無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治

羅國培 張波 徐近 龍江 劉辰 虞先浚 倪泉興

·綜述與講座·

無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診治

羅國培 張波 徐近 龍江 劉辰 虞先浚 倪泉興

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors,PNET)來源于胰島細胞，又稱為胰島細胞瘤(islet cell tumors,ICTs)，是胰腺腫瘤很重要的一種類型，發(fā)生率約為0.4/10萬人[1],約占臨床診斷胰腺腫瘤的2%～4%，其中10%～20%伴有多發(fā)內(nèi)分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasm, MEN)。臨床上，根據(jù)有無臨床癥狀及其所分泌的激素水平分為功能性(functioning PNET，F(xiàn)PET)和無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(non-functioning PNET，NFPNET)兩類，組織學(xué)上二者無明顯差異。NFPNETs具有產(chǎn)生內(nèi)分泌激素特性，但不引起典型臨床表現(xiàn)，雖病程進展緩慢，但因臨床上發(fā)病隱匿，缺乏與激素過度分泌相關(guān)的特異癥狀，就診時腫瘤常已較大，且多有局部侵犯與遠處轉(zhuǎn)移，此外其治療措施、預(yù)后又與胰腺癌等截然不同，故有必要進一步對其診治進行總結(jié)。

一、流行病學(xué)

NFPNETs約占胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤40%～60%，常呈散發(fā)，目前病因尚不明確。發(fā)病高峰年齡為41～60歲，無明顯性別差異。NFPNETs以胰腺頭部更為常見，約占所有NFPNETs的2/3。惡性NFPNETs比例超過50%，就診時大多已有遠處轉(zhuǎn)移[2]。盡管如此，NFPNETs的手術(shù)切除率為65%，5年生存率為30%～44%，預(yù)后明顯優(yōu)于胰腺癌[3]。

二、臨床表現(xiàn)

NFPNETs患者，即使有激素或多肽分泌也不引起相應(yīng)的臨床綜合征。由于癥狀缺乏特異性，早期往往難以發(fā)現(xiàn)。許多患者往往是由于腫瘤較大可在腹部捫及腫塊或者腫瘤較大壓迫膽道引起黃疸或者腫瘤遠處轉(zhuǎn)移引起相關(guān)癥狀如肝臟轉(zhuǎn)移引起黃疸、食欲減退等癥狀才來就診。近年來，隨著影像學(xué)檢查的普及，<2 cm的無功能性腫瘤的檢出率明顯增加。

三、診斷

1．NFPNETs的影像學(xué)診斷：常用的檢查為CT和MRI，二者不僅有利于診斷，而且可評估腫塊與鄰近臟器、血管的關(guān)系，預(yù)測手術(shù)的可行性，并可發(fā)現(xiàn)腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移灶，對疾病的分期以及預(yù)后的評價有重要意義。

CT的典型特征包括富血管化和鈣化。CT平掃時實質(zhì)性NFPNETs腫塊呈等密度或低密度，邊緣清晰，瘤內(nèi)可見斑片狀或不規(guī)則鈣化(鈣化往往是腫瘤惡變的征象)，注射對比劑后病灶明顯強化，其內(nèi)密度可不均勻(主要是腫瘤內(nèi)可存在出血、壞死和纖維組織)。較少出現(xiàn)周圍血管及胰膽管直接侵犯，很少出現(xiàn)“雙管征”，也較少出現(xiàn)后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及神經(jīng)叢侵犯[4]。囊性腫瘤在CT檢查時?？娠@示其囊壁和其內(nèi)分隔的囊狀結(jié)構(gòu)。

MRI呈短T1信號長T2信號，在T1加權(quán)脂肪抑制像呈短信號[5-6]。王冬青等[7]報道15例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的MRI表現(xiàn)，在動態(tài)增強后腫瘤可有多種強化方式：8例動脈期中度或明顯均勻強化，門脈和延遲期有所下降但仍高于周圍正常胰腺實質(zhì)；2例動脈期邊緣結(jié)節(jié)樣強化，進行性向中心填充；2例表現(xiàn)為均勻輕中度強化；2例呈均一漸進性強化；2例明顯囊變，囊變區(qū)無強化，周圍呈持續(xù)環(huán)狀強化。腫瘤實質(zhì)部分血供豐富，各期強化均明顯，是診斷胰內(nèi)分泌腫瘤的關(guān)鍵，尤其門脈期或延遲期仍然呈中等或明顯強化是重要征象[7]。

內(nèi)鏡超聲(EUS)可發(fā)現(xiàn)直徑約2 mm的腫瘤，對NFPNETs定位診斷的敏感性達到93%～100%，優(yōu)于腹部CT、腹部B超等傳統(tǒng)定位方法。NFPNETs在EUS下常表現(xiàn)為輪廓清晰，邊緣整齊，內(nèi)部回聲可呈強回聲、低回聲、等回聲或混合性回聲。EUS的另一項優(yōu)勢在于對胰腺可疑腫塊可引導(dǎo)進行細針穿刺活檢獲取病理診斷[8]。

由于80%～90%的NFPNETs表達生長抑素(SST)受體，因此生長抑素受體顯像技術(shù)(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷價值較大。SRS就是將適當?shù)姆派湫院怂貥擞浀腟ST類似物引入體內(nèi)，與腫瘤表面的受體特異性結(jié)合使腫瘤顯像，從而對腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶進行定位診斷。目前SRS已成為常規(guī)的診斷、分期手段，并可預(yù)測生長抑素類似物治療NFPNETs的敏感性。若腫瘤組織不表達與其能特異性結(jié)合的SSTR亞型或根本不表達SSTR時，腫瘤組織就無法顯影，從而出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。

正電子發(fā)射斷層掃描(PET)可用于研究NFPNETs的體內(nèi)代謝情況。常用的18F-FDG對于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷的靈敏性并不特別高。5-羥色胺的前體5-羥色氨酸可被腫瘤吸收,采用5-羥色氨酸為顯像劑的PET不僅可以確定其他放射學(xué)方法無法檢測到的小病灶的位置,而且能監(jiān)測治療的效果。

2．腫瘤標志物：NFPNETs患者的常用腫瘤標志物包括CA19-9、CA50等，大都處于正常水平。由于NFPNETs發(fā)病較為隱匿，就診時腫塊常比較大。因此，較大的胰腺腫塊伴有正常水平的腫瘤標志物對NFPNETs的診斷有重要的提示作用。大部分神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤細胞都具有由起源細胞分泌一些肽類或是胺類物質(zhì)的功能，通過測定這些物質(zhì)可用于腫瘤診斷及治療效果監(jiān)測。

嗜鉻蛋白A(chromogranin A，CgA)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的最常用標志物，60%～100%的NFPNETs患者血清嗜鉻蛋白A升高，其診斷的特異性為70%～100%[9]。然而，在使用質(zhì)子泵抑制劑、肝腎功能衰竭、高血壓和慢性胃炎患者中，嗜鉻蛋白A的水平亦有升高，可對其檢測產(chǎn)生干擾。另一個常用的腫瘤標記物是胰多肽(pancreatic polypeptide)，據(jù)文獻報道，74%的胰腺內(nèi)分泌腫瘤患者可有胰多肽水平的增高[10]，少數(shù)胃腸系統(tǒng)的類癌患者也可出現(xiàn)胰多肽水平的增高，與嗜鉻蛋白A相比，其診斷的特異性和靈敏性都較低。

3．腹腔鏡：腹腔鏡探查可發(fā)現(xiàn)影像學(xué)檢查不能發(fā)現(xiàn)的腹膜轉(zhuǎn)移，結(jié)合腹腔鏡超聲檢查可提高胰腺腫瘤診斷、分期的準確性，使部分患者避免了不必要的剖腹手術(shù)。另外，腹腔鏡檢查不僅可直接做活檢，獲取病理診斷，決定下一步治療，避免誤診，還可做一些姑息性治療,減小創(chuàng)傷。腹腔鏡下也可行腫瘤切除術(shù)，如胰體尾切除術(shù)。亦有腹腔鏡下熱頻消融行肝轉(zhuǎn)移灶切除的報道[11]。

四、治療

1．原發(fā)腫瘤的治療：手術(shù)是惟一能達到治愈目的的手段，確診后應(yīng)積極行手術(shù)治療。與胰腺外分泌腫瘤相比，NFPNETs的手術(shù)切除率高。手術(shù)切除方案取決于腫瘤大小與部位。位于體尾部的腫瘤可行胰體尾部切除術(shù)，胰頭部腫瘤可行胰十二指腸切除術(shù)。由于胰腺NFPNETs的惡性比例高，轉(zhuǎn)移的可能性大，建議常規(guī)行胰腺周圍淋巴結(jié)清掃。

2．局部復(fù)發(fā)或者腫瘤轉(zhuǎn)移灶：大量報道證實，減少NFPNETs患者的腫瘤負荷有助于改善患者生存質(zhì)量，有利于發(fā)揮藥物治療的效果，延長生存期。因此，對于合并有肝臟轉(zhuǎn)移的功能性腫瘤，若原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶都可切除，應(yīng)考慮對原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶同時切除[12]；對于局部進展、侵犯周圍臟器的腫瘤，如果無遠處轉(zhuǎn)移，可考慮行多臟器聯(lián)合切除術(shù)；對于同時性或異時性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝臟轉(zhuǎn)移，初次手術(shù)失敗、癥狀仍然持續(xù)，腫瘤復(fù)發(fā)或又出現(xiàn)新的腫瘤者，均應(yīng)該考慮再次手術(shù)，以延長患者生存時間。實際上，伴有轉(zhuǎn)移的高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤極少能夠治愈，但是積極的治療能夠延長患者生存時間以及控制臨床癥狀。

對于無法切除的遠處轉(zhuǎn)移患者，建議給予全身化療。目前尚無標準的全身化療方案。研究發(fā)現(xiàn)化療藥物包括阿霉素、鏈脲酶素、 5-FU、替莫唑胺、氮烯咪胺都有較好的抗內(nèi)分泌腫瘤效果。據(jù)報道，阿霉素和鏈脲酶素聯(lián)合治療晚期惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的客觀緩解率為69%[13]。 Anderson癌癥中心的一個回顧性研究報道，5-FU、阿霉素和鏈脲酶素三者聯(lián)合的客觀緩解率39%[14]。Ramanathan等[15]報道單用氮烯咪胺對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效率為34%。最近也有報道認為口服替莫唑胺和沙利度胺聯(lián)合對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有效[16]。Clinic的研究表明,聯(lián)合使用順鉑和依托泊苷可使67%的間變的腫瘤發(fā)生不同程度的消退。

最近，國際著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了兩項Anderson癌癥中心關(guān)于分子靶向制劑治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究結(jié)果[17-18]。一項是關(guān)于多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼治療晚期分化較好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，其中舒尼替尼給藥方案為37.5 mg口服，1次/d。結(jié)果表明，與最佳支持治療對照組相比，舒尼替尼給藥組中位無進展生存期為11.4個月，客觀有效率為9.3%，均顯著高于對照組的5.5個月和0%(P<0.001)。另外一項是關(guān)于mTOR信號通路抑制劑依維莫司治療晚期分化中等或分化較差的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的多中心、前瞻、隨機的Ⅲ期臨床研究，其中依維莫司給藥方案為10 mg口服，1次/d。結(jié)果表明，與最佳支持治療對照組相比，依維莫司給藥組中位無進展生存期顯著高于對照組(11.0個月比4.6個月，HR=0.35，P<0.001)[18]。兩項研究顯示出分子靶向制劑在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的應(yīng)用前景。

五、預(yù)后與隨訪

即使有肝轉(zhuǎn)移，如能積極手術(shù)并輔以介入治療仍可使患者獲得長期生存。大宗病例回顧性調(diào)查研究表明，肝臟轉(zhuǎn)移是最差的預(yù)后因素，患者最常見的病死原因是腫瘤進展引起的肝功能衰竭。目前惟一能夠治愈NFPNETs的方法是徹底切除腫瘤。另外，腫瘤增殖標志物Ki-67與預(yù)后密切相關(guān),經(jīng)治療后Ki-67可以下降,因此必須在治療前檢測Ki-67才有助于評估預(yù)后。

術(shù)后每3～12個月隨訪一次，此后應(yīng)每年復(fù)查一次，內(nèi)容包括腫瘤標志物、CT和MRI等。血漿嗜鉻粒蛋白A水平的檢測不僅有利于早期發(fā)現(xiàn)殘余或復(fù)發(fā)的小的NFPNETs, 還可以提供一個可靠的腫瘤標志物以監(jiān)測患者治療的效果。

[1] Eriksson B,Oberg K. Neuroendocrine tumours of the pancreas.Br J Surg, 2000, 87:129-131.

[2] 陳原稼,梅玫.胰腺內(nèi)分泌腫瘤的分子遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的發(fā)病機. 中華胰腺病雜志, 2007,7: 337-339.

[3] Nguyen SQ,Angel LP,Divino CM,et al.Surgery in malignant pancreatic neuroendocrine tumors. J Surg Oncol, 2007,96: 397-403.

[4] 張蓓,汪登斌,宋琦,等. 胰腺無功能性內(nèi)分泌腫瘤的螺旋CT診斷與鑒別診斷.中國醫(yī)學(xué)計算機成像雜志, 2006,12: 179-183.

[5] Owen NJ,Sohaib SA,Peppercorn PD, et al. MRI of pancreatic neuroendocrine tumours. Br J Radiol, 2001, 74: 968-973.

[6] Kraus BB,Ros PR.Insulinoma: diagnosis with fat-suppressed MR imaging.Am J Roentgenol, 1994, 162:69-70.

[7] 王冬青, 曾蒙蘇, 饒圣祥,等. 胰腺內(nèi)分泌腫瘤的MRI診斷.臨床放射學(xué)雜志, 2006, 25:45-48.

[8] 王燕, 金震東. 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細針穿刺活檢在胰腺腫瘤診斷中的階值.胰腺病學(xué),2003, 1:55-56.

[9] Bernini GP,Moretti A,Ferdeghini M, et al. A new human chromogranin ‘A’ immunoradiometric assay for the diagnosis of neuroendocrine tumours. Br J Cancer, 2001,84: 636-642.

[10] Eriksson B,Arnberg H,Lindgren PG, et al. Neuroendocrine pancreatic tumours: clinical presentation, biochemical and histopathological findings in 84 patients. J Intern Med, 1990, 228: 103-113.

[11] Siperstein AE,Rogers SJ,Hansen PD, et al. Laparoscopic thermal ablation of hepatic neuroendocrine tumor metastases. Surgery, 1997, 122: 1147-1154.

[12] Que FG,Nagorney DM,Batts KP, et al. Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. Am J Surg, 1995, 169: 36-42.

[13] Moertel CG,Lefkopoulo M,Lipsitz S, et al. Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil or chlorozotocin in the treatment of advanced islet-cell carcinoma. N Engl J Med, 1992, 326:519-523.

[14] Kouvaraki MA,Ajani JA,Hoff P, et al. Fluorouracil, doxorubicin, and streptozocin in the treatment of patients with locally advanced and metastatic pancreatic endocrine carcinomas. J Clin Oncol, 2004, 22:4762-4771.

[15] Ramanathan RK,Cnaan A,Hahn RG, et al. Phase Ⅱ trial of dacarbazine (DTIC) in advanced pancreatic islet cell carcinoma. Study of the Eastern Cooperative Oncology Group-E6282. Ann Oncol, 2001, 12:1139-1143.

[16] Kulke MH,Stuart K,Enzinger PC, et al. Phase Ⅱ study of temozolomide and thalidomide in patients with metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol, 2006, 24:401-406.

[17] Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 2011,364:501-513.

[18] Yao JC,Shah MH,Ito T,et al.Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.N Engl J Med,2011,364514-523.

2011-02-18)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.05.028

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胰腺肝膽外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系