遺傳學發(fā)展的回顧與表遺傳學的異軍突起

薛開先

遺傳學是生物學的核心學科之一，與醫(yī)學研究關系密切。在傳統(tǒng)遺傳學發(fā)展的100多年間，闡明了性狀的遺傳規(guī)律，證明遺傳信息貯存于DNA序列之中，人類基因組的測序將這一方向的研究推向極致，雖取得不少成果，但已發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)遺傳學的問題依然存在，又提出了新的問題，卻未能如預期在醫(yī)療實踐中取得重大突破;另一方面，近幾十年來表遺傳學(epigenetics或譯成表觀遺傳學)異軍突起，成為主流醫(yī)學生物學的重要研究領域，尤其在腫瘤表遺傳學研究中更是取得了重大進展，彌補了傳統(tǒng)遺傳學研究之不足。

1 遺傳學的歷史回顧

遺傳學是現(xiàn)代醫(yī)學生物學的重要研究領域，關于遺傳學的定義各家有不同的表述，主要有如下幾類:(1)遺傳學是研究遺傳性狀遺傳與表達的生物學分支;(2)遺傳學是生物學的一個分支，是研究機體的遺傳，特別是親緣機體間遺傳性狀遺傳和變異的機制;(3)遺傳學是研究基因的結構功能及其變異、傳遞和表達規(guī)律的學科。

1.1 關于遺傳規(guī)律

關于遺傳性狀遺傳方式的研究，應追溯到1865年孟德爾發(fā)表的“植物雜交試驗”，他在自花授粉的豌豆研究中發(fā)現(xiàn)了一對性狀遺傳的“分離律”，以及兩對性狀遺傳的“自由組合律”，為解釋這些遺傳現(xiàn)象，提出了遺傳因子學說;但他的理論在1900年被重新發(fā)現(xiàn)前，一直未受到重視［1］。

Bateson在1905年創(chuàng)造出遺傳學(genetics)一詞。1910年后摩爾根和他的學生相繼發(fā)現(xiàn)了伴性遺傳和連鎖遺傳現(xiàn)象，證明基因在染色體上呈線性排列;同一條染色體上的基因有連鎖遺傳的傾向，但可發(fā)生交換;而不同染色體間基因則遵循孟德爾遺傳規(guī)律?？梢娔柛幕蛘撠S富和發(fā)展了孟德爾的遺傳因子學說［1］。

隨著研究的深入，一些遺傳現(xiàn)象不能用上述遺傳規(guī)律來解釋，例如 (1)在印記基因遺傳中，表現(xiàn)的性狀取決于親本的來源，而傳統(tǒng)理論認為來自雙親的等位基因對遺傳貢獻是相等的;(2)核移植所形成的克隆胚胎，胚胎發(fā)育出現(xiàn)各種異常，多數(shù)在出生前夭亡，少數(shù)存活的個體也多有畸形，而克隆胚胎具有完整的基因組;(3)人類同卵雙生子具有完全相同的基因組，部分同卵雙生子20歲后可出現(xiàn)特征、個性和疾病易感性等方面的差異［2］。

這些問題反映了傳統(tǒng)遺傳學對性狀發(fā)育和表型遺傳機制研究之不足，兩個相關的核心生物學問題尚待闡明:一是如何從基因型相同的單一受精卵分化形成由表型各異的、多種細胞類型組成的復雜有機體;二是什么樣的分子機制參與表型遺傳。上述所謂遺傳律，實質上只是說明基因在配子形成中的行為規(guī)律，而對遺傳性狀在個體發(fā)育中如何實現(xiàn)未有闡明。在認知上，決定性狀基因的世代間傳遞與遺傳性狀在發(fā)育中形成是一個問題的兩個方面，缺少其中一個方面的研究就不能構成一門完整的科學［2］。早期作為胚胎學家的摩爾根，當時就已認識到這一點，1925年他在《基因論》一書中預見:“明了基因如何對發(fā)育中個體發(fā)生影響，毫無疑義地將使我們對遺傳的觀點進一步擴大，對于目前還不了解的許多現(xiàn)象也多半會有所闡明”。

1.2 基因概念的演變

基因是遺傳學的核心概念。1865年孟德爾提出的遺傳因子是根據(jù)科學實驗推測的、決定遺傳性狀的功能單位;1909年約翰遜把遺傳因子稱為基因(gene)，并區(qū)分基因型和表型;1910年后摩爾根等發(fā)現(xiàn)連鎖遺傳現(xiàn)象，證明基因位于染色體上，同一條染色體上的基因彼此間連鎖遺傳;并認為基因是染色體上占有一定位置的、遺傳的結構與功能單位，即所謂顆?；?particulate gene)理論。然而他們提出的基因是遺傳、突變和重組最小單位的觀點則被后人的研究所否定［2］。

20世紀40年代后，隨著生化、分子遺傳學的興起，基于突變可引起先天性代謝缺陷，提出了“一個基因一個酶”理論;細菌轉化和噬菌體轉染試驗證明，DNA是遺傳的物質載體;DNA雙螺旋結構和遺傳密碼的發(fā)現(xiàn)，和隨后遺傳工程技術發(fā)展與應用，傳統(tǒng)遺傳學基本接受了如下的定義:基因是編碼一條多肽鏈的DNA片段;1961年Jacob操縱子的研究，將表達調控序列也列為基因;他還認為，基因組應包括調控它們實施的方法或機制，然而這一重要的預見未受到應有的重視［2］。

顆粒基因的理論一直受到挑戰(zhàn)，在20世紀20、30年代的果蠅易位研究中就已發(fā)現(xiàn)，僅改變基因在染色體上位置，就能改變遺傳性狀;至今仍未發(fā)現(xiàn)能隔開基因的隔離子存在;重疊基因的發(fā)現(xiàn)，以及在基因間和內(nèi)含子內(nèi)發(fā)現(xiàn)了新的轉錄序列，并證明它們對基因組有重要調節(jié)功能。上述研究結果都表明，要把基因如此復雜的工作概念轉變?yōu)橛忻鞔_界限的、不連續(xù)的物理結構可能總是有問題的。因此，一些作者傾向于認為，基因是功能單位［2］。

1.3 人類基因組計劃與中心法則

傳統(tǒng)遺傳學根據(jù)DNA是唯一的遺傳物質，以及分子生物學中心法則，為解碼生命，闡明物種間和個體間差異的起因、疾病發(fā)生的機制，以及要在醫(yī)學和農(nóng)業(yè)實踐中取得突破，邏輯推論的結果必然是要開展全基因組測序的研究［3-4］。自20世紀90年代以來，先后開展了人類、模式和重要經(jīng)濟動植物等全基因組的測序，以及后基因組計劃的研究，雖獲得一系列重大成果，但也獲得了許多意想不到的結果，對傳統(tǒng)基因中心論觀點形成了沖擊，并對上述邏輯前提出了疑問［4-5］。

人類基因組測序結果表明，編碼蛋白質的基因數(shù)不是原預測的100 000，而是不足25 000;也不是如原來推測的那樣，機體愈復雜，基因數(shù)愈多，如在整個脊椎動物編碼蛋白質基因的數(shù)量和編碼序列的長度并沒有顯著改變，甚至所有的多細胞生物基因數(shù)低于某些單細胞生物?？梢娀虻臄?shù)量和序列的長度不是機體復雜性的決定性因素［4-5］。

深入研究發(fā)現(xiàn)，生物學復雜性通常與非蛋白質編碼的基因組部分相關，目前已檢出數(shù)千種非蛋白質編碼的調節(jié)RNA(regulatory non-protein-coding RNAs ncRNAs)，并已明確這些 ncRNA在轉錄和轉錄后調節(jié)和構建染色質修飾復合物中起關鍵作用;ncRNA促進正常發(fā)育和生理過程，一旦功能異常就引發(fā)疾病。還有研究指出，占復雜有機體基因組絕大部分為非編碼DNA，是順式調控元件和非蛋白質編碼的功能序列擴展的結果［5］。

長期以來分子生物學中心法則認為，遺傳學信息正常是從DNA經(jīng)過RNA流向蛋白質，RNA僅作為攜帶遺傳信息的中間遞體，最終按遺傳密碼合成蛋白質;而占基因組絕大部分的非蛋白質編碼序列被認為多數(shù)沒有功能，甚至被稱為“垃圾”。近年來的研究結果表明，ncRNA是一大類功能分子，是由內(nèi)源性基因家族所編碼，在進化上相當保守;具有重要而多樣的生物學功能，成為重要的真核生物遺傳現(xiàn)象，如轉錄和轉錄后基因沉默、X染色體劑量補償、生殖細胞重編程和副突變等。這些研究表明，傳統(tǒng)遺傳學對RNA的認識是片面的，沒有認識到它在生物遺傳中的重要意義［6-7］。

近年來大協(xié)作全基因組關聯(lián)性研究(Genomewide association studies，GWAS)，可提供在沒有現(xiàn)有知識情況下，有效地鑒定常見的、低外顯率的疾病相關位點的方法，如在5種常見的癌癥:乳腺癌、前列腺癌、大腸癌、肺癌和黑色素瘤中進行的GWAS研究，已鑒定出超過20種疾病位點，確認這些腫瘤的易感性是多基因的，其中多數(shù)為低效檢出。在其他多發(fā)疾病與常見遺傳變體相關性研究中，也獲得了大致相似的結果。這些研究提示，需要研究新的疾病機制［7-8］。

國際權威雜志《nature》在社評人類基因組計劃完成后的十年研究時指出，由于生物系統(tǒng)本身的復雜性，測序結果很快地運用于醫(yī)療實踐的希望破滅了;旨在找到常見的遺傳變體與疾病之間關系的研究，所取得的成功亦相當有限;由于大多數(shù)的癌癥有各自的遺傳學特征，這也使得試圖找到一種能夠廣泛適用的治療癌癥的方法變得非常困難，結合本文上述討論，在開放、復雜的生物學系統(tǒng)中，尤其是在高等生物中DNA中心論思想是存在局限性的，需要突破和發(fā)展［1-2，8］。

2 表遺傳學的發(fā)展和對遺傳學的貢獻

2.1 表遺傳學的產(chǎn)生與發(fā)展

遺傳學和發(fā)育生物學是密切相關的學科，然而在20世紀的最初幾十年，遺傳學和發(fā)育生物學各自發(fā)展，很少考慮對方的成果和方法。至40年代初一些重要生物學家認識到這些研究方法的局限性，其中通曉發(fā)育生物學和遺傳學的Waddington主張將兩個學科聯(lián)系起來研究，首先引入epigenetics概念，簡言之表遺傳學是研究基因型產(chǎn)生表型的機制，但當時并沒有受到學術界的重視［1，9］。

20世紀80年代Hollidy重提表遺傳學研究，并首先與DNA甲基化現(xiàn)象聯(lián)系起來。他認為高等生物基因本質的研究，應包括基因在生物世代間的傳遞機制，以及從受精卵至成體發(fā)育過程中基因的作用方式;在發(fā)育和成體階段，可遺傳的基因表達改變經(jīng)有絲分裂和減數(shù)分裂在細胞和個體世代間傳遞，而沒有DNA序列的改變。至90年代，表遺傳學研究取得了一系列重大突破，例如:(1)小鼠的基因剔除實驗表明，失去DNA甲基化酶小鼠發(fā)育異常，提示甲基化酶在正常發(fā)育中起重要作用;(2)在各種人類腫瘤研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤抑制基因p16高甲基化后滅活，并可用去甲基化制劑使之逆轉。目前積累的大量資料已證明，異常DNA甲基化是腫瘤抑制基因滅活的重要途徑;(3)發(fā)現(xiàn)了多種與DNA修飾相關的甲基化酶，以及檢測DNA甲基化狀態(tài)的簡便、敏感的技術等。

2001年《Science》的編輯發(fā)表一組述評，系統(tǒng)而全面地介紹了表遺傳學研究領域及其進展，這表明表遺傳學已進入主流生物學。此后，表遺傳學和表基因組的研究受到廣泛的關注，在醫(yī)學、生物學的研究尤其在腫瘤理論和臨床應用研究中取得重大進展，表遺傳學研究進入了全新的發(fā)展階段。

2.2 表遺傳學調控的分子機制

受精卵及其發(fā)育形成的復雜有機體，絕大多數(shù)體細胞具有相同的基因組，維持細胞正常功能僅需要數(shù)千個基因，它們只占基因組的一小部分，這樣在胚胎發(fā)育、細胞周期和應答環(huán)境改變等生命活動中，根據(jù)一定的時空和內(nèi)外環(huán)境條件，如何選擇一組基因活化、另一組基因滅活已成為這些過程的關鍵，而表遺傳學調控提供了這一選擇的分子機制。

表遺傳學是研究沒有DNA序列變化的、可遺傳的表達改變。表遺傳學調控的機制主要有DNA甲基化、組蛋白修飾、組蛋白變體置換、染色質重塑和ncRNA等，近年來又提出新的表遺傳學機制，如核小體的占位和周轉、高層次的染色質折疊、PcG與TrxG蛋白以及DNA和RNA編輯等［8］，但其中關鍵的分子機制是DNA甲基化、組蛋白修飾和ncRNA，它們分別或相互作用，構成了多層次的表遺傳學調控機制。

DNA甲基化由酶介導的添加甲基的化學修飾，5甲基胞嘧啶是哺乳動物中唯一已知的、天然DNA修飾，僅發(fā)生在CpG二核苷酸，可能是最關鍵的表遺傳學調節(jié)。DNA甲基化所引起的基因滅活，多為長期、相對剛性的改變，提供了特定序列如轉座子、印記基因和干細胞多能性相關基因等的沉默;組蛋白是與DNA結合的小分子堿性蛋白，在進化上高度保守。組蛋白翻譯后修飾包括乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化和蘇素化等，組蛋白修飾所產(chǎn)生的基因滅活多為短期、柔性的改變，用于轉錄因子基因等的抑制;基因組非編碼DNA轉錄產(chǎn)生數(shù)千種、不同大小的調節(jié)ncRNA，其序列種間保守，ncRNA以時序性和組織特異性的方式表達，各種類型的ncRNA幾乎調節(jié)每個水平的基因表達［10］。

與DNA甲基化和組蛋白修飾等相關的、表遺傳學調節(jié)蛋白如DNA甲基轉移酶、甲基CpG結合區(qū)蛋白、組蛋白修飾酶、染色質重塑因子以及ncRNA等相結合，產(chǎn)生各種抑制性復合物，引發(fā)染色質構型的改變，決定了轉錄復合物與靶基因可接近的程度，顯示染色質修飾作為基因轉錄活性調控的基本機制［9］。這樣，DNA甲基化、組蛋白修飾、ncRNA和染色質重塑等多層次的表遺傳學調控機制間的分工合作構成了一個巨大而高效的基因調控網(wǎng)絡［5，10］。

2.3 表遺傳學對遺傳學發(fā)展的貢獻

傳統(tǒng)遺傳學研究的不完整性和存在問題，意味著需要修正和發(fā)展，而表遺傳學的發(fā)展正在彌補其不足。

2.3.1 傳統(tǒng)遺傳學與表遺傳學是遺傳學的一體兩面 遺傳與變異是生命的基本現(xiàn)象，作為完整的遺傳學科，不僅如傳統(tǒng)遺傳學那樣，研究遺傳性狀在生物世代間的傳遞規(guī)律，研究遺傳物質DNA的復制、修復和變異等的機制，而且要研究遺傳性狀在個體發(fā)育中的形成與變異，研究調控和實施遺傳學信息的分子機制，而后者正是表遺傳學的研究范疇?？梢?，傳統(tǒng)遺傳學和表遺傳學應是科學的遺傳學的不可分離的兩個組成部分。首先發(fā)現(xiàn)腫瘤DNA甲基化改變的美國表遺傳學家Feinberg，在本世紀初討論腫瘤遺傳學和表遺傳學關系時比喻為“陰陽”，并用太極圖示意兩者間的轉化。老子《道德經(jīng)》云:“萬物負陰而抱陽”，表示世間任何事物的陰陽兩面既相互區(qū)別與制約，又相輔相成而具有同一性。作為遺傳學的兩個組成部分的傳統(tǒng)遺傳學和表遺傳學，正是這樣“負陰抱陽”的關系［1-2］。

目前認為，DNA是遺傳信息的物質載體，遺傳信息貯存在DNA的序列之中;表遺傳信息貯存在原始基因組結構表面的、各類染色質修飾及其組合之中。于是人類基因組含有兩類遺傳學信息，遺傳信息提供了合成生命所必需蛋白質的模板;表遺傳信息提供了何時、何地和以何種方式應用遺傳學信息的指令，后者是更高層次、更特化的遺傳信息，它們在與遺傳信息和環(huán)境的相互作用中，遺傳性狀(表型)形成［1-2］，這樣表遺傳學將基因型和環(huán)境與表型和疾病連接起來［11］。由此可見，在遺傳性狀的世代傳遞中，不僅DNA、而且表遺傳學修飾都是必不可少的遺傳物質基礎，故有作者建議把基因或遺傳物質組成從一定的DNA序列延擴至相應部分的表遺傳學修飾，目前一些作者把基因限定在DNA及其包裝蛋白(組蛋白)水平，因為它們是遺傳信息和表遺傳信息貯存、復制、傳遞和實現(xiàn)的物質基礎［1］。

2.3.2 表遺傳學正在解開傳統(tǒng)遺傳學之謎 隨著表遺傳學的深入發(fā)展，新的研究成果正在逐步闡明傳統(tǒng)遺傳學不能合理解釋的遺傳現(xiàn)象，例如在印記基因決定性狀的遺傳中，不符合孟德爾規(guī)律，表現(xiàn)的性狀取決于親本的來源。在小鼠胰島素生長因子2(insulin-like growth factor 2，Igf2)基因只表達父源等位基因，而母源等位基因被印記不予表達;相反，在胰島素生長因子2受體(insulin-like growth factor 2 receptor，Igf2r)基因只表達母源，而不表達印記的父源性等位基因，這些都是因為特定親本印記等位基因中差異甲基化區(qū)(DMR)高甲基化的結果。

將成體組織細胞核移植進卵細胞質所形成的克隆胚胎具有全套基因，根據(jù)基因中心論應能正常發(fā)育，但實際上在胚胎發(fā)育過程中常會出現(xiàn)各種異常，多數(shù)在出生前夭亡，少數(shù)生存的個體也可有多方面的改變，如克隆羊的體型可比正常羊大得多，還有諸多健康問題。表遺傳學研究表明，這是由于未經(jīng)過配子發(fā)生、受精和重編程等正常生物學過程，克隆胚胎存在基因組印記等一系列表遺傳學異常的必然結果［2］。

同卵雙生子具有完全相同的基因組，根據(jù)基因中心論應發(fā)育成完全相似的兩個個體，然而其中約1/3的同卵雙生子，20歲后可出現(xiàn)個性和疾病易感性等的差異，并且年齡、醫(yī)療和環(huán)境因素會影響這些差異。表遺傳學研究表明，這些有差異的同卵雙生子之間的基因組甲基化模式存在不同，測序發(fā)現(xiàn)52%的差別發(fā)生在重復區(qū)域，余下的多發(fā)生在基因啟動子區(qū)，提示會對基因的表達產(chǎn)生影響。進一步芯片分析還表明，3歲的雙生子間基因表達的特征基本保持一致，但在50歲的雙生子間差別已很顯著。看來同卵雙生子之間的差異是在生長發(fā)育和生活過程中隨體內(nèi)外環(huán)境的不同表遺傳學修飾差異積累的結果［7］。

近年來日益增多的證據(jù)表明，表遺傳學機制調控發(fā)育過程。表遺傳學研究調控發(fā)育遺傳程序的實施，以及決定各種類型分化細胞表型的機制。從受精卵發(fā)育而來的成體具有各種類型的組織器官和分化細胞，它們具有相同的基因型，但有各別的細胞表型，每一種分化細胞的基因表達模式(pattern)稱之為表基因型(epigenotype)，這種表達模式是由表遺傳學機制所決定，確保了特殊一組基因活化，而另一組基因被滅活，并通過表遺傳學記憶，將各種類型細胞特有的表達狀態(tài)在本譜系細胞間遺傳，以維持各自的表達特征，從而確保了在世代交替中遺傳性狀在發(fā)育中的形成，盡管其中一些機制的細節(jié)仍需要進一步研究［12-14］。

3 腫瘤表遺傳學的應用研究概述

腫瘤表遺傳學是表遺傳學中基礎研究活躍、取得成果最多的領域，本文僅作簡介，要詳細了解臨床應用與基礎研究，可參閱即將出版的《腫瘤表遺傳學》*:薛開先主編《腫瘤表遺傳學》，科學出版社2011年出版。，要得知最新進展，可參閱參考文獻［5，10，13，15］。

3.1 癌癥既是遺傳學疾病也是表遺傳學疾病

近50年來，體細胞突變理論已成為癌變的主流學說，并認為就本質而論腫瘤是一種遺傳學疾病。這一理論認為，在癌變的多階段過程，基因突變不斷積累，當改變基因功能使細胞獲得了生長優(yōu)勢，就可能發(fā)生細胞癌變。這里所說的基因突變是廣義的，包括基因缺失和擴增，以及染色體結構和數(shù)量上的改變等;癌變主要涉及兩類基因:一類是腫瘤抑制基因，它們抑制細胞的生長和存活:另一類為癌基因，它們能促進細胞的生長和生存。現(xiàn)已明確，癌變是一個多因素、多基因、多途徑的復雜多階段過程，癌細胞要獲得充分的惡性表型并得以維持，必須有一組腫瘤抑制基因的滅活和原癌基因的活化，這是一個漫長的過程，這也為腫瘤的早期預防提供了機會。

隨著腫瘤表遺傳學研究的進展，2002年Esteller首先提出癌癥是遺傳學疾病，也是表遺傳學疾病。目前多數(shù)腫瘤表遺傳學研究者接受了這一觀點。實際上在癌癥發(fā)生的所有階段都存在表遺傳學異常改變，同樣可引起腫瘤抑制基因的滅活和原癌基因的活化，還與腫瘤遺傳學改變間存在相互作用，協(xié)同促進癌癥的發(fā)生和演進。有研究表明，最早的表遺傳學異常發(fā)生在癌癥起動之前;不同于遺傳學改變，表遺傳學改變是逐步發(fā)生的，導致特定基因漸進沉默，成為某些癌癥起動的關鍵事件;因此，從癌變過程機制而論，癌癥也應是表遺傳學［15］。

3.2 腫瘤表遺傳學的應用研究

幾乎每種類型的腫瘤都有一組癌相關基因的、特異性的甲基化模式，可作為腫瘤生物學標志，用于腫瘤的分子分型、早期診斷、隨訪和監(jiān)測。在方法學上值得指出，檢測基因啟動子區(qū)的高甲基，是檢出增益性信號，遠比檢出信號的丟失如等位基因雜合性丟失(LOH)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)等更敏感和可靠;正基于此，這類方法能從癌和癌前組織排出到體液(血液、尿液和痰液等)的微量DNA中，檢出特異性的異常甲基化改變。這類無創(chuàng)性表遺傳學標志的檢測在近幾年倍受關注;近來又發(fā)現(xiàn)了腫瘤相關的、組蛋白修飾和染色重塑的改變，更擴大了表遺傳學標志系統(tǒng)［15］。

3.2.1 監(jiān)測有惡變傾向的高危個體 許多惡性腫瘤的演進過程中存在癌前病變，如能從中檢出具有惡變傾向的個體，及早診治，將會改善臨床結果。例如，慢性潰瘍性結腸炎(UC)患者大腸癌的發(fā)病率顯著增加，尤其是有不典型增生者。應用MSP檢測與細胞遷移、分化和癌變密切相關的E-鈣粘蛋白基因(CDH1)啟動子的異常甲基化的結果表明，在長期UC患者的不典型增生的活檢標本中CDH1的高甲基化發(fā)生率高達93%，而無不典型增生者僅有6%。同時，應用免疫組化方法亦證明，在不典型增生標本中僅有低水平的E-鈣粘蛋白，可見CDH1基因啟動子的甲基化，提供了在UC患者中檢出易患大腸癌高危個體的生物學標志。

3.2.2 早期診斷 早期發(fā)現(xiàn)腫瘤是提高癌癥患者生存率的重要措施之一。應用癌相關基因的異常甲基化改變作為生物學標志，但值得注意的是，用腫瘤組織和血清標本來源的DNA幾乎有相同的甲基化異常的檢出率。例如最近在105例非小細胞肺癌的研究結果表明，在肺癌組織p16基因高甲基化檢出率為79.3%，血清標本為73.3%，兩者間符合率達87.7%，見于各期NSCLC，提示p16異常甲基化是NSCLC良好的早期診斷和隨訪的生物學標志。

3.2.3 分子亞型的分類 腫瘤的病理分型和臨床分期是腫瘤處理中有用的一組參數(shù)，但臨床實踐也表明，同一病理類型和同一分期的腫瘤患者，對相似的臨床治療或有著截然不同的反應和預后，推測可能是不同個體腫瘤發(fā)生的分子途徑不同的結果。如果能應用細胞、分子生物學等技術進一步區(qū)分出更接近本身遺傳學特質的分子亞型，使治療方案個體化，就有望進一步提高療效和降低毒性反應，目前已取得進展。

3.2.4 預后 不同的癌變途徑、不同癌相關基因的表遺傳學滅活或活化可能影響癌細胞的惡性程度和對治療的反應，最終可能改變癌癥患者的預后。例如在55例周圍型膀胱癌中檢測了7種癌相關基因啟動子的甲基化狀態(tài)，其中O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)是DNA修復酶，能除去烏嘌呤上烷基加合物，因而成為對烷化劑抗癌藥產(chǎn)生耐藥性的主要因素，這樣在腦神經(jīng)膠質瘤對卡氮芥治療時，MGMT基因甲基化患者組較未甲基化組的反應好，無瘤生存期較長。

3.2.5 治療 在過去幾十年依據(jù)體細胞突變理論指導腫瘤治療研究，然而癌癥死亡率的變化很小，故有作者寄希望于表遺傳學治療［16］。不同于遺傳學改變，表遺傳學改變是可逆的，因此逆轉上述改變已成為腫瘤化學治療的新策略。目前已積累了大量的研究，有的表遺傳學藥物已進入臨床試驗階段，主要有如下幾種類型:(1)DNA甲基化抑制劑:多為胞嘧啶5位修飾的類似物，如5-氮胞苷、5-氮2’-脫氧胞苷(decitabine)和假異胞苷等，其中以decitabine實驗抑瘤效果較好，然而臨床試驗雖對白血病有一定的療效，但毒性較大。(2)組蛋白去乙?；敢种苿?包括短鏈脂肪酸等在內(nèi)的多種化合物，它們能抑制體外腫瘤細胞或動物模型中瘤細胞的增殖，或誘導細胞分化和凋亡。(3)聯(lián)合治療:如聯(lián)合應用甲基化抑制劑5-氮脫氧胞苷和去乙酰化酶抑制劑苯丁酸，在人肺癌細胞觀察到明顯的協(xié)同抗腫瘤效應;對乳腺癌細胞也存在相似的協(xié)同抗腫瘤效應。

4 Epigenetics在中國的發(fā)展概況及其中文譯名問題

20世紀90年代初我國已開始研究DNA甲基化狀態(tài)改變與腫瘤發(fā)生的關系。1996年筆者在“人類遺傳學概論”一書中首次將Epigenetic譯成“表遺傳”，并介紹了DNA甲基化在基因表達調節(jié)中的重要作用。進入21世紀，隨著《Science》對表遺傳學研究的系統(tǒng)評述，國內(nèi)對這方面介紹和研究的增多，近幾年來，表遺傳學和腫瘤表遺傳學的介紹和研究日益普及。

關于Epigenetics的中文譯名，在本世紀初除表遺傳學應用較普及，此外還有10余種，如表觀遺傳學［17］、外因遺傳學［18］和發(fā)育遺傳學等。2006 年國家名詞委員會公布的“遺傳學名詞”中將epigenetics譯成“表觀遺傳學”，但編委仍認為“名詞審定工作難度很大…希望遺傳學界同仁提出寶貴意見，使之日臻完善”［19］。確實如此，表遺傳學在我國的發(fā)展尚屬初期，對學科理論的理解尚待提高;另一方面，學科譯名更應審慎，它涉及到一組合成詞，好的譯名應有助于對學科內(nèi)涵的理解。下面從翻譯的“信達雅”角度簡要闡述。

從2001年看到《Science》的述評后，筆者認識到表遺傳學研究對遺傳學發(fā)展的戰(zhàn)略意義，一直在收集、整理和體悟表遺傳學的研究內(nèi)涵和思考中文譯名問題，在反復討論中認識到，中文翻譯應遵循“信、達、雅”的原則，這是清末思想家嚴復(1854-1921)在《天演論》(1897)“譯例言”中提出的，歷經(jīng)100多年，現(xiàn)今仍受到包括季羨林先生在內(nèi)的中國翻譯界的推崇，認為是最簡明、實用的翻譯理論［20］。再結合自己多年來的實踐體會，可以理解“信”為準確、忠實于原文;“達”為譯文曉暢通達，能反映原文的內(nèi)涵;“雅”為遣詞造句得體，追求含蓄、典雅。

Epigenetics是由前綴“epi-”加“genetics”構成，目前中文譯名較多的是表觀遺傳學和表遺傳學。前綴“epi-”在陸谷遜主編的《英漢大詞典》(第二版)中有8種含義，其中與醫(yī)學生物學相關的含義主要有:(1)表示“在…上面”，如epiderm表皮;(2)表示“在…之外”，如epiblast外胚層;(3)表示“在…之后”，如epigenesis后成論，等等。在該詞典的各種前綴“epi-”的含義中，無一有“表觀”之含義。將Epigenetics譯成“表遺傳學”，我已著文詳細說明符合Epigenetics的研究內(nèi)涵:“研究沒有DNA序列變化的、可遺傳的基因表達或表型改變;表遺傳信息貯存及其作用平臺都在于原基因組結構的表面”;其中三個關鍵詞是表達、表型和表面，根據(jù)漢語共素縮合構詞法，“表”為共素，含義有外面、外表、外貌等，與英文前綴“epi-”接近，因此將epigenetics譯成“表遺傳學”不僅符合中、英文構詞法，而且可基本了解該學科的研究內(nèi)涵，可聯(lián)想到它的定義和作用機制。相比較，表觀遺傳學的譯名看來不夠準確，直白而未能全面反映epigenetics的研究內(nèi)涵。

5 結語

科學發(fā)展需要突破，表遺傳學研究方興未艾，可以預期隨著表遺傳學研究的深入，會在更廣的領域、更深的層次和更高的水平上取得進展，將為遺傳學的發(fā)展作出應有的貢獻。

［1］薛開先.表遺傳學推動新一輪遺傳學的發(fā)展［J］.遺傳，2005，27(1):155-159.

［2］薛開先.表遺傳學研究內(nèi)涵及中文譯名問題［M］//張飛雄，李紹武.高等院校遺傳學教學改革探索.北京:化學工業(yè)出版社，2011:367-373.

［3］陳竺，賀林，張伯勤.人類基因組計劃與解碼生命［M］//賀林.解碼生命-人類基因組計劃和后基因組計劃.北京:科學出版社，2000:3-21.

［4］Dinger ME，Amaral PP，Mercer TR，et al.Pervasive transcription of the eukaryotic genome:functional indices and conceptual implications［J］.Brief Funct Genomic Proteomic，2009，8(6):407-423.

［5］薛開先.非編碼RNA［J］.國際遺傳學雜志，2010，33(2):125-129.

［6］Finer S，Holland ML，Nanty L，et al.The hunt for the epiallele［J］.Environ Mol Mutagen，2011，52(1):1-11.

［7］Easton DF，Eeles RA.Genome-wide association studies in cancer［J］.Hum Mol Genet，2008，17(R2):R109-115.

［8］Editorial.The human genome at ten［J］.Nature，2010，464:649-650.

［9］薛開先.重視腫瘤表遺傳學的研究［J］.腫瘤，2003，23(3):169-170.

［10］薛開先.染色質組織化和組蛋白修飾［J］.國際遺傳學雜志，2009，32(4):316-320.

［11］Barros SP，Offenbacher S.Epigenetics:connecting environment and genotype to phenotype and disease［J］.J Dent Res，2009，88(5):400-408.

［12］Blomen VA，Boonstra J.Stable transmission of reversible modifications:maintenance of epigenetic information through the cell cycle［J］.Cell Mol Life Sci，2011，68(1):27-44.

［13］薛開先.表遺傳學的發(fā)展和基本概念［J］.國際遺傳學雜志，2009，32(1):76-80.

［14］Ng RK，Gurdon JB.Epigenetic inheritance of cell differentiation status［J］.Cell Cycle，2008，7(9):1173-1177.

［15］薛開先.腫瘤的表遺傳學改變(1)［J］.國際遺傳學雜志，2011，34(1):76-80.

［16］López-Lázaro M.A new view of carcinogenesis and an alternative approach to cancer therapy［J］.Mol Med，2010，16(3-4):144-153.

［17］趙壽元，喬守怡.現(xiàn)代遺傳學［M］.北京:高等教育出版社，2003:1-14.

［18］胡楷.外因遺傳學及其重要意義［J］.遺傳，2002，24(6):734-738.

［19］第二屆遺傳學名詞審定委員會.遺傳學名詞［M］.第2版.北京:科學出版社，2006:1.

［20］曾沖明.再論嚴復的信達雅［EB/OL］.http://www.360doc.com/content/10/0425/20/191 190_24859368.shtml.