幾種常見免疫抑制劑的研究進(jìn)展

韓 銳，賈立華，劉澤源，尋志坤，曹軍霞，程 芳，羅 俊

(中國人民解放軍307醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100071)

免疫抑制劑(immunosuppressant)是一類通過抑制細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)而使組織損傷得以減輕的化學(xué)或生物物質(zhì)，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)，主要應(yīng)用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、膠原病、紅斑狼瘡、皮膚真菌病、強(qiáng)直性脊柱炎、膜腎球腎炎、炎性腸病和自身免疫性溶血性貧血)的治療。目前免疫抑制劑可分為以下幾類[1]:中短效的腎上腺皮質(zhì)激素(corticosteroid steroids)，如潑尼松、甲潑尼松、甲潑松龍;烷化劑(alkylating agent)，如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥;抗代謝物(antimetabolite)，如嗎替麥考酚酯(MMF)、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、咪唑立賓;核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑(nucleotidyl reductase inhibitor and tyrosinase inhibitor)，如羥基脲、青霉胺、來氟米特;具有免疫抑制作用的植物藥(plant glucoside)，主要有雷公藤多苷、白芍總苷;鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑(calcineurinphosphaminase inhibitor)，如環(huán)孢菌素、他克莫司;雷帕霉素靶分子抑制劑(rapamycin targetmolecular inhibitor)，如西羅莫司、胍立莫司;生物藥品和單克隆抗體(monoclonal antibody)，如抗胸腺細(xì)胞免疫蛋白、莫羅單抗-CD3、達(dá)利珠單抗、巴利昔單抗、依法珠單抗、那他珠單抗。在此對近年來幾種常見免疫抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行簡要介紹，旨在為開發(fā)高效、低毒的新型免疫抑制劑提供參考。

1 幾種常見的免疫抑制劑

1.1 FTY720

2-(4-正辛基苯乙基)-2氨基丙二醇鹽酸鹽(FTY720)是由冬蟲夏草分離出的活性成分ISP-1(鞘氨醇-1-磷酸鹽)[2]，經(jīng)去除手性中心、改變側(cè)鏈得到的氨基丙二醇化合物，具有多種生理活性。它可以延長兔的皮膚、心臟、肝臟的成活時間，以及狗的腎臟移植成活時間，與環(huán)孢菌素A(cyclosporine A)或他克莫司聯(lián)合使用時可產(chǎn)生協(xié)同作用，并且具有全身免疫活性。FTY720用于治療腎移植排斥反應(yīng)已進(jìn)入Ⅲ期臨床研究階段，治療多發(fā)性硬化癥已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)[3]，并已表現(xiàn)出較好的效果。

Enosawa等[4]在經(jīng)過體外試驗(yàn)后認(rèn)為，加速淋巴細(xì)胞凋亡和淋巴細(xì)胞歸巢是FTY720抑制免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)機(jī)制。但Luo等[5]認(rèn)為，F(xiàn)TY720在小鼠體內(nèi)并沒有直接導(dǎo)致淋巴細(xì)胞凋亡。其研究表明，F(xiàn)TY720可抑制體內(nèi)免疫反應(yīng)，主要是通過誘導(dǎo)產(chǎn)生全身性淋巴細(xì)胞減少和抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)起作用。當(dāng)給予正常鼠單劑量FTY720 1 mg/(kg·d)時，可以明顯地減少外周血中淋巴細(xì)胞(PLN)數(shù)量，淋巴結(jié)(lymph nodes)和派伊爾淋巴結(jié)(Peyer’s patches)中的淋巴細(xì)胞數(shù)量并未明顯增加。而當(dāng)給予缺乏淋巴結(jié)和派伊爾淋巴結(jié)的aly/aly鼠FTY720 1 mg/(kg·d)時，亦可觀察到aly/aly鼠的外周血中淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯減少。因此可以推斷，加速淋巴細(xì)胞歸巢淋巴結(jié)和派伊爾淋巴結(jié)不是FTY720抑制免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)機(jī)制。此外該研究還發(fā)現(xiàn)，單劑量給予正常鼠FTY720并沒有抑制T淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng);連續(xù)兩周給予正常鼠FTY720 1 mg/(kg·d)時，可引起明顯的全身性淋巴細(xì)胞減少癥，且顯著降低了淋巴細(xì)胞增生反應(yīng);對aly/aly鼠采用同樣的給藥方式[連續(xù)兩周，1 mg/(kg·d)]，可延長其皮膚移植成活率。此研究對于FTY720臨床給藥方式和給藥劑量具有一定的參考價值。

一項(xiàng)FTY720對系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用的研究表明，經(jīng)FTY720治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡模型BXSB鼠具有生存優(yōu)勢，組織學(xué)分析顯示FTY720可抑制腎小球細(xì)胞膜增殖和炎癥細(xì)胞侵潤，說明FTY720是通過抑制免疫復(fù)合物在小球細(xì)胞中沉積所產(chǎn)生的炎癥性過程來改善狼瘡腎炎的[6]。

在器官移植中，寄生蟲病會通過捐獻(xiàn)者傳播，或者作為一種免疫反應(yīng)而自發(fā)產(chǎn)生。健全的免疫系統(tǒng)對于防治利什曼原蟲感染是十分重要的。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TY720對感染利什曼原蟲的小鼠有積極的治療意義[7]。

目前的一系列研究已經(jīng)表明，F(xiàn)TY720在抗排異反應(yīng)、治療自身免疫性疾病以及抗腫瘤方面均表現(xiàn)出較好的效果。由于FTY720具有高度的細(xì)胞選擇性，毒副作用低，因此避免了嚴(yán)重的肝、腎毒性。FTY720的耐受性較好，主要的不良反應(yīng)為心動過緩，可能是由FTY720激活心肌細(xì)胞上鞘氨醇1磷酸酯受體(S1PRs)而降低腺苷酸環(huán)化酶的活性并減少環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的胞內(nèi)水平所致[8]。目前尚未發(fā)現(xiàn)FTY720存在神經(jīng)毒性，且它也不易造成常規(guī)免疫抑制劑常導(dǎo)致病原微生物感染的不良反應(yīng)，因此可能將其作為新一代免疫抑制劑。

1.2 他克莫司

他克莫司是由筑波鏈霉菌通過發(fā)酵、純化、分離出的一種成分，屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，免疫抑制作用較強(qiáng)。他克莫司與環(huán)孢素A均為鈣神經(jīng)氨基酶抑制劑，其體外抑制T淋巴細(xì)胞的強(qiáng)度是環(huán)孢素A的10～100倍，預(yù)防各種器官移植所致排斥反應(yīng)的效果優(yōu)于環(huán)孢素A[9-10]。鈣神經(jīng)氨基酶是一種T細(xì)胞活化后調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素2(IL-2)基因啟動子功能的絲氨酸-蘇氨酸磷酸酶，其被抑制后細(xì)胞鈣依賴性信號傳遞也受到抑制，細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄所需因子不能被激活。一方面，他克莫司在體內(nèi)可抑制原發(fā)性抗體對T細(xì)胞依賴性抗原反應(yīng)，在體外可抑制抗原對B細(xì)胞增殖的刺激作用及免疫球蛋白的產(chǎn)生[11]。另一方面，可能是他克莫司在基因水平起調(diào)控作用，通過誘導(dǎo)凋亡抑制基因的表達(dá)而對移植器官起保護(hù)作用[12]。韓成龍等[13]發(fā)現(xiàn)使用他克莫司后，隨著時間延長，移植體bcl-2 mRNA表達(dá)增強(qiáng)(bcl-2基因是最重要的抗凋亡基因)，bax mRNA(bax基因促進(jìn)細(xì)胞凋亡)表達(dá)減弱，提示他克莫司能預(yù)防肢體移植急性排斥反應(yīng)的產(chǎn)生，其作用機(jī)制可能是促進(jìn)bcl-2 mRNA表達(dá)、抑制bax mRNA表達(dá)，從而減少移植肢體細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

單核細(xì)胞趨化蛋白1是CC族趨化因子中的主要成分，由機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生，主要功能是趨化并激活單核-巨噬細(xì)胞，在免疫系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)和執(zhí)行中起重要作用[14]。關(guān)于免疫抑制劑對單核細(xì)胞趨化蛋白1的作用尚鮮見報(bào)道。王明等[15]研究了不同免疫抑制劑對全血細(xì)胞單核細(xì)胞趨化蛋白1分泌的影響，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用他克莫司、麥考酚酸和地塞米松，或者聯(lián)合使用環(huán)孢菌素A、麥考酚酸和地塞米松都可有效抑制單核細(xì)胞趨化蛋白1的分泌，而他克莫司單用時不能有效抑制，僅地塞米松單用時能有效抑制。以往的研究發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞趨化蛋白1與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，如動脈硬化、狼瘡性腎炎、糖尿病大血管病變、某些自身免疫疾病等，該臨床研究結(jié)果為治療這些疾病提供了新的方向。

他克莫司肝臟毒性較小，適用于肝功能異常的移植患者，尤其適用于肝臟移植;也可治療特發(fā)性皮炎、銀屑病、風(fēng)濕免疫性疾病，以及治療甲強(qiáng)龍、環(huán)孢菌素、頭孢噻肟等藥物治療失敗的系統(tǒng)性紅斑狼瘡。他克莫司可引起腎功能損傷、高血壓、高血糖、白細(xì)胞增多和高鉀低鎂血癥，其腎毒性、神經(jīng)毒性和消化道副作用表現(xiàn)為頭痛、失眠、無力、震顫、惡心、嘔吐、腹瀉等。此外，他克莫司治療濃度范圍較窄，在臨床使用過程中需加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測。

1.3 嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯已經(jīng)是一種重要而廣泛應(yīng)用的器官移植免疫抑制劑，可以從頭抑制嘌呤的合成[16]。嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后吸收迅速，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物麥考酚酸。麥考酚酸通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶阻止鳥嘌呤的合成，選擇性地抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增生，從而發(fā)揮免疫抑制作用。

Speich等[17]研究了嗎替麥考酚酯對肺移植后主要并發(fā)癥閉塞性細(xì)支氣管炎并發(fā)癥(bronchiolitis obliterans syndrome，BOS)的作用，研究發(fā)現(xiàn)，與術(shù)后使用硫唑嘌呤的患者相比，肺移植手術(shù)后使用嗎替麥考酚酯的患者排斥反應(yīng)的發(fā)生率和復(fù)發(fā)率更低，且肺泡淋巴細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞、中性白細(xì)胞的數(shù)量降低，含鐵血黃素(含鐵血黃素可以表征非特異性肺泡毛細(xì)血管損害)水平降低。總之，嗎替麥考酚酯可以降低這種破壞性后遺癥的發(fā)生。接受嗎替麥考酚酯治療的患者可以提高肺移植后存活率，減少由于閉塞性支氣管炎并發(fā)癥所導(dǎo)致的移植失敗。Perkins等[18]研究了他克莫司+嗎替麥考酚酯與他克莫司+甲氨蝶呤對移植物抗宿主病(GVHD)的預(yù)防情況，與后者相比，前者可降低患嚴(yán)重黏膜炎、需麻醉鎮(zhèn)痛和腸外營養(yǎng)的幾率，且患者血小板功能恢復(fù)更快，可以更早出院。

麥考酚酸酯起初作為免疫抑制劑用于同種腎移植，之后獲準(zhǔn)用于心臟、肝臟和兒童腎移植，目前在臨床上應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病治療，顯示出了良好的應(yīng)用前景。

嗎替麥考酚酯不容忽視的不良反應(yīng)是生殖毒性。根據(jù)美國全國移植后妊娠登記處(NTPR)的數(shù)據(jù)和羅氏公司遍布全球的不良事件報(bào)告系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)，在妊娠期間使用嗎替麥考酚酯可能會增加妊娠頭3個月發(fā)生流產(chǎn)和先天畸形的風(fēng)險，特別是外耳和面部畸形(包括兔唇、腭裂)，以及肢端、心臟、食道和腎臟畸形。嗎替麥考酚酯其他不良反應(yīng)表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、肝功能異常等消化系統(tǒng)反應(yīng)，白細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制等血液系統(tǒng)反應(yīng)以及肺炎等感染性疾病。

1.4 西羅莫司

西羅莫司(sirolimus)又名雷帕霉素(rapamycin，RPM)，是土壤放線菌(Streptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具備抗真菌、抗腫瘤和免疫抑制三重作用。其作用機(jī)制是，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)后，西羅莫司首先與免疫親和蛋白(他克莫司結(jié)合蛋白)形成FKBP12-RAPA復(fù)合物，該復(fù)合物再與雷帕霉素靶分子(mammalian target of rapamycin，mTOR)結(jié)合，導(dǎo)致mTOR失活，從而阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由G1期至S期的進(jìn)程[19]。

西羅莫司應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病的治療，表現(xiàn)出比他克莫司或環(huán)孢菌素A更有效的免疫抑制作用，而毒副反應(yīng)相對較輕。動物研究證明，西羅莫司對大鼠心臟移植存活時間的延長作用是環(huán)孢菌素A的50倍、他克莫司的3倍。由于西羅莫司與他克莫司競爭性結(jié)合他克莫司結(jié)合蛋白，存在拮抗作用，兩者不宜合并給藥。西羅莫司與環(huán)孢菌素A和糖皮質(zhì)激素合用，可有效預(yù)防排斥反應(yīng)的發(fā)生[20]。張政等[21]研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司聯(lián)合環(huán)孢菌素A的免疫抑制方案有利于移植腎長期存活，可能與其降低環(huán)孢菌素A的腎毒性，尤其是抑制移植腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生有關(guān)。一項(xiàng)研究認(rèn)為，由于西羅莫司較強(qiáng)的抗腫瘤作用，與環(huán)孢菌素合用時可大大降低器官移植過程中腫瘤形成的幾率，而當(dāng)單獨(dú)使用環(huán)孢菌素時腫瘤形成的幾率要更高[22]。

西羅莫司主要用于防治腎、肝等移植物的排異反應(yīng)，在發(fā)揮抗排斥作用的同時無明顯的肝腎毒性和神經(jīng)系統(tǒng)毒性，可在慢性移植性腎病的防治方面發(fā)揮重要作用，尤其適用于并發(fā)腎功能不良的患者。另外，西羅莫司與環(huán)孢菌素聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，可聯(lián)合應(yīng)用。西羅莫司的不良反應(yīng)包括升高血脂水平、肺感染、消化系統(tǒng)反應(yīng)、白細(xì)胞減少等，可采用對癥治療進(jìn)行防治[23]。

1.5 中藥免疫抑制劑

雷公藤(tripterygium wilf ordii)的有效成分中以二萜和三萜類居多。雷公藤內(nèi)酯醇能延長異體移植物的存活時間，抑制排斥反應(yīng)[24]。雷公藤多苷是效果較好的中藥類免疫抑制劑，無明顯毒副作用，目前在我國已應(yīng)用于臨床。臨床試驗(yàn)證明，雷公藤多苷能明顯抑制小鼠的細(xì)胞免疫和體液免疫功能，與其他免疫抑制劑聯(lián)用會有更好的效果[25]。雷公藤總苷對T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖和抗體生成有明顯抑制作用，并能對抗炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等的生成，在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及強(qiáng)直性脊柱炎等自身免疫性疾病中取得了較好效果，對抑制器官移植的排異反應(yīng)正在研究中[20]。

其他中藥類免疫抑制劑包括白芍總苷、昆明山海棠粗提取物、抗瘧疾藥青蒿素，青蒿素的衍生物青蒿琥酯與蒿甲醚對動物T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞增殖及抗體生成有抑制作用[26]。

2 免疫抑制劑的劑型設(shè)計(jì)

免疫抑制劑合適的劑型設(shè)計(jì)可以提高療效、降低毒副作用。臨床上嗎替麥考酚酯通常會減量或間斷使用，原因是腸細(xì)胞對其易感，其最大的應(yīng)用限制是腸道毒性，腹瀉是最常見的癥狀之一[16]，會造成患者依從性的降低[27]。與嗎替麥考酚酯有關(guān)的胃腸道組織學(xué)異常情況包括炎性腸病、克羅恩樣病變等[28-33]。Parfitt等[34]報(bào)道了對46例患者的研究，嗎替麥考酚酯可造成包括食道、胃、小腸、結(jié)腸等胃腸道黏膜傷害。另外，嗎替麥考酚酯口服后產(chǎn)生的麥考酚酸會加重胃腸道毒副反應(yīng)，這與增加急性排斥反應(yīng)和移植失敗的風(fēng)險有一定的關(guān)系。Salvadori等[35]設(shè)計(jì)了嗎替麥考酚酯鈉的腸溶劑型，結(jié)果可顯著降低急性排斥反應(yīng)和移植失敗率。

西羅莫司目前只有口服給藥一種形式，但因其難溶性且對胃酸不穩(wěn)定，生物利用度僅為14%[36]，從而限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。王曉宇等[37]以磷脂為主要膜材，制備了靜脈用西羅莫司脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)，包封率達(dá)80%以上;可明顯增加藥物溶解性，且由于脂質(zhì)體與生物膜的成分相似，組織相容性好，有利于提高生物利用度。孫明輝等[38]則將西羅莫司制備成西羅莫司自微乳化釋藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)在體外輕搖震蕩或在胃腸道的蠕動下可自發(fā)乳化形成粒徑小于100 nm的乳劑，可通過乳化劑和助乳化劑增加藥物的溶解、乳化后形成巨大的納米乳滴比表面積以及增加向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)等作用提高藥物的口服生物利用度。

免疫抑制劑有許多新劑型陸續(xù)問世，如應(yīng)用新技術(shù)將環(huán)孢菌素A制成微乳口服劑、納米粒、脂質(zhì)體制劑、栓劑、滴眼劑等[25]，利用劑型的改變可以降低免疫抑制劑的毒副反應(yīng)，增強(qiáng)藥物靶向性，提高患者依從性，提高藥物生物利用度。

3 免疫抑制劑的藥物監(jiān)測

免疫抑制劑在臨床使用時通常需要進(jìn)行藥物監(jiān)測，這對藥物的合理使用至關(guān)重要。因?yàn)楫?dāng)免疫抑制劑用量過大時，可能引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)和患者長期病態(tài);而用量不足時，患者將發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。目前一些常見的免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、他克莫司、西羅莫司、依維莫司已經(jīng)建立了成熟的測定方法[39-43]。

實(shí)驗(yàn)室中免疫抑制劑的濃度測定通常有免疫測定法和色譜法(如高效液相色譜法和氣相色譜法)兩類技術(shù)，藥物與抗體的非特異性結(jié)合常導(dǎo)致免疫測定法所測濃度過大或異常;普通的色譜法如液相色譜-紫外光譜法可以測定西羅莫司、依維莫司、環(huán)孢菌素、麥考酚酸等[44-46]，但對一些血藥濃度較低或沒有生色基團(tuán)的藥物如他克莫司則難以測定[47]。臨床上免疫抑制劑的測定結(jié)果不但要求準(zhǔn)確性且需要快速測定，目前高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜(LCMS/MS)可以代替以上的各種方法，具有較高的特異性和靈敏度，也適用于幾種免疫抑制劑聯(lián)合使用時的快速測定[48]。

綜上所述，免疫抑制劑在器官移植、自身免疫性疾病方面發(fā)揮著不可替代的作用，在抗腫瘤等其他方面也體現(xiàn)出自身的價值，但仍然面臨諸多問題。如多數(shù)免疫抑制劑的選擇性不高，可降低機(jī)體的正常免疫應(yīng)答、誘發(fā)感染、誘發(fā)腫瘤等。理想的免疫抑制劑應(yīng)該具有選擇性強(qiáng)、作用快速、效果明顯、停藥后作用可逆，不良反應(yīng)少，不損傷機(jī)體正常免疫功能等特點(diǎn)[20]，但所有的免疫抑制劑均有不同程度的不良反應(yīng)。隨著免疫學(xué)及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，新型免疫抑制劑會不斷問世，高效、低毒仍然是研究和開發(fā)新型免疫抑制劑的方向。

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