TNF-α、IL-1β及IL-6與糖尿病及牙周炎之間的關(guān)系*

吳瑩瑩 劉洪臣

糖尿病患者常導(dǎo)致多種器官的營(yíng)養(yǎng)不良性病變，在口腔中則可表現(xiàn)為糖尿病性牙齦炎和牙周炎；牙周炎是一類細(xì)菌感染性疾病，其危害不僅局限于口腔，隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)其與多種全身疾病均有密切關(guān)系。糖尿病與牙周炎之間是雙向關(guān)系，一方面糖尿病加重牙周炎的程度，另一方面牙周炎對(duì)糖尿病的代謝控制具有負(fù)面影響。牙周炎已被認(rèn)為是糖尿病的第六并發(fā)癥[1]。

1.糖尿病與牙周炎的關(guān)系

糖尿病患者的血糖控制水平與牙周炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血糖控制好的其骨吸收程度比血糖控制不良者輕[2]。研究還發(fā)現(xiàn)糖尿病患者牙周致病菌增多，這又使糖尿病患者牙周組織更易發(fā)生炎癥或加重原有炎癥[3]。異常的糖代謝也可以影響炎癥介質(zhì)，高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致形成一類非酶糖基化的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，他們可與單核巨噬細(xì)胞表面高親和力受體結(jié)合，使其大量分泌TNF-α、IL等炎癥介質(zhì)[4]。TerVonen等[5]發(fā)現(xiàn)血糖控制良好的糖尿病患者有2.5%位點(diǎn)的牙周袋深度PD≥4mm，而血糖控制不良的有11.2%位點(diǎn)的牙周袋深度PD≥4mm。

糖尿病可增加牙周病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和加重牙周組織破壞程度。造成牙槽骨骨代謝的改變,使骨吸收活躍，骨形成緩慢,有骨質(zhì)疏松傾向。急性糖尿病早期抑制體外培養(yǎng)大鼠下頜骨成骨細(xì)胞基質(zhì)成熟和礦化[6]。動(dòng)物模型研究還發(fā)現(xiàn)，糖尿病還可增加細(xì)胞凋亡，使成骨細(xì)胞、牙周膜纖維細(xì)胞減少[7]。糖尿病可引起持續(xù)更久的炎癥反應(yīng)，更多的附著喪失，更嚴(yán)重的牙槽骨吸收，使骨修復(fù)能力明顯受損,妨礙新骨形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明高糖喂養(yǎng)的糖尿病大鼠在3周、健康大鼠9周均出現(xiàn)了上皮組織增生、結(jié)締組織和越隔纖維表層炎細(xì)胞浸潤(rùn)、牙槽骨吸收、深牙周袋形成，且隨時(shí)間延長(zhǎng)糖尿病大鼠較健康大鼠炎癥反應(yīng)加重[8]。

糖尿病可以加重牙周炎的嚴(yán)重程度，導(dǎo)致牙槽骨吸收增多，骨形成減少，發(fā)展過程受血糖水平、晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和各種炎癥介質(zhì)的調(diào)控[9,10]。

牙周炎所產(chǎn)生的促炎因子的合成和分泌增加,其增加不僅表現(xiàn)在局部的牙周組織和齦溝液中，還可以表現(xiàn)在患者的外周血中[11]。病變的牙周組織可成為全身炎癥介質(zhì)如TNF、IL-1β的一個(gè)儲(chǔ)蓄池。這些炎癥介質(zhì)進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可引起局部或全身結(jié)締組織的破壞、血小板凝集、血栓栓塞，還可誘發(fā)急性期應(yīng)答，使C反應(yīng)蛋白水平明顯升高，這些蛋白質(zhì)可沉積于受損的血管壁，活化吞噬細(xì)胞，釋放氧化物[12]。

牙周炎可造成牙槽骨吸收及牙體松動(dòng)脫落，其病因除了菌斑牙石等局部因素外，還受到全身健康狀況的影響，而糖尿病就是高危因素之一。口腔中有多種細(xì)菌，其中有些細(xì)菌可產(chǎn)生毒素，這些毒素進(jìn)入血液之后，會(huì)使胰島素受體不能與胰島素結(jié)合，而導(dǎo)致血糖升高。嚴(yán)重的牙周炎與血糖控制不良有關(guān)，并且會(huì)加重糖尿病引起的高血糖癥[13]。糖尿病患者伴發(fā)牙周炎時(shí)，長(zhǎng)期的炎性因子刺激可使組織或細(xì)胞表面胰島素受體數(shù)目減少，活性降低，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而使患者血糖水平難于控制[14]。牙周炎如果得到有效的治療，消除牙周感染，組織對(duì)胰島素的反應(yīng)會(huì)恢復(fù)正常，患者控制血糖所需的胰島素也就減少了[15]。

2.炎癥因子與牙周炎

牙周病是指發(fā)生在牙支持組織(牙周組織)的疾病，包括僅累及牙齦組織的牙齦病和波及深層牙周組織(牙周膜、牙槽骨、牙骨質(zhì))的牙周炎兩大類。牙周炎是一種破壞性慢性炎癥疾病，其主要特征為牙周袋的形成及袋壁的炎癥，牙槽骨吸收和牙齒逐漸松動(dòng)，它是導(dǎo)致成年人牙齒喪失的主要原因。

牙周炎的主要病理改變包括牙槽骨的吸收、牙周膜腔的增寬以及各種炎癥反應(yīng)的發(fā)生等。牙周炎病理改變不僅與致病菌及其毒性產(chǎn)物的作用相關(guān)，還與機(jī)體在免疫應(yīng)答過程中產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子(如IL-1，IL-6，IL-10等)的作用相關(guān)[16]。

白細(xì)胞介素(IL)-6是一種來源廣泛的多功能細(xì)胞因子，可由單核-吞噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、T細(xì)胞、成骨細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，是體內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成員，其功能可能與牙周炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。IL-6的誘導(dǎo)因子包括牙周致病菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。在牙周炎癥過程中，IL-6不僅能激活中性粒細(xì)胞，而且還能延遲吞噬細(xì)胞對(duì)衰老和喪失功能的中性粒細(xì)胞的吞噬，從而加劇了炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生；IL-6還可以誘導(dǎo)牙周組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)血管的生成，使組織內(nèi)的炎癥細(xì)胞及能量消耗增多，以加重炎癥反應(yīng)。牙周炎患者齦溝液中含有一定量的IL-6，并且其濃度與病變的嚴(yán)重程度之間具有一定的相關(guān)性[17]。Takahashi等[18]在牙周炎患者的齦溝液和牙根尖囊腫液中檢測(cè)到高水平的IL-6。Johnson等[19]發(fā)現(xiàn)牙周炎患者炎癥部位的IL-6的水平明顯增高。Andrea等[20]檢測(cè)了牙周炎患者的外周血發(fā)現(xiàn)牙周炎患者IL-6的水平比健康者高，經(jīng)過3個(gè)月的牙周治療后IL-6水平下降。

成纖維細(xì)胞是IL-6的主要來源，IL-6能抑制牙周膜細(xì)胞的生長(zhǎng)，降低成纖維細(xì)胞的附著力，從而影響牙周膜的修復(fù)和代謝功能。岳玲等[21]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6不僅能夠抑制牙周膜細(xì)胞的生長(zhǎng)，其抑制作用還呈時(shí)間和劑量依賴的關(guān)系。有學(xué)者用rIL-1β、LPS刺激培養(yǎng)的人牙齦成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的上清液中有大量高活性的IL-6[22]。

IL-6可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞分化因子及基質(zhì)金屬蛋白酶，前者可以誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟的破骨細(xì)胞，后者則可以促進(jìn)骨基質(zhì)的降解。IL-6與IL-3協(xié)同作用，還可以促進(jìn)作為破骨細(xì)胞前體的骨髓干細(xì)胞和造血細(xì)胞的形成，并能促進(jìn)破骨細(xì)胞前體分化為成熟的破骨細(xì)胞。有研究認(rèn)為，IL-6是通過增加破骨細(xì)胞前體的數(shù)量來促進(jìn)甲狀旁腺激素介導(dǎo)的鈣和骨的吸收[23]；認(rèn)為IL-6是通過與破骨細(xì)胞膜上表達(dá)的特異性受體結(jié)合來調(diào)控促進(jìn)骨的吸收。還有研究表明，IL-6具有抑制成骨作用，能輕度抑制成骨細(xì)胞堿性磷酸酶(ALP)的活性和膠原的合成，抑制骨吸收后新骨的形成[23,24]。有研究認(rèn)為，IL-6與牙槽骨吸收程度之間呈正相關(guān)關(guān)系[17]。Baker等[25]研究發(fā)現(xiàn)有IL-6基因表達(dá)的小鼠牙槽骨骨吸收量較無IL-6表達(dá)的小鼠明顯增加，表明IL-6參與了牙周病的炎癥反應(yīng)，并與病變程度、骨吸收明顯相關(guān)。

IL-1是一種多功能的細(xì)胞因子，也是機(jī)體復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成員。單核巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞都能組成性的產(chǎn)生和/或在多種不同的刺激下反應(yīng)性地產(chǎn)生具有生物活性的IL-1。其能作用于幾乎所有類型的細(xì)胞，具有廣泛的生物學(xué)活性。IL-1家族包括IL-1α、IL-1β和IL-1受體拮抗劑。IL-1具有促炎作用，是牙周炎和牙槽骨吸收的重要致炎因子，還可誘導(dǎo)結(jié)締組織內(nèi)的間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生金屬蛋白酶，促進(jìn)間質(zhì)中的膠原降解，為牙周組織中的主要破壞因子，與牙周炎的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[26]。早在1991年，Stashenko等[27]發(fā)現(xiàn)IL-1β是牙周組織的主要IL-1的成分，且炎性牙齦組織中的IL-1β與牙周炎的活動(dòng)性密切相關(guān)。后來很多學(xué)者得出了一致的結(jié)論，牙周炎部位齦溝液中IL-1β的水平明顯高于健康部位。齦溝液中IL-1的水平受牙周炎嚴(yán)重程度的影響,牙周袋內(nèi)的IL-1濃度隨治療的成功而降低,其中IL-1β隨炎癥變化較為明顯[28]。

IL-1β對(duì)股骨的促吸收作用是IL-1α的13倍。研究證實(shí)IL-1β是已知體外骨吸收因子中活性最強(qiáng)的，且其骨吸收刺激作用具有劑量依賴性[29,30]。牙周膜成纖維細(xì)胞經(jīng)IL-1β作用后，其ALP基因表達(dá)信號(hào)顯著減弱，且此效應(yīng)隨IL-1β作用濃度加大和作用時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)[31]。

目前，雖然人們對(duì)IL-1β在牙周炎發(fā)病過程中的認(rèn)識(shí)存在分歧，但都承認(rèn)在牙周炎癥部位的IL-1β含量較健康者顯著升高，并確認(rèn)IL-1β參與了牙周炎的病理過程。

TNF-α主要是由被革蘭氏陰性菌脂多糖激活的巨噬細(xì)胞所產(chǎn)生，對(duì)白細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及結(jié)締組織中的各種細(xì)胞具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)；還可激活前破骨細(xì)胞成熟為破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收；還可增強(qiáng)血管通透性，具有促炎作用。TNF-α在牙周炎發(fā)生發(fā)展過程中的主要作用是：作為始動(dòng)因子啟動(dòng)炎癥反應(yīng)；增加破骨細(xì)胞的形成和活性，促進(jìn)牙槽骨的吸收；增加基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，導(dǎo)致膠原纖維的破壞；刺激基質(zhì)細(xì)胞的凋亡，限制牙周組織的修復(fù)等。

在牙周炎患者炎癥牙齦和齦溝液中TNF-α水平明顯升高[32]。有研究證實(shí)IL-1β和TNF-α與多形核白細(xì)胞在牙周炎癥組織中浸潤(rùn)呈正反饋機(jī)制，其最終的結(jié)局是多形核白細(xì)胞的過度浸潤(rùn)與激活I(lǐng)L-1β和TNF-α的大量產(chǎn)生，這種惡性循環(huán)造成炎癥的擴(kuò)大與持續(xù)發(fā)展[26]。TNF可增強(qiáng)成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-6。有研究將LPS和體外培養(yǎng)的人牙周膜細(xì)胞共同孵育，培養(yǎng)的上清液中可檢測(cè)到高水平的IL-6、TNF-α，說明牙周膜細(xì)胞可通過這種自分泌作用產(chǎn)生促炎因子，參與局部炎癥反應(yīng)[33]。TNF-α通過增加破骨細(xì)胞數(shù)量、減少骨基質(zhì)鈣化引起骨吸收。TNF-α可刺激包括牙周膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生膠原酶，導(dǎo)致組織破壞和骨吸收[34]。使用TNF-α拮抗劑可使骨喪失減少50%[35]。TNF-α促進(jìn)牙槽骨吸收過程的作用是通過破骨細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的，但破骨細(xì)胞表面沒有TNF-α受體，因而TNF-α可能是通過作用于牙周膜內(nèi)其他細(xì)胞成分，使之進(jìn)一步作用于破骨細(xì)胞。有研究表明，TNF-α既可以通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL和M-CSF，間接地促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化和功能，也可以直接促進(jìn)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的形成和骨吸收活性增加[36,37]。IL-6與TNF-α具有協(xié)同作用，可相互促進(jìn)介導(dǎo)的骨吸收。

3.炎癥因子與糖尿病

近年來，糖尿病發(fā)病機(jī)制的炎癥學(xué)說備受關(guān)注，認(rèn)為糖尿病是一種自然免疫和低度炎癥性疾病[38-41]。炎癥反應(yīng)及細(xì)胞因子參與了糖尿病的全過程，并與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[42]。研究證明大多糖尿病患者的免疫應(yīng)答一般顯示亢進(jìn)反應(yīng)，其中很多患者體內(nèi)的炎癥介質(zhì)顯示分泌過剩的傾向。炎癥因子(如TNF-α、IL等)，可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的損傷和死亡，進(jìn)而參與Ⅰ型糖尿病的發(fā)生[43]。Ⅱ型糖尿病患者TNF-α、IL-6的濃度較健康者顯著升高。有研究表明高濃度葡萄糖可誘導(dǎo)人單核細(xì)胞產(chǎn)生促骨吸收的細(xì)胞因子如IL-6和TNF-α。

研究證實(shí)脂肪細(xì)胞分泌的因子，如TNF-α、IL-6等參與了胰島素抵抗的產(chǎn)生并與其程度呈正相關(guān)[44]。學(xué)者研究了IL-1β、IL-6致糖尿病作用的影響，發(fā)現(xiàn)IL-1β可測(cè)得同時(shí)IL-6不增高者Ⅱ型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)性不增加；IL-1β低同時(shí)IL-6增高者預(yù)測(cè)Ⅱ型糖尿病的發(fā)生，即IL-1β在IL-6促Ⅱ型糖尿病的發(fā)生發(fā)展中，呈現(xiàn)允許作用[45]。IL-6受血糖調(diào)節(jié)，高血糖可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌IL-6，而IL-6可促進(jìn)殺傷性T淋巴細(xì)胞過度激活，此作用與其他細(xì)胞毒作用可共同引起胰島β細(xì)胞死亡[46]。

炎癥因子還可以作用于胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，影響胰島素的敏感性。在慢性炎癥狀態(tài)下，炎癥因子如TNF-α、IL等分泌增多，可通過加強(qiáng)胰島素受體底物(IRS)-1絲氨酸磷酸化，抑制胰島素受體酪氨酸磷酸化，從而減弱了胰島素的作用；還能降低葡萄糖裝運(yùn)蛋白(GLUT)-4mRNA表達(dá)水平，使胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能降低[47]。

很多炎癥因子可以促進(jìn)骨吸收，研究證實(shí)TNF-α、IL-6與Ⅱ型糖尿病患者各部位骨密度呈顯著負(fù)相關(guān)性[48]。血清中TNF-α、IL-6與糖尿病骨質(zhì)疏松相關(guān)[49,50]。

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