成骨肉瘤患者肺轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)

吳蘇稼，施 鑫，周光新，陸 萌，黎承軍，流小舟，任 可

經(jīng)驗(yàn)交流

成骨肉瘤患者肺轉(zhuǎn)移的臨床特點(diǎn)

吳蘇稼，施 鑫，周光新，陸 萌，黎承軍，流小舟，任 可

目的分析成骨肉瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者的臨床特點(diǎn)，為了解肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的高危因素、早期給予干預(yù)性治療、尋找多中心研究的方向和新的藥物及治療方案提供臨床依據(jù)。方法2001年1月—2010年10月間在我院經(jīng)規(guī)范治療并獲得隨訪(fǎng)的成骨肉瘤患者共158例，對(duì)其中41例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者的一般情況、腫瘤發(fā)生部位、Enneking分期、化療方案、手術(shù)方法、局部復(fù)發(fā)情況、肺轉(zhuǎn)移特點(diǎn)和生存情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率25.9%。158例患者中局部復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率10.1%；復(fù)發(fā)患者中出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移12例，占局部復(fù)發(fā)的75%。41例肺轉(zhuǎn)移患者中存活11例，存活率26.8%，平均存活時(shí)間47.6個(gè)月（9～114個(gè)月）。12例單發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者中5例存活，存活率41.7%；29例多發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者中6例存活，存活率20.7%。8例行肺清掃術(shù)患者中5例存活，存活率62.5%。行保肢術(shù)25例，存活8例，存活率32%；行截肢術(shù)12例，存活3例，存活率25%。結(jié)論盡管采取多藥方案的新輔助化療手段及根治性外科手術(shù)，但仍有近30%的成骨肉瘤患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移患者生存率明顯降低，其局部復(fù)發(fā)與肺轉(zhuǎn)移關(guān)系密切；肺轉(zhuǎn)移類(lèi)型、出現(xiàn)時(shí)間以及手術(shù)方式等對(duì)生存率具有重要影響。采取相應(yīng)措施有望提高肺轉(zhuǎn)移患者的生存率。

骨肉瘤；肺腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移

作為好發(fā)于兒童和青少年的高度惡性腫瘤，成骨肉瘤往往預(yù)后很差，生存率很低。近年來(lái)采取新輔助化療、根治性外科手術(shù)以及針對(duì)肺轉(zhuǎn)移病灶的肺清掃術(shù)等積極的治療手段，成骨肉瘤的生存率已從上世紀(jì)70年代前的10%～20%提高到目前的50%～60%[1-3]，但其5年以上生存率始終未能再提高，肺轉(zhuǎn)移是造成這種平臺(tái)期的重要原因之一[4-6]。對(duì)于成骨肉瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者，目前臨床上仍然缺乏具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的較為有效的治療方案。我們總結(jié)分析本院10年間發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的41例成骨肉瘤患者的臨床特點(diǎn)，目的在于了解肺轉(zhuǎn)移的高危因素，為早期給予干預(yù)性治療、尋找多中心研究的方向、新的藥物以及治療方案提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2001年1月—2010年10月間進(jìn)行規(guī)范化治療并獲得隨訪(fǎng)的成骨肉瘤患者共158例，其中發(fā)生肺轉(zhuǎn)移41例。男性25例，女性16例，年齡4～45歲（平均19.3歲）。發(fā)生部位：股骨下段19例，脛骨上段15例，肱骨上段3例，腓骨近端2例，股骨上段1例，脛骨下段1例。Enneking分期：ⅡA期2例，ⅡB期35例，Ⅲ期4例。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法 保肢術(shù)25例，曠置術(shù)3例，截肢術(shù)12例。

1.2.2 常用化療藥物和方案 術(shù)前均行2～4個(gè)療程化療（部分ⅡB期患者術(shù)前2～4 d進(jìn)行1次介入化療加栓塞），術(shù)后根據(jù)腫瘤壞死率再行6～8個(gè)療程的化療。

1.2.2.1 術(shù)前化療方案 第1療程：表阿霉素45～60 mg/m2、順鉑80～120 mg/m2；第2療程：氨甲喋呤8～10 g/m2；第3療程：表阿霉素45～60 mg/m2、順鉑80～120 mg/m2、異環(huán)磷酰氨10 g/m2；第4療程：氨甲喋呤8～10 g/m2或表阿霉素45～60 mg/m2、順鉑80～120 mg/m2。第1療程與第2療程之間相隔2周，第2、3、4療程之間相隔3周。所有患者均為靜脈給藥。

1.2.2.2 術(shù)后化療方案 給予氨甲喋呤8～12 g/m2、順珀120 mg/m2、表阿霉素60 mg/m2、異環(huán)磷酰氨10 g/m2和二線(xiàn)化療藥物如長(zhǎng)春新堿1～1.5 mg/次、足葉乙甙100 mg/次×5 d、紫三醇175 mg/m2等。根據(jù)腫瘤壞死程度（病理檢測(cè)腫瘤壞死率≥95%患者沿用術(shù)前化療方案；腫瘤壞死率＜95%患者更改化療方案并加用上述二線(xiàn)化療藥物）和患者的個(gè)體情況，上述藥物保持在2～4種左右輪換給予，每隔3～4周為1療程，共6～8療程。

1.2.2.3 肺轉(zhuǎn)移后化療方案的變化（1）采用腫瘤壞死率＜95%的化療方案，即在每個(gè)化療周期中加用1個(gè)二線(xiàn)化療藥物；（2）如按前述變化方案治療后效果仍欠佳，則將阿霉素更換為脂質(zhì)體阿霉素，或/和換用另一品牌的一線(xiàn)化療藥物；（3）在患者身體等條件允許的情況下，適當(dāng)縮短化療周期的時(shí)間間隔，如將化療周期從4周改為3周等。

2 結(jié)果

在本組獲得隨訪(fǎng)的158例成骨肉瘤患者中，41例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率25.9%。

2.1 局部復(fù)發(fā)

158例中出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率10.1%；其中出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移12例，占局部復(fù)發(fā)患者的75%。

2.2 存活率

41例肺轉(zhuǎn)移患者共存活11例，存活率26.8%，平均存活時(shí)間47.6個(gè)月（9～114個(gè)月）。

2.2.1 肺轉(zhuǎn)移類(lèi)型、肺清掃術(shù)與存活率 12例為單發(fā)肺轉(zhuǎn)移，存活5例，存活率41.7%；29例為多發(fā)肺轉(zhuǎn)移，存活6例，存活率20.7%。在本組8例行肺清掃術(shù)患者中有5例存活，存活率62.5%。

2.2.2 肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)時(shí)間與存活率 在骨肉瘤明確診斷后即發(fā)現(xiàn)有肺轉(zhuǎn)移的4例，僅占9.8%，均于治療后1～12個(gè)月（平均7.3個(gè)月）死亡。

治療期間（化療階段）出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移14例，占34.1%。存活5例，存活率35.7%，平均肺轉(zhuǎn)移時(shí)間6.6個(gè)月（4～10個(gè)月），平均存活時(shí)間54.8個(gè)月（7～114個(gè)月），其中3例實(shí)施肺清掃術(shù)；死亡9例，平均肺轉(zhuǎn)移時(shí)間7個(gè)月（3～10個(gè)月），平均死亡時(shí)間10個(gè)月（5～14個(gè)月），其中1例實(shí)施肺清掃術(shù)。

治療結(jié)束（化療結(jié)束）后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移23例，占56.1%。存活6例，存活率26.1%，平均肺轉(zhuǎn)移時(shí)間17.3個(gè)月（14～24個(gè)月），平均存活時(shí)間41.7個(gè)月（19～103個(gè)月），其中3例實(shí)施肺清掃術(shù)；死亡17例，平均肺轉(zhuǎn)移時(shí)間22.6個(gè)月（12～48個(gè)月），平均死亡時(shí)間29.4個(gè)月（15～56個(gè)月），其中1例實(shí)施肺清掃術(shù)。

2.2.3 手術(shù)方式與存活率 保肢術(shù)25例，存活8例，存活率為32%；截肢術(shù)12例，存活3例，存活率為25%；曠置術(shù)3例，全部死亡。

3 討論

3.1 新輔助化療

一線(xiàn)化療藥物阿霉素、順鉑、大劑量氨甲喋呤和異環(huán)磷酰胺的使用已近30年，成骨肉瘤的5年生存率因此提高到了60%左右，但仍有40%左右的患者死亡，而死亡原因幾乎都是肺部的轉(zhuǎn)移。對(duì)于本組和一些相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的病例來(lái)說(shuō)，不僅一線(xiàn)化療藥物無(wú)明顯效果，就連目前使用的一些二線(xiàn)化療藥物和/或發(fā)生肺轉(zhuǎn)移后的補(bǔ)救化療方案療效亦不明顯[6-8]，因此在臨床方面尋找新的化療藥物和/或化療方案的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，是今后需要努力的方向，而要做到這點(diǎn)，對(duì)屬于“孤兒病”的成骨肉瘤開(kāi)展多中心研究應(yīng)該是值得提倡的[9-10]。

適當(dāng)延長(zhǎng)化療時(shí)間是否可降低化療結(jié)束后的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率，目前仍未可知。但本組中化療結(jié)束后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者占半數(shù)以上，說(shuō)明化療對(duì)成骨肉瘤有一定的控制作用。因此建議術(shù)后的化療周期應(yīng)維持6～8個(gè)療程，化療時(shí)間6～8個(gè)月。

本組5例對(duì)化療無(wú)效，四肢局部腫瘤持續(xù)發(fā)展，對(duì)此類(lèi)患者通常的做法是停止化療行截肢術(shù)，但術(shù)后一般在3個(gè)月內(nèi)快速出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，有學(xué)者稱(chēng)此現(xiàn)象為腫瘤伴隨抑制[11]，其轉(zhuǎn)移發(fā)生機(jī)制可能與腫瘤血管增生促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生有關(guān)。對(duì)這類(lèi)患者而言，如何及時(shí)給予抑制腫瘤血管增生的靶向治療藥物，亦是值得臨床關(guān)注和研究的問(wèn)題。

3.2 局部復(fù)發(fā)

骨肉瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)的同時(shí)和稍后均有較高的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率[12]，本組則高達(dá)75%。這一現(xiàn)象提示必須嚴(yán)格掌握保肢手術(shù)的適應(yīng)證，手術(shù)切除腫瘤應(yīng)達(dá)到術(shù)前設(shè)計(jì)的安全邊界，術(shù)后病理需檢查切除標(biāo)本邊緣是否有腫瘤細(xì)胞殘留，以減少肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 肺轉(zhuǎn)移類(lèi)型及肺轉(zhuǎn)移清掃術(shù)

對(duì)于多發(fā)肺轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)，手術(shù)創(chuàng)傷大，效果差，因此較少實(shí)施肺轉(zhuǎn)移清掃術(shù)。有學(xué)者認(rèn)為如雙肺轉(zhuǎn)移病灶超過(guò)3個(gè)，則肺清掃術(shù)療效較差[13]。近年來(lái)，由于手術(shù)機(jī)器人的運(yùn)用，使得雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移肺清掃術(shù)的手術(shù)創(chuàng)傷明顯減輕，但是否能獲得較好的臨床效果，尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本組結(jié)果顯示，單發(fā)肺轉(zhuǎn)移類(lèi)型比多發(fā)肺轉(zhuǎn)移類(lèi)型存活率高，其原因可能是前者有條件實(shí)施肺清掃術(shù)，亦說(shuō)明實(shí)施肺清掃術(shù)對(duì)提高肺轉(zhuǎn)移患者的存活率是有幫助的[14-15]。

綜上所述，出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者其生存率明顯降低，目前階段骨腫瘤醫(yī)師需致力于：（1）在補(bǔ)救性化療的基礎(chǔ)上實(shí)施肺轉(zhuǎn)移瘤的清掃術(shù)；（2）規(guī)范保肢治療適應(yīng)證，確保切除腫瘤的安全邊界，盡可能減少因主觀(guān)因素造成腫瘤復(fù)發(fā)的可能；（3）尋求基礎(chǔ)研究成果的轉(zhuǎn)化，開(kāi)展多中心合作研究，尋找新的藥物和治療方案。

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R738.1，R734.2

B

1674-666X(2011)04-0286-03

2011-11-02；

2011-11-23）

（本文編輯 陳 娜）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.009

210002南京軍區(qū)南京總醫(yī)院骨科

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