硼替佐米治療復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤40例臨床分析

萬 斌 羅繼躍 楊龍江 ( 浙江余姚市中醫(yī)醫(yī)院 35400; 上海市長征醫(yī)院)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)又稱漿細胞骨髓瘤(PCM)或Kahler病，是發(fā)生在漿細胞的惡性克隆增生性疾病。對于復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療，2007年美國國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)將硼替佐米(萬珂)單藥作為I類推薦(即專家均認(rèn)為有意義)，硼替佐米+地塞米松方案作為2A類推薦。筆者對長征醫(yī)院2007-2009年予硼替佐米治療的40例復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤的病例資料進行回顧性分析，以觀察硼替佐米的應(yīng)用效果。

1 臨床資料

1.1 一般資料 40例均為住院患者，其中男28例，女12例；年齡35～68歲，平均51歲。IgG型22例(55.0%)，IgA型13例(32.5%)，輕鏈型5例(12.5%)。所有病例均曾應(yīng)用化療3～5個療程，方案包括MP(美法侖＋潑尼松)、M2 (環(huán)磷酰胺＋長春新堿+司莫司?。婪▉觯珴娔崴?和VAD (長春新堿＋阿霉素＋地塞米松)等。40例均在停止上述方案治療后21～30d實施下述方案。

1.2 治療方法 ①4例：每療程靜脈注射硼替佐米3.5mg，每周1次，連用2周，應(yīng)用前將地塞米松30～40mg加至5%葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注，休息1周后再行下一療程，共4～6個療程。②20例：每療程靜脈注射硼替佐米1.0～1.3mg/m2，每周2次，連用2周。用前加地塞米松30～40mg至5%葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注，休息1周后行下一療程，共4～6個療程。③16例：每療程靜脈注射硼替佐米1.0～1.3mg/m2，每周2次，連用2周，同時伍用M2、VAD等方案，共4～6個療程。

1.3 療效 隨訪2～12個月，中位隨訪時間6個月。療效采用EMBT標(biāo)準(zhǔn)，40例中完全緩解6例(15.0%)，接近完全緩解12例(30.0%)，部分緩解12例(30.0%)，輕微反應(yīng)4例(10.0%)，病情穩(wěn)定4例(10.0%)，病情進展2例(5.0%)。治療后起反應(yīng)時間3～8周。M蛋白下降2.6～112.5g/L，平均下降19.7g/L。

1.4 不良反應(yīng) 按美國國立癌癥研究所評價標(biāo)準(zhǔn)判定不良反應(yīng)。出現(xiàn)不同程度惡心或嘔吐21例(52.5%)，乏力18例(45.0%)，便秘4例(10.0%)，嚴(yán)重腹瀉4例(10.0%，其中4級1例，3級3例），血小板減少11例(27.5%，其中4級1例，2級6例，3級4例)，經(jīng)對癥治療后緩解。另有外周神經(jīng)病變16例(40.0%)，表現(xiàn)為麻木、疼痛(均為2級)，感染8例(20.0%，其中1例為帶狀皰疹病毒感染)，心動過緩3例(7.5%)，其中1例每療程第二次注射后心率達30～40次/分，停藥10天左右心率恢復(fù)至70次/分以上。

2 討論

盡管人們對于漿細胞骨髓瘤的認(rèn)識已有160年的歷史，但對骨髓瘤的治療手段不多且進展緩慢，到目前為止，多發(fā)性骨髓瘤仍被認(rèn)為是不可治愈的疾病[1]。

硼替佐米是人工合成的二肽硼酸鹽類似物，曾用名PS-341，2003年被美國FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)、難治性MM的治療，取得了令人鼓舞的效果[2]。它屬于可逆性蛋白酶體抑制藥，為新型靶向治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物，可選擇性地與蛋白酶體活性位點的蘇氨酸結(jié)合，抑制蛋白酶體20S亞單位的糜蛋白酶/胰蛋白酶活性。在骨髓瘤細胞中，蛋白酶體受到抑制后，其NF-kB的抑制因子I-kB不再通過蛋白酶體被大量降解。I-kB與NF-kB結(jié)合使其活性得到有效抑制，細胞增殖相關(guān)基因表達受抑，IL-6等骨髓瘤細胞生長因子以及黏附分子表達減少，最終骨髓瘤細胞發(fā)生凋亡。此外，硼替佐米還可通過逆轉(zhuǎn)多發(fā)性骨髓瘤細胞對藥物的耐藥性，并通過阻斷細胞因子循環(huán)、細胞黏附和血管形成影響骨髓瘤細胞生長的微環(huán)境等。

本組40例此前均接受過含相同劑量地塞米松或MP、M2、VAD等方案的反復(fù)治療，效果欠佳。我們采用硼替佐米伍用地塞米松方案，取得較好療效。但硼替佐米因價格昂貴，我國現(xiàn)多用來治療復(fù)發(fā)、難治性骨髓瘤。另外，本組病例在治療過程中雖有些不良反應(yīng)發(fā)生，但經(jīng)對癥處理后均獲得改善，說明硼替佐米的不良反應(yīng)是可以逆轉(zhuǎn)的。

[1]侯健，傅衛(wèi)軍．多發(fā)性骨髓瘤及其相關(guān)疾?。跰］.上海:上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002:159.

[2]Bross PF，Kane R，F(xiàn)arrell AT，et al．Approval summary for bortezomib for injection in the treatment of multiple myeloma［J］.Clin Cancer Res，2004，10:3954-3964．