cè)與檢測(cè)（如肝腎功能監(jiān)測(cè)、血藥濃度檢測(cè)等）；藥物聯(lián)用中的相互作用（如，辛伐他汀與胺碘酮合用易造成橫紋肌溶解，阿米洛利與噻嗪類利尿藥合用可以減少血鉀過低的風(fēng)險(xiǎn)）；用藥中的特殊注意事項(xiàng)（如，特布他林注射液不應(yīng)用于早產(chǎn)預(yù)防）等。

允許限制使用的某些藥物（因這些藥物在限制使用的條件下是安全的），應(yīng)考慮使用藥品黑框警示。

此外，藥品黑框警示信息內(nèi)容還可以包括對(duì)醫(yī)師的其他重要警示信息。例如，警示某個(gè)藥品具有較好（或較差）的療效，從而使其作為（或不作為）同類藥物治療的首選藥物等。

當(dāng)然，具體的藥品黑框警示信息內(nèi)容，則需要根據(jù)不同的藥品或藥物類型而定。而且，作為藥品黑框警示信息，有的適用于某個(gè)藥品，有的則適用于某類藥物。表1、2是研究人員對(duì)黑框警示信息的內(nèi)容分布，常見黑框警示藥物的類別分布進(jìn)行的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

表1 206個(gè)藥品中黑框警示信息內(nèi)容分布[3]

表2 常見黑框警示藥物的類別分布[4]

3.2 藥品黑框警示信息的來源與依據(jù)

根據(jù)黑框警示信息的內(nèi)容要求(即指那些已明確的禁忌證或嚴(yán)重警告，特別是易導(dǎo)致死亡或嚴(yán)重傷害的，或被要求特別警告的事件)，黑框警示信息來源通常是以臨床證據(jù)為依據(jù)的。如臨床試驗(yàn)、藥品上市后報(bào)告、流行病學(xué)研究等。此外，對(duì)于部分缺乏臨床數(shù)據(jù)的，則須提供動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)生的毒理數(shù)據(jù)作為依據(jù)。

藥品不良反應(yīng)報(bào)告是藥品黑框警示的重要依據(jù)來源。如美國(guó)FDA進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)收益評(píng)判，決定是否給出藥品警示信息的重要數(shù)據(jù)源之一，就是建立于1969年的，供臨床醫(yī)師、藥師、藥品制造商填報(bào)的不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)(Adverse Event Reporting System，AERS)。通常而言，黑框警示都是基于已觀測(cè)到的不良反應(yīng)。但由于一些不良反應(yīng)或病理狀態(tài)可能很多年以后才出現(xiàn)，因此，也存在有藥品黑框警示信息，卻尚沒有在臨床中觀測(cè)到該藥的不良反應(yīng)的例外。例如，有證據(jù)顯示某一類藥理學(xué)分組的藥物的禁忌證包含孕婦，因其有遺傳毒性，該藥物雖然沒有觀察到這種毒性，但也應(yīng)當(dāng)作為該藥的黑框警示進(jìn)行說明。

此外，藥物的不良反應(yīng)很多是在大量人群中長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生的，基于此，藥品黑框警示信息也大多是在藥品上市后才出現(xiàn)的。所以，藥品上市后的安全監(jiān)測(cè)措施是藥品黑框警示信息出現(xiàn)的主要來源與依據(jù)。表3反映了藥品黑框警示信息所依據(jù)的來源類型。

表3206個(gè)藥品黑框警示信息所依據(jù)的來源分布[3]

3.3 藥品黑框警示信息的格式要求

根據(jù)FDA對(duì)其在藥品說明書中黑框警示信息的格式規(guī)定，藥品黑框警示信息在處方藥品說明書中有兩處黑框警示：一個(gè)是位于藥品說明書最前面的黑框警示；另一個(gè)是藥品說明書正文中的黑框警示。藥品說明書最前面的黑框警示是正文黑框警示核心內(nèi)容的摘要(但不是簡(jiǎn)單的重復(fù))。一般不超過二十行，字體為黑體大寫。黑框警示末尾通常會(huì)提示“完整的警示請(qǐng)參見正文［警告］條目項(xiàng)下內(nèi)容”。藥品說明書正文中的黑框警示則是對(duì)警示信息的詳細(xì)表述。

這種通過醒目、突出且多處重申的黑框警示格式既有效地傳達(dá)了重要的安全性信息，也很好地對(duì)專業(yè)人員和患者起到了提醒用藥風(fēng)險(xiǎn)的警示作用。

4 關(guān)于藥品黑框警示信息理解的誤區(qū)

隨著各個(gè)國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的不斷加強(qiáng)，藥品黑框警示信息作為一種重要管理規(guī)定，在藥品使用說明中越來越多。但在具體的醫(yī)療實(shí)踐和藥物治療行為中，少數(shù)人群往往會(huì)因?yàn)樗幤肥褂谜f明中出現(xiàn)了黑框警示信息，以及藥品黑框警示所提示的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，而產(chǎn)生擔(dān)心和恐慌，甚至是對(duì)使用這類藥物產(chǎn)生抵觸、排斥。這其實(shí)是一種對(duì)藥品黑框警示信息的誤解。那么我們應(yīng)該如何正確對(duì)待藥品中的黑框警示信息呢？

藥品黑框警示信息發(fā)布的根本目的不是對(duì)這類藥物完全禁止使用，而是讓醫(yī)師和公眾知情，并提供安全的用藥指導(dǎo)，以避免其嚴(yán)重或威脅生命的用藥風(fēng)險(xiǎn)。例如，2005年4月7日FDA向公眾和醫(yī)療保健團(tuán)體發(fā)布了對(duì)21種非甾體抗炎藥 (Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs)的警示，要求這些藥品的制造商修改其使用說明書，并加入黑框警示信息，提醒使用這些藥物可能存在增加心血管疾病(使嚴(yán)重心血管血栓形成事件、心肌梗死、腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加)和胃腸道出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)。及時(shí)警示醫(yī)師、藥師及患者，對(duì)有活動(dòng)性消化性潰瘍或潰瘍合并出血、冠狀動(dòng)脈旁路移植圍手術(shù)期患者不能使用該藥；對(duì)有心功能不全、高血壓、消化性潰瘍史或其他胃腸疾病患者、老年患者須謹(jǐn)慎用藥。從而對(duì)這類臨床使用較廣的藥物可能存在的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了及時(shí)的警示和風(fēng)險(xiǎn)指導(dǎo)，大大降低了使用這類藥物可能導(dǎo)致的安全風(fēng)險(xiǎn)。

由此可見，盡管標(biāo)有黑框警示信息的藥品在使用上或多或少有一些限制，但對(duì)于出現(xiàn)黑框警示信息的藥品，只要嚴(yán)格按藥品使用說明，并結(jié)合黑框警示信息，謹(jǐn)慎、合理地使用，完全可以在保證這類藥物使用及發(fā)揮治療效果的同時(shí)，達(dá)到規(guī)避其安全風(fēng)險(xiǎn)或?qū)⑵滹L(fēng)險(xiǎn)降至最小的用藥目的。

[1]Black box warning[DB/OL].[2011-08-24].http://en.w ikipedia.org/wiki/Black_box_warning.

[2]The FDA Safety In formationand Adverse Event Reporting Program.[EB/OL].[2011-08-24].http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/default.htm.

[3]Beach JE，F(xiàn)aich GA,Bormel FG，et al.Black box warnings inprescription drug labeling：results of a survey of 206 drugs[J].Food Drug Law，1998，53：403-411.

[4]周淑新，段昌琦.美國(guó)食品和藥品管理局加框警語(yǔ)：怎樣安全開處方[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，14(7)：749-754.

Interpretation of Black Box Warnings of Drugs

Lu Yu（Deparment of pharmacy，No.454 Hospital of PLA，Jiangsu Nanjing 210002，China)

The conception and development of the black box warnings of drugs were introduced briefly in this article.According to the interpretation of the content requirements，source，basis and form of expression，it is hoped to provide reference for domestic medical and pharmaceutical professionals and also for patients to have better understanding of the meaning and the function of black box warnings of drugs，and to avoid medication risk in drug use.

Black Box Warnings；Interpretation；Drug Instructions

陸瑜，男，博士，主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。E-mail：luyunj@hotmail.com

2011-10-27)