華蟾素注射液經(jīng)肝動(dòng)脈血管給藥治療原發(fā)性肝癌10例臨床分析

喬翠霞 劉 群 凌昌全

1.上海中醫(yī)藥大學(xué)2009級(jí)博士班，2.中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院附屬中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科 (上海，201203)

目前，肝動(dòng)脈栓塞化療 (TACE)對(duì)不能手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌 (HCC)是首選的治療方法，本研究回顧性分析20例HCC患者分別采用華蟾素注射液或西藥進(jìn)行TACE，評(píng)估華蟾素經(jīng)血管介入治療HCC的安全性和有效性，從而為以后大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年5月至8月我院診治的20例HCC患者，其中男18例、女2例，年齡36～68歲、平均年齡55.3歲。按序貫隨機(jī)分組原則，分為華蟾素治療組10例，西藥對(duì)照組10例。全部病例均經(jīng)臨床確診;首次TACE前的血象、肝功能、腎功能和心電圖均正常;未發(fā)現(xiàn)門靜脈系癌栓和肝內(nèi)、外轉(zhuǎn)移;其中單一巨塊型HCC 8例 (癌腫最大直徑9.5cm)，兩個(gè)病灶3例，HCC根治性切除術(shù)后1～2月行TACE 10例;TACE聯(lián)合中藥治療兩例，HCC根治性切除術(shù)后未作生物治療，僅行TACE 5例;20例介入前后均可進(jìn)行對(duì)癥、支持治療。

1.2 方法 采用Seldinger's法，經(jīng)皮右股動(dòng)脈穿刺插管至肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈，造影觀察腫塊大小、部位和供血狀況。將導(dǎo)管插入病變供血?jiǎng)用}，注入華蟾素針劑 (安徽生化股份有限公司)60ml注入肝動(dòng)脈，后將40%碘化油5～20ml碘化油乳化后注入肝動(dòng)脈栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。西藥治療組用氟脲苷 500～1000mg，表阿霉素 (EPT)60mg，順鉑 (DDP)60mg，再將40%碘化油5～20ml碘化油乳化后注入肝動(dòng)脈栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}。20例患者均接受1次TACE治療。

1.3 觀察指標(biāo) 術(shù)后觀察患者惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、肝腎功能情況及有無(wú)穿刺部位并發(fā)癥和異位栓塞情況。所有患者介入治療術(shù)前，術(shù)后3天、6天檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，術(shù)前1周內(nèi)行肝臟CT或MRI檢查，記錄腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目、腫瘤直徑、有無(wú)癌栓及轉(zhuǎn)移。

1.4 毒性標(biāo)準(zhǔn) 按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所 (National Cancer Institute，NCI)通用毒性標(biāo)準(zhǔn)3.0評(píng)價(jià)華蟾素介入治療原發(fā)性肝癌的安全性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，多組間比較采用描述性統(tǒng)計(jì)法。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)體腫瘤的變化 介入治療前后，兩組患者的實(shí)體腫瘤的變化差異無(wú)顯著性意義 (χ2=1.750，P＞0.05)。提示華蟾素與西藥對(duì)照組患者經(jīng)過(guò)1次TACE術(shù)后客觀療效相仿。

2.2 臨床癥狀變化 TACE常見并發(fā)癥有惡心、嘔吐，食欲不振，上腹疼痛，發(fā)熱等;嚴(yán)重并發(fā)癥有全身衰竭，上消化道出血，肝癌破裂出血，肝功能衰竭，肝性昏迷，肝腎綜合征等。其中華蟾素組未出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振癥狀，西藥對(duì)照組出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲不振的發(fā)生率為45% (9/20);華蟾素組未發(fā)現(xiàn)上腹疼痛，西藥對(duì)照組上腹疼痛的發(fā)生率為40%(8/20);華蟾素組出現(xiàn)發(fā)熱為5% (1/20)，西藥對(duì)照組發(fā)熱的發(fā)生率為35% (7/20)，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥如全身衰竭，上消化道出血，肝癌破裂出血，肝功能衰竭，肝性昏迷，肝腎綜合征等。

2.3 血液系統(tǒng)不良反應(yīng) 本研究中華蟾素組未發(fā)現(xiàn)有白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平下降。西藥對(duì)照組白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少發(fā)生率為40%(8/20)，其中Ⅰ度7例、Ⅱ度1例，無(wú)Ⅲ及Ⅲ度以上者。血小板計(jì)數(shù)減少發(fā)生率為15.0% (3/20)，其中Ⅰ度兩例、Ⅱ度1例、Ⅲ度0例。血紅蛋白水平下降發(fā)生率為10.0%(2/20)，其中Ⅰ度1例、Ⅱ度1例，無(wú)Ⅲ度及Ⅲ度以上者。Ⅰ～Ⅱ度白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板計(jì)數(shù)減少以及血紅蛋白水平下降者未經(jīng)治療，均可自行緩解。

2.4 肝、腎功能變化 本研究中華蟾素組未發(fā)現(xiàn)有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT)水平、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST)水平升高。西藥對(duì)照組分別為45%(9/20)、35%(7/20)。其中，有兩例患者均出現(xiàn)Ⅲ°ALT和AST水平升高。這兩例患者經(jīng)保肝治療后ALT、AST水平均恢復(fù)至正常。Ⅰ～Ⅱ°ALT、AST水平升高患者均未經(jīng)治療，可自行恢復(fù)正常。

3 討論

HCC腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴于新生血管的生成［1］，因此抗腫瘤血管生成是治療惡性腫瘤的一種重要的途徑和方法。TACE是選用選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞，其既可借局部高濃度化療藥物并且緩慢釋放化療藥物起到抗腫瘤作用，又可通過(guò)栓塞腫瘤供養(yǎng)血管，阻斷腫瘤血供，使腫瘤組織因缺血、缺氧而壞死［2］，據(jù)臨床報(bào)道其臨床有效率達(dá)30% ～50%［3］。TACE不但可有效提高肝癌患者的生存率，而且可減少肝癌切除后的復(fù)發(fā)，目前已作為有效的治療手段而廣泛應(yīng)用于肝癌的治療［4］。但因化療藥物均有一定的毒副作用，TACE術(shù)后尤其對(duì)骨髓造血功能的抑制和心、肝、腎的毒性更為明顯，其并發(fā)癥會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重并發(fā)癥還可能導(dǎo)致患者死亡［5］。所以，如何避免化療藥引起的化療術(shù)后栓塞后綜合征是目前臨床迫切需要解決的問(wèn)題。

臨床上，華蟾素注射液多用于各種腫瘤治療，尤其對(duì)HCC療效顯著。華蟾素注射液系中華大蟾蜍皮的水提取物。其主要含吲哚類生物堿，蟾毒靈、脂蟾毒配基、華蟾酥毒基，甾族化合物等成分［6］。藥理學(xué)研究表明［7］，華蟾素具有抑制腫瘤細(xì)胞DNA和RNA的生物合成，影響癌基因表達(dá)、抑制腫瘤血管生成、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制乙肝病毒復(fù)制等作用;此外，華蟾素還可抗病毒、止痛、促進(jìn)骨髓增生等。目前有學(xué)者將華蟾素注射液應(yīng)用于介入治療臨床療效明顯提高，減輕不良反應(yīng)，使腫瘤得到有效控制，改善患者的生活質(zhì)量［8］。

本研究通過(guò)將華蟾素聯(lián)合碘油肝動(dòng)脈給藥與西藥對(duì)照組對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)華蟾素組在HCC行TACE后4周復(fù)查肝臟CT和AFP發(fā)現(xiàn)癌灶碘油聚集、范圍縮小或無(wú)增大，從而提示華蟾素組與西藥介入組的治療效果相仿或等效，在不良反應(yīng)方面，華蟾素組的發(fā)生率明顯少于西藥對(duì)照組，這一結(jié)果與李琦等［9］應(yīng)用華蟾素聯(lián)合TACE治療36例肝癌患者的結(jié)果相近。TACE術(shù)后0%～49%的患者可能發(fā)生肝功能衰竭等嚴(yán)重的并發(fā)癥［5］。本研究中，華蟾素治療組無(wú)1例患者發(fā)生肝衰竭，且介入術(shù)后在骨髓抑制及不良反應(yīng)方面明顯優(yōu)于西藥治療組，提示華蟾素聯(lián)合碘油肝動(dòng)脈給藥是安全而有效的，從而為華蟾素廣泛應(yīng)用于臨床介入提供一定的前期臨床依據(jù)。但由于此次臨床研究樣本數(shù)量較少，僅觀察近期療效及不良反應(yīng)，未能觀察遠(yuǎn)期療效，故對(duì)遠(yuǎn)期生存率尚不能確定，本課題組將進(jìn)行大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步的評(píng)估華蟾素應(yīng)用于介入的安全性及有效性，以利于提高HCC患者介入術(shù)后的生存質(zhì)量。

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