金屬鎂對(duì)腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

楊小明綜述張余審校

綜述

金屬鎂對(duì)腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

楊小明綜述張余審校

鎂；腫瘤形成過程；新生血管化，病理性；腫瘤轉(zhuǎn)移

鎂是人體內(nèi)重要的金屬元素。鎂離子作為細(xì)胞內(nèi)含量最豐富的二價(jià)陽離子，是多種酶的輔助因子，可激活和催化體內(nèi)多種酶系統(tǒng)，在細(xì)胞能量代謝、細(xì)胞凋亡、DNA和蛋白質(zhì)合成過程中扮演重要角色。在骨科領(lǐng)域，作為一種金屬材料，鎂合金具有良好的生物相容性和力學(xué)性能，其在醫(yī)用材料領(lǐng)域的應(yīng)用前景值得期待。

早在19世紀(jì)60年代，加拿大蒙特利爾大學(xué)的博伊斯博士[1]曾經(jīng)指出：鎂的缺失可引起染色體突變，而這種突變可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤的形成。近年來，鎂對(duì)腫瘤的作用日漸引起人們的關(guān)注，有些學(xué)者推測(cè)鎂可能具有潛在的抗腫瘤作用，但事實(shí)上二者的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，現(xiàn)有的研究結(jié)果并不完全一致，仍處于初步探索階段。本文回顧近年來的研究資料，綜述鎂對(duì)腫瘤形成、腫瘤血管的發(fā)生與形成、腫瘤轉(zhuǎn)移等方面的作用。

1 鎂與腫瘤形成

1975年，Rubin[2]首先提出鎂可以調(diào)節(jié)真核細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和DNA的合成，在體外條件下，正常細(xì)胞的生長速度與鎂存在相關(guān)性。而在幾十年后的今天，鎂在細(xì)胞增殖過程中的重要性已為人們所熟知。

1.1 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

研究表明，腫瘤細(xì)胞較高的增殖率可能與細(xì)胞內(nèi)鎂的總量升高相關(guān)。Wolf等[3]對(duì)HC11乳腺上皮細(xì)胞的研究顯示，復(fù)制期細(xì)胞比靜止期細(xì)胞中的鎂含量要多得多，而細(xì)胞內(nèi)鎂的水平在細(xì)胞周期S期達(dá)到高峰，與此期蛋白質(zhì)和DNA處于復(fù)制狀態(tài)相對(duì)應(yīng)[4]，這與Rubin提出的上述理論相符。而當(dāng)鎂濃度下降時(shí)，細(xì)胞周期中處于G0/G1期的細(xì)胞數(shù)增多，細(xì)胞增殖受到抑制[5]。由此看來，鎂似乎對(duì)細(xì)胞的分裂增殖具有重要作用。

與正常細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞的生長對(duì)鎂的依賴程度相對(duì)有限，只有當(dāng)鎂濃度大幅度、長時(shí)間地下降時(shí)，細(xì)胞生長才開始減慢或停止[6]。Covacci等[7]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)鎂離子濃度降低到0.01 mmol/L時(shí)，人類白血病HL-60細(xì)胞開始出現(xiàn)終末分化，增殖受到抑制并最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都存在Na+相關(guān)的鎂離子泵出機(jī)制，但二者并不完全相同。正常細(xì)胞可通過細(xì)胞因子或受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路增加細(xì)胞內(nèi)鎂的流出量，這種過程可能是由依賴于蛋白激酶A的反向轉(zhuǎn)運(yùn)體調(diào)節(jié)機(jī)制來實(shí)現(xiàn)的，但在腫瘤細(xì)胞中卻不存在這種機(jī)制，因此當(dāng)細(xì)胞外鎂離子濃度下降時(shí)，相較于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞內(nèi)可保留更多的鎂離子[8]。

目前人們對(duì)鎂缺乏可抑制細(xì)胞生長的分子機(jī)制已經(jīng)有了一定的認(rèn)識(shí)。在低鎂環(huán)境下，細(xì)胞周期抑制蛋白如P21、P27的合成增加，而細(xì)胞周期蛋白D、E以及一些激酶的合成則減少；這種調(diào)控機(jī)制在相反條件下也得到了證實(shí)，如高鎂環(huán)境下通過促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路增加細(xì)胞周期蛋白D、E的表達(dá)，同時(shí)通過抑制P21、P27表達(dá)來促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖[9]。鎂濃度的變化還可影響某些基因的表達(dá)，其中一部分基因涉及細(xì)胞增殖過程的調(diào)控。低鎂環(huán)境還可誘導(dǎo)細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，且細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶（glutathione S-transferase，GST）合成增加，提示GST可能在扮演細(xì)胞內(nèi)清道夫角色的同時(shí)，也對(duì)細(xì)胞增殖起到調(diào)節(jié)作用[5]。這就為鎂缺乏可抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制提出新的觀點(diǎn)，即低鎂環(huán)境可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，激活細(xì)胞內(nèi)的抗氧化酶和應(yīng)激蛋白，而這些酶或蛋白可進(jìn)一步影響細(xì)胞分裂周期的調(diào)控，并抑制細(xì)胞的增殖[10]。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

Nasulewicz等[11]將Lewis肺癌細(xì)胞、16/C乳腺癌細(xì)胞、C38結(jié)腸腺癌細(xì)胞接種于C57BL/6/IiW雌鼠體內(nèi)，建立腫瘤動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)組低鎂喂食，對(duì)照組正常喂食。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組原發(fā)性腫瘤的生長明顯受到抑制（Lewis、16/C和C38組分別為60%、75%、57%）；而當(dāng)實(shí)驗(yàn)組恢復(fù)正常喂食后，腫瘤呈急劇生長，最終比對(duì)照組增長40%左右。在Mills[12]的Walker256癌細(xì)胞研究中也得到類似的結(jié)果。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)低鎂對(duì)腫瘤生長的抑制具有可逆性，同時(shí)也說明鎂對(duì)腫瘤生長調(diào)節(jié)作用的復(fù)雜性。此外，對(duì)腫瘤細(xì)胞周期分布比例的分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，處于S期的細(xì)胞減少，而G0/G1期的細(xì)胞則增多，這與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)觀察到的結(jié)果相一致。

亦有學(xué)者觀察到，鎂缺乏可通過抑制血管生長、促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)來間接影響腫瘤的生長，表現(xiàn)為免疫炎癥反應(yīng)的激發(fā)，細(xì)胞因子和自由基的產(chǎn)生，進(jìn)而造成DNA的氧化損傷[13]。值得注意的是，鎂對(duì)核酸的作用具有兩面性，它可以穩(wěn)定核酸的結(jié)構(gòu)并作為核酸代謝酶的輔因子[14]，有利于DNA修復(fù)和基因表達(dá)。其中，DNA修復(fù)對(duì)于保持基因組的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性具有重要意義，可防止癌性突變的發(fā)生[15]。眾所周知，DNA修復(fù)系統(tǒng)的缺陷，如一些罕見的遺傳性疾病通常表現(xiàn)出對(duì)某些腫瘤的易發(fā)性。鎂對(duì)于DNA的復(fù)制和修復(fù)具有重要作用，因此從這一角度考慮，鎂缺乏也可造成DNA突變從而誘發(fā)癌癥的發(fā)生。但目前仍缺乏足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

早期已進(jìn)行的一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)鎂與致癌物質(zhì)暴露或腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。Bois等[16]的研究結(jié)果表明，缺鎂可誘發(fā)大鼠胸腺淋巴肉瘤，且隨著缺鎂時(shí)間的延長，腫瘤發(fā)生率可能會(huì)更高。20世紀(jì)90年代，人們發(fā)現(xiàn)鎂可以抵抗鎳金屬對(duì)大鼠腎臟的致癌作用，并抵制3-甲基膽蒽誘導(dǎo)的纖維肉瘤的形成[17]。亦有研究提出氫氧化鎂對(duì)致癌物質(zhì)所致大鼠腸癌的預(yù)防作用，如Tanaka、Mori等[18-19]觀察到甲基氧化偶氮甲醇醋酸鹽誘導(dǎo)的雄性F344大鼠結(jié)腸癌可被氫氧化鎂所抑制，且低劑量氫氧化鎂喂食組比高劑量組抑制作用更強(qiáng)，提示氫氧化鎂可能在未來成為一種應(yīng)用前景良好的癌癥預(yù)防藥物；同時(shí)，氫氧化鎂還可以對(duì)抗因膽汁酸（一種促癌劑）毒性而引起的腸上皮細(xì)胞增生作用[20]。Wang等[21]還認(rèn)為，其生物化學(xué)機(jī)制可能是通過抑制腸黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)c-myc原癌基因表達(dá)、細(xì)胞增殖以及鳥氨酸脫羧酶活性而起到抗癌作用。這些研究突出顯示了鎂在預(yù)防胃腸道腫瘤或肝癌中的潛在作用[22]。

1.3 流行病學(xué)研究

諸多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，飲用水中的礦物質(zhì)含量與腫瘤的發(fā)生和死亡率相關(guān)。Tukiendorf和Rybak[23]進(jìn)行的大樣本流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，飲用水中的鎂元素可以降低肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但這種預(yù)防作用究竟是局部的還是全身性的，其作用機(jī)制如何，目前仍不清楚。Yang、Chiu等[24-27]對(duì)中國臺(tái)灣居民飲用水中鎂、鈣含量與某些腫瘤發(fā)生及死亡率的關(guān)系進(jìn)行一系列研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鎂具有預(yù)防乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和食道癌的作用。瑞典最近的一次針對(duì)61 433名中老年女性的流行病學(xué)前瞻性研究證實(shí)，食物中高鎂的攝入可以降低女性腸癌的發(fā)生率[28]。研究結(jié)果的確令人振奮，似乎揭示鎂具有潛在的抗腫瘤作用；但這些結(jié)論遠(yuǎn)不能說明問題，仍有其它學(xué)者提出不同見解，認(rèn)為鎂并不能降低腫瘤的發(fā)生率和死亡率[29]。Michaud等[30]所進(jìn)行的關(guān)于美國男性膀胱癌與營養(yǎng)物質(zhì)、微量元素關(guān)系的前瞻性研究提示，膀胱癌的發(fā)生與食物中的總熱量、營養(yǎng)以及鉀、鈉、鈣、鎂、磷、水溶性維生素等的攝入無關(guān)。這些研究結(jié)果存在的偏差及分歧可能與不同組織存在變異性以及腫瘤發(fā)生對(duì)多營養(yǎng)因素及多環(huán)境因素的依賴性有關(guān)[31]。

事實(shí)上，低鎂血癥的發(fā)生并不完全是因?yàn)轱嬍持腥狈︽V元素，在人類許多疾病如糖尿病、高血壓、慢性酒精中毒、代謝性疾病、遺傳性腎病均有鎂的生物利用度降低的表現(xiàn)，然而在上述患病人群中，目前尚無研究證據(jù)表明其與腫瘤的發(fā)生存在相關(guān)性。盡管慢性酒精性中毒可促進(jìn)肝癌的發(fā)生，但也與低鎂血癥無關(guān)[4]。這些問題再次說明鎂對(duì)腫瘤的作用如此復(fù)雜，目前我們的認(rèn)識(shí)只是在現(xiàn)象觀察層面，其具體的作用及機(jī)制均有待深入研究。

2 鎂與腫瘤血管的發(fā)生及形成

眾所周知，惡性腫瘤以高增殖、高代謝為特點(diǎn)，瘤體內(nèi)的血供一般比正常組織要豐富得多，研究鎂對(duì)血管形成的作用可能從另一角度了解鎂對(duì)腫瘤的作用。

生理性的血管發(fā)生是以血管網(wǎng)形成為終點(diǎn)的高度有序和可控性的過程，而腫瘤的血管發(fā)生過程則是混亂無序的，最終導(dǎo)致血管高通透性、多分支及不規(guī)則[32]，而這種結(jié)構(gòu)和功能的異常是由于腫瘤組織中血管形成調(diào)節(jié)的失衡。對(duì)腫瘤血管形成起重要作用的是滲出的免疫炎性細(xì)胞，特別是與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞，它是產(chǎn)生血管形成因子的重要因素。簡(jiǎn)而言之，腫瘤細(xì)胞和滲出的白細(xì)胞可釋放血管生長因子，這種生長因子彌散到鄰近組織，與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的特異性受體結(jié)合并激活血管內(nèi)皮細(xì)胞[4]，從而促進(jìn)新血管的形成。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被認(rèn)為是血管形成最重要的因子，它可以增加血管通透性，導(dǎo)致血漿蛋白外滲以及臨時(shí)的纖維蛋白基質(zhì)形成，有利于內(nèi)皮細(xì)胞的移行和增殖。在體內(nèi)，經(jīng)低鎂喂食的大鼠其血管壁均受到破壞，表現(xiàn)為彈性膜變薄、破裂；酶譜法觀察到基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）-2和MMP-9處于活化狀態(tài)，這些酶可以分解基底膜中的彈性蛋白和膠原，增加血管通透性[33]。Maier等[13]的研究結(jié)果顯示，低鎂喂食組大鼠體內(nèi)的腫瘤血管密度比對(duì)照組低，而管徑則不受影響；同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，盡管實(shí)驗(yàn)組大鼠促炎癥細(xì)胞因子水平升高，但VEGF并未發(fā)生明顯變化。如此看來，低鎂并非通過減少血管通透性或VEGF水平，而可能是通過阻斷啟動(dòng)血管生成的始發(fā)因素，從而抑制血管的生成[10]。

體外實(shí)驗(yàn)觀察到血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)鎂離子的濃度變化很敏感，高濃度鎂可以穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，提高對(duì)血管生長因子的反應(yīng)并抑制對(duì)脂多糖的反應(yīng)[34]；低濃度鎂則可造成各種有害的內(nèi)環(huán)境，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，但同時(shí)還抑制內(nèi)皮細(xì)胞的移行和增殖[35-36]。Bernardini等[37]觀察到低鎂可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞的生長和移行，但也同時(shí)促進(jìn)白介素-1、白介素-6、一氧化氮和血管細(xì)胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等的合成。包括白介素-1在內(nèi)的細(xì)胞因子和包括纖維蛋白在內(nèi)的基質(zhì)成分可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞從原始的非極性卵圓形單層細(xì)胞分化成極性成纖維細(xì)胞（內(nèi)皮分化的早期階段），最終組織形成三維毛細(xì)血管樣結(jié)構(gòu)[38]。而Lapidos等[39]認(rèn)為，細(xì)胞外鎂離子是受體介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化物。由此可推斷，低鎂雖然可以通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)環(huán)境來促進(jìn)血管生成，但也可能通過阻斷血管因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路來抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的移行和增殖，且后者占主導(dǎo)作用，最終抑制血管形成。這種觀點(diǎn)與上述實(shí)驗(yàn)中觀察到的低鎂喂食組腫瘤血管化少于對(duì)照組的結(jié)果一致。

上述作用可能還存在其它機(jī)制，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低鎂環(huán)境下人類血管內(nèi)皮細(xì)胞表現(xiàn)出應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的早衰狀態(tài)，從而導(dǎo)致不可逆的生長抑制[40]。低鎂喂食大鼠的內(nèi)皮細(xì)胞是否存在早衰表現(xiàn)仍需進(jìn)一步研究，但我們依然可以推測(cè)低鎂可能造成血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生早衰，從而對(duì)移行和增殖刺激產(chǎn)生抵抗作用。此外，與低鎂相伴隨的免疫炎癥反應(yīng)還可能通過釋放促炎癥因子而加速細(xì)胞的衰老[41]，進(jìn)而對(duì)血管形成抑制產(chǎn)生重要影響。

3 鎂與腫瘤轉(zhuǎn)移

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，原發(fā)性腫瘤可通過降解基底膜而進(jìn)入淋巴和血液循環(huán)中，依靠血流因素以及腫瘤細(xì)胞對(duì)組織的親和力滲透并種植于其它組織器官中。Nasulewicz等[11]報(bào)道，種植Lewis肺癌細(xì)胞的低鎂喂食實(shí)驗(yàn)組大鼠肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率（43%）高于正常喂食對(duì)照組（21%），且平均肺上轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量也比對(duì)照組多（分別為7.6±2.9和3.7±0.9），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明低鎂盡管可以抑制原發(fā)腫瘤的生長，但卻提高了腫瘤轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性，這提示鎂可能有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生時(shí)腫瘤細(xì)胞需移行至鄰近組織，通過侵犯微血管而到達(dá)遠(yuǎn)處種植并生長。與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相同，在低鎂喂食的大鼠體內(nèi)，許多酶類（如金屬蛋白酶、鈣蛋白酶等）在腫瘤和血管細(xì)胞中均處于過度表達(dá)狀態(tài)[13,36]，其中有些酶可水解基質(zhì)并在血管基底膜和組織間質(zhì)中形成微孔，有助于腫瘤細(xì)胞移行并向其它組織轉(zhuǎn)移。在低鎂喂食大鼠的肺組織中，許多與炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因均呈過度表達(dá)[42]，而低鎂誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)也有利于腫瘤細(xì)胞外滲[43-44]。在血流中，腫瘤細(xì)胞必須和靶器官的血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，以利于侵入并生長。在低鎂環(huán)境中培養(yǎng)的微血管和大血管的內(nèi)皮細(xì)胞中均可發(fā)現(xiàn)VCAMs水平升高[36-37,40]，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在靶器官上的黏附和生長。

目前已知NM23-H1基因的表達(dá)產(chǎn)物具有抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，而鎂是這種物質(zhì)維持活性所必需的[45]。Boissan等[46]在實(shí)驗(yàn)中也觀察到，經(jīng)NM23-H1滅活的大鼠腫瘤其侵襲和轉(zhuǎn)移明顯加快，這可能是鎂抑制腫瘤轉(zhuǎn)移作用的另一機(jī)制。

由此可見，低鎂抑制原發(fā)腫瘤生長的作用可能被其副作用，即促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移所掩蓋，而腫瘤發(fā)生其它器官轉(zhuǎn)移所帶來的危害可能比原發(fā)腫瘤更加嚴(yán)重，且常常是惡性腫瘤致死的主要原因，因此必須從整體角度來評(píng)估鎂對(duì)腫瘤的作用。

4 結(jié)論

基于目前對(duì)鎂與腫瘤關(guān)系的研究，我們可以預(yù)測(cè)，鎂在抗腫瘤中的作用可能利大于弊。鎂可能通過穩(wěn)定DNA結(jié)構(gòu)和預(yù)防氧化應(yīng)激造成的損害來抑制腫瘤的發(fā)生，而前者可能更為重要。

雖然低鎂可以通過減少細(xì)胞周期中處于S期的細(xì)胞數(shù)量來抑制實(shí)體腫瘤的生長，但對(duì)于白血病細(xì)胞并無作用；另一方面，腫瘤生長的抑制并不意味著轉(zhuǎn)移機(jī)會(huì)的減少，至少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)低鎂提高了腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

對(duì)于腫瘤血管的生成，低鎂表現(xiàn)出兩面性：一方面通過增加炎癥因子形成而在血管形成的早期階段起到促進(jìn)作用，另一方面卻抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和移行等血管形成更為重要的階段，其整體作用表現(xiàn)為血管形成的抑制，這與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所觀察到的結(jié)果相一致，但這些作用是直接與鎂相關(guān)抑或是通過免疫炎癥反應(yīng)所介導(dǎo)，目前尚未可知。

總而言之，鎂對(duì)腫瘤的作用及作用機(jī)制非常復(fù)雜，目前我們的研究結(jié)果仍不足以對(duì)其進(jìn)行清晰的闡述。20世紀(jì)50年代以來，人類疾病譜發(fā)生巨大變化，繼心腦血管疾病之后，腫瘤儼然成為危害人類健康的主要病因，但目前仍缺乏確實(shí)有效的腫瘤治療手段。而鎂可能潛在的抗腫瘤作用預(yù)示著在骨科領(lǐng)域，金屬鎂作為一種有潛力的生物材料，可能在骨腫瘤治療中擁有廣闊的應(yīng)用前景。

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R73

A

1674-666X(2011)04-0289-06

2011-11-12；

2011-11-26）

（本文編輯 白朝暉）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.010

全軍醫(yī)學(xué)科研“十二五”面上項(xiàng)目（CWS11C268）；軍醫(yī)學(xué)科研“十二五”重點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：BWS11C065）；穗科信字[2011] 233-32號(hào)

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