芻議美國FDA對非處方藥品說明書理解力研究及啟示

張加 董江萍

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京100038）

1 前言

非處方藥（Nonprescription Drug，Over-The-Counter Drug，OTC Drug）是指“由國務院藥品監(jiān)督管理部門公布的，不需要憑執(zhí)業(yè)藥師和執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方，消費者可以自行判斷、購買和使用的藥品”[1]。消費者能否正確理解和使用這類藥品主要取決于藥品說明書、標簽內容描述的全面性與準確度，以及用藥者對其內容的正確理解程度。簡言之，藥品說明書可以影響消費者對藥品的使用決定。

基于OTC藥品“自我診斷、自我治療”，無需醫(yī)師監(jiān)督和實驗監(jiān)測的使用特點，為了公眾的利益，OTC藥品說明書必須包含有關藥品的安全性、有效性等基本科學信息，這是OTC藥品情報的重要來源之一，是患者自我醫(yī)療的重要文件和依據，同時也具有科學、醫(yī)學及法律上的意義。

據統(tǒng)計，近年美國每年約有17萬患者因濫用OTC藥品住院，造成約75億美元治療費用的損失。2002年以來，美國的消費者、醫(yī)生、患者代表團體不斷向美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）提交報告，對OTC藥品說明書內容的混亂和難懂表示擔憂和關注。美國FDA基于自身職責，確定了OTC藥品說明書在患者安全用藥方面的重要作用。當一種處方藥向非處方藥轉換申請時，F(xiàn)DA通常要求申請人以臨床試驗或調研性研究的方法進行非處方藥品實際使用研究，對消費者的用藥情況和使用行為進行詳細考查[4]。目前，OTC藥品實際使用研究（Actual Use Study）和（非用藥）消費者非處方藥品說明書理解力研究的評估成為FDA審核OTC說明書是否合規(guī)的重要指標，實際使用研究中還必須進行患者對藥品說明書理解力的研究。2009年5月FDA發(fā)布《企業(yè)指南：非處方藥品說明書理解力研究指導原則草案（Guidance for Industry Label Comprehension Studies for Nonprescription Drug Products）》[2]，并于2010年8月形成指導原則最終版本[3]。

本文主要根據調研相關文獻，介紹了FDA對OTC藥品說明書理解力研究管理的基本思路和相關要求，以期對我國藥品說明書管理有所參考和借鑒。

2 法律背景[3]

2.1 美國相關法規(guī)對藥品說明書理解力研究管理的有關政策

2.1.1 職能和責任規(guī)定 《美國食品、藥品和化妝品法案》（Federal Food，Drug，and Cosmetic Act，F(xiàn)DCA） 規(guī)定FDA有權要求申請人進行說明書理解力研究。FDCA第503（b）（1）部分要求制藥商進行非處方藥在無執(zhí)業(yè)醫(yī)師專業(yè)指導情況下使用的安全性評價（收載于《美國法典》第21卷第353（b）（1）條，21 U.S.C.353（b）（1））。

2.1.2 關于說明書合規(guī)性 FDCA第502部分解釋了不合規(guī)說明書的定義：如果藥品說明書未能充分表達使用指南相關內容，則為不合規(guī)說明書（收載于《美國法典》第21卷第352（f）條，21 U.S.C.352（f））；沒有使用簡單易懂的詞語表達FDCA或監(jiān)管當局規(guī)定的術語、語句或相關說明書信息時，也視為不合規(guī)說明書（收載于《美國法典》第21卷第352（c）條，21 U.S.C.352（c））。

2.1.3 對藥品說明書評價研究的規(guī)定 FDCA對藥品說明書評價研究作出規(guī)定：第505（d）部分要求，要充分利用所有合理方法評價按照擬定藥品說明書的描述、建議或推薦的方法用藥時的安全性（收載于《美國法典》第21卷第355（d）條，21 U.S.C.355（d））。

CFR 21 330.10（a）（4）（v）部分進一步要求在普通人（包括低理解能力者）常規(guī)的購買和用藥條件下，說明書應使用容易閱讀和理解的方式，來表達藥物預期用途和效果，充分指導合理用藥，警示藥品不安全用法、副作用和不良反應（收載于《美國聯(lián)邦注冊法規(guī)》（The Code of Federal Registration,CFR）第21篇第330.10（a）（4）（v）部分。

2.2 要求進行說明書理解力研究的范圍

①新非處方藥物申請上市；

②已上市非處方藥品增加新適應證或新適應人群或增加新規(guī)格；

③已上市非處方藥品變更說明書實質性內容（如使用指南、警告信息）；

④含新專利成分藥品的申報；

⑤當消費者使用的說明書要求放入藥品包裝內時，該說明書需進行理解力測試。

申請人如希望獲得FDA對說明書理解力研究方案的建議和咨詢的，應在現(xiàn)有的新藥臨床研究申請（IND）或新藥申請（NDA）中，向非處方藥臨床評價部門提交藥品說明書理解力研究方案。

3 研究方案和內容

FDA要求申請人開展非處方藥品說明書理解力研究時，必須制定研究方案，方案主要包括如下內容：

①設定研究目標；

②確定說明書應實現(xiàn)的信息交流目標（指需要消費者重點理解的重要概念）；

③確定招募符合統(tǒng)計學意義的不同文化程度受試人群措施；

④確定滿足研究目標的研究方案，計算合理樣本量；⑤針對交流目標，制作調查問卷；

⑥對所放入藥品包裝內的藥品信息及使用說明書，應對其內容的解析進行綜合性的檢測；

⑦減少導致研究偏差的因素（如取樣、招募策略、首要問題、隨訪的誤導）。

說明書理解力研究是一項開放且無對照的研究。在進行大規(guī)模的說明書理解力研究前，應進行定性研究和先期測試，比較不同版本的藥品說明書的標準，以完善調查問卷和研究用藥品說明書內容。

3.1 研究目標[3]

說明書理解力研究的目標應是評估消費者對說明書內容中安全、有效使用非處方藥品信息的理解能力，理解這些重要信息就是信息交流的目標。

研究方案中應制定交流目標，一項說明書理解力研究可以包括多個交流目標，所有的交流目標都應預先確定。根據藥物活性成分和藥品類別特征，決定消費者需要理解說明書的內容，由此確定交流目標，包括主要交流目標（Primary Communication Objective）、次要交流目標（Secondary Communication Objectives）和自我判斷目標（Self-selection Objective）。

3.1.1 主要交流目標 主要交流目標指消費者對主要信息的理解程度，是在大量臨床試驗結果信息上的評估。根據藥品具體情況，一項研究可以有多個主要交流目標。每個主要交流目標中對預期理解力水平（Prespecified Target Comprehension Level）都應預先確定。預期理解力水平應能體現(xiàn)主要交流目標的臨床意義。

通常，主要交流目標可以包括：

①消費者對適應證的理解；

②消費者對劑量和用藥間隔的理解；

③消費者對特殊禁忌證、警告和藥物相互作用的理解；

④消費者對停藥時間的理解。

3.1.2 次要交流目標 次要交流目標同樣應該預先確定，但并非所有說明書理解力研究都需制定次要交流目標。次要交流目標中涉及的內容通常對藥品安全性和合理用法不十分關鍵，如一般健康信息（如用藥期間保持健康的飲食和運動）。不必預先確定次要交流目標中的預期理解力水平。

3.1.3 自我判斷目標 自我判斷是指消費者根據藥品說明書信息，運用自身用藥知識，決定用藥或不用藥的過程。要通過專門的自我判斷研究或在實際用藥研究中，評價自我判斷能力。將合理的自我判斷測試作為說明書理解力研究的一部分也是有益的。在這種情況下，申請人應該擴充受試者招募范圍，包括招募有意向用藥的受試者，以及對受試藥品有相對或絕對禁忌的受試者，保證最高風險人群對說明書內容的理解。

3.2 研究人群[3]

非處方藥品說明書理解力研究人群應該包括所有可能用藥的消費者群體，包括不同年齡、性別、醫(yī)療環(huán)境、是否聯(lián)合用藥。該項研究是評價普通人群對說明書的理解能力，不管被調研者是否有用藥意向。因為非處方藥品不通過醫(yī)師購買，而且說明書理解力研究不要求必須用藥，所以研究方案中應盡量少設立排除指標（如無法閱讀和不理解英文），設立排除指標需有合理理由。

說明書理解力研究同樣應征集足夠數量的低讀寫能力人群，以考察這部分亞群消費者對說明書的理解力。低讀寫能力人群在研究樣本中的比例，應基于現(xiàn)有的國家數據，能夠代表美國成人中具備基本讀寫能力人數的比例。美國公眾平均閱讀水平（The Average Reading Level）評估為8級[5]。藥品信息撰寫的標準為4至5級閱讀水平[6-7]。因此，非處方藥品說明書的撰寫應以4至5級閱讀水平為基準，不得高于8級閱讀水平。

為充分評估非處方藥品說明書，低讀寫能力人群中應包括等比分配的4至8級閱讀能力的消費者或功能性健康知識有限的消費者。教育水平不可替代讀寫能力。在篩選受試者過程中，申請人可利用有效手段評價受試者的讀寫水平，如成人醫(yī)學素養(yǎng)快速估算（Rapid Estimate of Adult Literacy in Medicine，REALM）測試、測試青少年的REALMTeen、成人健康素養(yǎng)能力測試（Test of Functional Health Literacy in Adults，TOFHLA或S-TOFHLA）。研究者應通過培訓，以妥善執(zhí)行讀寫能力評估。如果受試說明書要求消費者具備數字計算能力（如基于體重或年齡的劑量指導），申請人應利用TOFHLA或S-TOFHLA進行功能性健康知識篩選。

3.3 統(tǒng)計學考察和數據分析[3]

3.3.1 主要終點和成功標準（Primary Endpoints and Success Criteria） 在研究方案中應明確主要終點指標（主要變量）并說明選擇依據。主要終點應與主要交流的目的直接關聯(lián)，保證研究能夠獲得消費者對說明書關鍵信息理解能力的最相關、有價值的數據。

在明確主要終點的基礎上，研究方案同樣應確定成功標準（即何種指標決定研究成功），成功標準應與預先設定的體現(xiàn)主要交流目的的理解力水平目標相關聯(lián)。考慮到抽樣數據的不確定性，成功標準應該用置信區(qū)間法確定。例如，若研究只有一個主要終點，并設計成需要達到預先定義的理解力水平目標，那么只有當理解率的雙側95%置信區(qū)間的下限（或單側97.5%置信限）高于預先設定的目標時才能聲稱研究成功。

FDA建議申請人使用雙側95%置信區(qū)間來估計理解率（或者失敗率）及設定成功標準。這種方法設定單側檢驗的第一類錯誤率（2.5%）為傳統(tǒng)雙側檢驗第一類錯誤率5%的一半。

通常情況下，說明書理解力研究有多個主要終點指標，并同時滿足所有主要終點指標才表示成功。這種情況下的主要終點稱為聯(lián)合主要終點。如果不是聯(lián)合主要終點，應該在研究方案中說明多重比較問題以保證總的第一類錯誤率的適宜性，并對置信區(qū)間進行相應的調整。

3.3.2 樣本大小的考慮 說明書理解力研究中受試者的樣本量應該足夠大，以保證對主要交流目的提供一個可信的答案。此類研究樣本大小的設定應基于成功標準，通常涉及理解率預先設定的目標水平、假定的受試人群理解率、第一類型的錯誤率、第二類型的錯誤率（或研究的把握度）。

第一類錯誤率應設為2.5%，第二類錯誤率范圍可為10%～20%。目標理解率取決于交流目的的醫(yī)學意義。如果不是聯(lián)合主要終點，那么樣本量應根據每種主要終點的置信區(qū)間進行調整。說明書理解力研究的受試者數量應足夠大，以評價重要亞組的主要終點，如低讀寫能力的亞組。3.3.3 數據分析 試驗方案應闡述擬定分析方法的主要特征，受試者特征的統(tǒng)計方法、主要終點和次要終點的分析方法應當在方案設定；方案中應說明用以估計和定義主要終點指標理解率的成功標準（或失敗率）雙側置信區(qū)間建立方法。缺失數據的處理方法應事先確定。全面的統(tǒng)計分析方案應說明數據分析的所有細節(jié)。

3.4 調查問卷的設計[3]

調查問卷的設計應體現(xiàn)設定的交流目標，利于所收集信息的有效性和可解釋性。調查問卷的措辭、題目結構和次序能夠顯著影響數據的有效性和可解釋性。應重點關注以下幾點：

①為特定交流目標的評估而設計題目；

②使用簡單詞匯和預試的題目；

③題目應直接、針對性、易懂，每個題目只描述一項內容或問題；

④題目需考察受試者能否應用說明書信息，例如，Jennifer 8歲的兒子，體重52磅，根據說明書，Jennifer兒子應服用多少勺藥品？

⑤可設置多種題目類型，如文字題、單選題和多選題；

⑥可設置基于假設環(huán)境的情節(jié)題，情節(jié)題通常可用于評價消費者根據說明書作正確判斷的能力；

⑦避免設置具有導向性的問題；

⑧避免設置可能導致偏見的題目；

⑨題目中不得含有影響受試者回答后續(xù)問題的信息；

⑩多選題的備選答案的選擇應該是相互排斥、獨立的，僅包括一種正確答案，建議少使用多選題類型，因為設置能夠激發(fā)受試者想法或需要受試者表達自已觀點的問題（而不是簡單的選擇現(xiàn)有備選答案），能夠為評價受試者理解書說明書能力提供更多可信數據；

可以考慮通過以下兩種方法開展問卷調查：①自我填寫；②由受過培訓的試驗人員調查詢問后填寫。受過培訓的人員可以減少讀寫能力低受試者的錯誤概率，因為受試者可能只是無法理解調查問卷的問題，而事實上已理解說明書內容。如果受過培訓的試驗人員引導受試者作答，亦存在導致特有偏差的可能。參與研究的試驗人員應受過良好的培訓，并持有標準方案或手冊，掌握受試者可能提出的問題。申請人應考慮到任何數據收集方法都存在固有偏差。所以，申請人需說明方法選擇原因及潛在的偏差。

3.5 說明書版本、格式和內容要求[3]

要求申請人采用非處方藥標準說明書（Drug Facts Label）的格式和內容要求撰寫（參見《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇第201.66（e）和（f）部分）。如果申請人不選擇該格式，應說明原因，并考察和標準說明書的差別程度。

3.6 研究的實施和地點[3]

研究啟事應包含受試藥品信息，并向受試者說明研究方式和地點。研究地點可以選擇購物中心或其他消費者常往來的地點。研究場所應環(huán)境舒適，有適宜閱讀的燈光。在研究開始前，應告知受試者在問題過程中可以查閱說明書。提問可以從“根據說明書”開始，但是問題過程中不得過分提示受試者查看說明書。

應向受試者說明研究的形式和執(zhí)行方式，需要參與的時間長短。受過培訓的現(xiàn)場研究人員應按照研究方案執(zhí)行。研究人員需持有答復受試者問題的手冊。

3.7 數據收集、記錄和審核[3]

記錄所有問題的文字答案。研究方案中應首先明確非選擇題文字答案的編碼、分類和分析的程序。選擇題的正確和錯誤備選答案，同樣需要預先設定。非選擇題的后設編碼應記錄存檔。

方案應明確驗證研究數據完整、準確記錄的驗證方法（如受試者答案、數據錄入、漏失數據和數據編碼）。

4 最終研究報告[3]

最終研究報告應闡述研究方案和執(zhí)行情況，詳盡分析論證研究結果。報告需描述受試者人口統(tǒng)計學特征，包括文化素養(yǎng)水平。

研究報告應描述招募工作情形和響應率（如經篩選后實際參加研究人群的比例）。寫明被排除的潛在受試者的排除原因。受試者應具備相關人口統(tǒng)計學特征，并衡量其能否完成全部研究。研究報告中應說明受試者未能完成全部研究的原因。

研究結果不僅要包括全部理解率（Comprehension Rate），還應說明重要亞群（如，低讀寫能力、正常讀寫能力）的理解率。

5 研究結果論證[3]

交流目標中設定的可接受的理解力水平應符合預先確定的成功標準，需要用文字對這些定量數據進行合理的解釋。有時定量信息能夠準確反映理解力水平，文字答案則不能；反之亦然。所以，對定量和定性兩種類型的數據均應進行分析，以支持和研究結果。

6 啟示

目前，各國普遍對藥品實行處方藥與非處方藥分類管理，我國《藥品管理法實施條例》第十五條規(guī)定：國家實行處方藥和非處方藥分類管理制度。基于OTC藥品說明書在消費者安全用藥方面的重要臨床意義，我國藥品監(jiān)管部門也在不斷加強OTC藥品說明書的監(jiān)管力度，先后頒布《處方藥和非處方藥分類管理辦法》、《藥品注冊管理辦法》和《藥品說明書和標簽管理規(guī)定》等法規(guī)，逐步完善說明書管理制度，保障非處方藥品安全、有效用藥[8]。

6.1 對處方藥說明書和OTC藥品說明書格式和內容進行差異化管理

處方藥是在醫(yī)生指導下的用藥，OTC藥基本由消費者自行判斷，盡管OTC藥品的安全風險低，但消費者對非處方藥品說明書依賴程度更高。我國OTC藥品的使用正呈現(xiàn)較快的變化：從2000年開始正式施行分類管理，由于非處方藥品具有安全性好、療效確切、毒副反應小、使用方便等優(yōu)點，非處方藥品的市場需求和份額正在逐步增長。同時，我國人口眾多，公眾健康知識素養(yǎng)程度差異大，消費者對非處方藥品說明書理解力水平參差不齊，可能的安全性風險仍不可低估。國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在提出上市許可申請的藥品說明書理解力研究之前，最初著手從形式和內容上進行要求，1997年面對國內消費者使用OTC藥存在的問題，開始對非處方藥品說明書的格式和內容進行了研究，并于1999年3月發(fā)布《非處方藥品說明書管理條例》，規(guī)定在2002年開始全面實施專門的非處方藥品說明書新格式和內容，此后又逐步推動了OTC藥品的實際使用研究包括理解力研究[9]。鑒于藥品說明書對于消費者安全用藥的重要性，我國在OTC藥品說明書撰寫格式和內容要求以及消費者實際使用研究方面，也同樣面臨實施專門化研究和管理的訴求。

6.2 重視消費者對OTC藥品說明書理解力研究。

為確保一般公眾理解藥品說明書和標簽的忠告性內容，藥品說明書的審核管理當局必須針對廣大患者群體在知識層次、年齡階段和病患癥狀等多種因素差別，除保證藥品說明書和標簽的文字表述應當科學、規(guī)范、全面、準確外，還應當使非處方藥說明書用容易理解的文字表述，以便患者自行判斷、選擇和使用。

說明書理解力研究就是研究如何運用清晰明了的格式、簡單易懂的語言表達說明書相關信息，確保消費者容易理解說明書內容，掌握合理用藥的方法，是目前保證藥品說明書品質的有效方法之一。說明書理解力研究和監(jiān)管要求在我國仍屬空白，需加以重視。

從醫(yī)藥產業(yè)最發(fā)達的國家——美國監(jiān)管當局的管理經驗可以看出，F(xiàn)DA已將OTC藥品說明書的監(jiān)管作為加強OTC藥品安全性和有效性監(jiān)管的重要手段。不僅對說明書的內容和格式進行了規(guī)定，還把要求申請人開展OTC藥品說明書理解力的研究工作納入藥品上市許可的一系列的法規(guī)及規(guī)章要求中，保證管理手段的合法性和執(zhí)行力，并逐步探索出了藥品說明書理解力研究的科學方法，對我國具有良好的借鑒價值。

[1] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.處方藥與非處方藥分類管理辦法（試行）.局令第10號.1999-06-18.

[2] FDA.Over-the-Counter（OTC）Labeling and Use Studies[EB/OL]. [2010-12-01].http://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/Reports-ManualsForms/StaffPoliciesandProcedures/ucm082051.pdf.

[3] Draft Guidance for Industry on Label Comprehension Studies for Nonprescription Drug Products；Availability[EB/OL].[2010-12-01].http：//www.regulations.gov/fdmspublic/component/main? main=DocumentDetail&o=0900006480971568.

[4] FDA.Guidance for Industry Label Comprehension Studies for Nonprescription Drug Products[EB/OL].[2010-12-01].http：// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM 143834.pdf.

[5] Cotugna N,Vickery CE,Carpenter-Haefele KM.Evaluation of Literacy Level of Patient Education Pages in Health-Related Journals[J].JCommunity Health，2005，30（3），213-219.

[6] Andrus MR，MT Roth.Health Literacy：A Review[J].Pharmacotherapy，2002，22（3）：282-302.

[7] Paasche-Orlow MK,Taylor HA,Brancati FL.Readability Standards for Informed-Consent Forms as Compared W ith Actual Readability[J].N Engl JMed，2003，348（8）：721-726.

[8] 常云成，葉樺.我國現(xiàn)行的藥品說明書管理法規(guī)剖析[J].中國藥事，2010，24（3）：225-229.

[9] FDA.Over-The-Counter Human Drugs;Labeling Requirements；Final Rule[EB/OL].[2010-12-01].http：//edocket.access.gpo.gov/ cfr_2009/aprqtr/pdf/21cfr201.66.pdf.