聲脈沖輻射力技術(shù)檢測慢性乙肝病毒攜帶者肝纖維化程度的應(yīng)用價(jià)值*

楊綠敏 胡萍香 肖小鵬

廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬深圳醫(yī)院超聲科 (廣東深圳，518033)

近年來，無創(chuàng)性診斷方法的確立已成為國內(nèi)外學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)。目前常用臨床評(píng)估、血清學(xué)指標(biāo)和影像學(xué)常規(guī)檢查等多種方法進(jìn)行肝纖維化的評(píng)價(jià)，但其敏感性和特異性尚無法令人滿意。聲脈沖輻射力技術(shù) (ARFI)作為一種新的肝纖維化評(píng)估檢測方法，其具有操作簡便、無創(chuàng)、快速、可重復(fù)、客觀定量等特點(diǎn)。筆者對(duì)應(yīng)用聲脈沖輻射力技術(shù)在乙肝病毒攜帶者中無創(chuàng)性檢測早期肝纖維化的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 乙肝病毒 (HBV)感染現(xiàn)狀

HBV感染是全球性公共衛(wèi)生問題。據(jù)報(bào)道全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，據(jù)估計(jì)每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化及HCC等相關(guān)性疾?。?～3］。目前，我國的HBV攜帶率約占總?cè)丝诘?.18% ，全國約有9300萬人攜帶HBV，其中乙型肝炎患者大約有2000萬［4，5］。而慢性乙肝病毒攜帶者 (ASC) 是指乙肝病毒表面抗原 (HBsAg)持續(xù)陽性6個(gè)月以上，無肝病相關(guān)的癥狀和體征，血清轉(zhuǎn)氨酶基本正常的慢性乙肝病毒感染者［5］，它雖然無相關(guān)臨床癥狀和體征，但作為慢性HBV感染的一種狀態(tài)，其危害性亦不容小視。

2 ASC肝組織病理改變及危害性

ASC肝臟病變常見的病理轉(zhuǎn)歸也是肝纖維化。肝纖維化是肝組織內(nèi)纖維成分的生成與降解失衡，導(dǎo)致過多的膠原纖維 (細(xì)胞外基質(zhì))在肝組織內(nèi)沉積，是機(jī)體對(duì)慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是慢性肝病的共有病理變化，是肝硬化的必然過程。其顯示為肝細(xì)胞炎癥壞死、局部網(wǎng)狀纖維支架塌陷、融合成膠原纖維，初期增生的纖維組織形成小的條索，在尚未形成間隔而改建肝小葉結(jié)構(gòu)時(shí)，為可逆性病變［6］。如于此時(shí)消除病因，纖維化可被逐漸逆轉(zhuǎn);如繼續(xù)進(jìn)展，形成假小葉，達(dá)到肝硬化的階段則難以或不可能逆轉(zhuǎn)。所以，在早期及時(shí)診斷對(duì)患者的治療及預(yù)后有很大幫助。目前，國際慢性肝炎新的分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)建議將肝臟纖維增生作為病情分期的依據(jù)［7］，分期方法 (scheuer分期法)為：0期 (S0)：無纖維化;1期 (S1)：匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇周和小葉內(nèi)纖維化;2期 (S2)：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留;3期 (S3)：纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化;4期 (S4)：早期肝硬化。

肝組織活檢顯示，80%以上ASC的肝組織有不同程度的病理改變，約20%～30%病理檢查顯示肝臟炎癥或纖維化大于或等于2期。部分ASC一旦出現(xiàn)癥狀時(shí)已是肝纖維化嚴(yán)重階段或接近肝硬化了，延誤了治療時(shí)期。如能為ASC在肝纖維化早期階段及時(shí)作出診斷，為臨床提供治療依據(jù)而加以干預(yù)，就能阻斷、減輕乃至逆轉(zhuǎn)肝纖維化，在很大程度上改善這些患者的預(yù)后［8～10］。因此，對(duì)ASC肝纖維化程度的評(píng)估是判斷病情、確定治療方案及隨訪療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 肝纖維化的檢測方法

3.1 肝臟活組織病理檢查 肝實(shí)質(zhì)的病理組織學(xué)檢查是肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，它能直觀地反映肝臟病變程度及分布特點(diǎn)，是診斷、衡量炎癥活動(dòng)度、纖維化程度及判定藥物療效的最為有效而準(zhǔn)確的檢查方法。至今沒有哪種檢查方法能取而代之。但該方法有一定的創(chuàng)傷性，患者不易接受。由于肝纖維化在肝內(nèi)分布不均勻，且肝穿刺組織僅占全肝的五萬分之一，可造成取樣誤差;觀察者間的差異也影響病理診斷的準(zhǔn)確性;不宜反復(fù)穿刺，不能動(dòng)態(tài)觀察和隨訪;對(duì)于基層醫(yī)院有一定的技術(shù)難度，臨床廣泛開展受到一定的限制［11，12］。這些使肝纖維化的病理診斷面臨困難。

3.2 肝纖維化的無創(chuàng)檢測 構(gòu)建一種與病理診斷結(jié)果相關(guān)性良好，能準(zhǔn)確反映肝纖維化程度和進(jìn)展的無創(chuàng)性檢查診斷模型成為許多學(xué)者的不懈努力。

3.2.1 瞬時(shí)彈性成像技術(shù) (Fibroscan) 組織的彈性信息對(duì)于組織纖維增生程度的診斷具有重要的參考價(jià)值。臨床醫(yī)師通過觸診感知組織的彈性，但觸診存在諸多影響因素，如易受醫(yī)生主觀經(jīng)驗(yàn)影響，難以準(zhǔn)確地量化組織彈性信息，并且只能檢查體表組織，無法檢查深層組織。目前常規(guī)影像學(xué)檢查方法，如X線、超聲、CT及MRI等，均顯示組織的解剖信息、血流特征等，無法直接提供組織彈性信息。1991年Ophir等［13］人提出了超聲彈性成像 (elastography，elasticity imaging)理論，并引入醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。彈性成像的基本原理是對(duì)組織施加一個(gè)內(nèi)部 (包括自身的)或外部的動(dòng)態(tài)或靜態(tài)/準(zhǔn)靜態(tài)的激勵(lì)，組織將遵循彈性力學(xué)、生物力學(xué)等物理規(guī)律產(chǎn)生一個(gè)響應(yīng)，例如位移、應(yīng)變、速度的分布產(chǎn)生一定改變。利用超聲成像方法，結(jié)合數(shù)字信號(hào)處理或數(shù)字圖像處理技術(shù)，估計(jì)出組織內(nèi)部的相應(yīng)變化，間接或直接反映組織內(nèi)部的彈性模量等力學(xué)屬性的差異即超聲彈性成像［14，15］。生物組織的彈性或者硬度很大程度上依賴于組織的分子構(gòu)成以及這些分子構(gòu)成塊在微觀、宏觀上的組織形式。肝組織纖維成分的增加會(huì)導(dǎo)致肝組織硬度的增加，通過無創(chuàng)性的檢測肝組織的硬度信息從而達(dá)到估測肝纖維化的程度成為一種新的檢測方法。近年來應(yīng)用Fibroscan彈性成像技術(shù)檢測慢性肝病患者肝纖維化程度逐漸成熟。這一檢查技術(shù)優(yōu)勢在于無創(chuàng)傷性、操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化/早期肝硬化［16，17］，豐富了臨床醫(yī)師的診斷信息［18］。但也有一定的局限性，其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化。有待進(jìn)一步研究解決。

3.2.2 其他肝纖維化無創(chuàng)檢查方法 目前肝纖維化無創(chuàng)檢查方法還有：臨床評(píng)估 、血清學(xué)指標(biāo)［主要包括細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)成分及其裂解物、ECM代謝相關(guān)的酶、整合素/黏附分子、相關(guān)細(xì)胞因子4大類］、影像學(xué)常規(guī)檢查 (主要是二維超聲及CT、磁共振常規(guī)檢查)等［19，20］。上述這些檢查方法，在肝纖維化晚期階段有較高的診斷價(jià)值，而在早期肝纖維化診斷方面敏感性、特異性均不高［21］，不能做出早期診斷。超聲造影成為另一種評(píng)價(jià)肝纖維化的方法，認(rèn)為可將對(duì)比劑在肝靜脈內(nèi)出現(xiàn)的時(shí)間縮短、峰值時(shí)間提前作為無創(chuàng)診斷肝纖維化的指標(biāo)，但也受造影劑的種類、劑量、推注方式及不同成像方式、取樣部位等多種因素影響而導(dǎo)致檢測結(jié)果不穩(wěn)定、缺乏可比性。

4 聲脈沖輻射力成像技術(shù) (Acoustic Radiation Force Impulse technique，ARFI)原理及方法

ARFI技術(shù)是近來推出的一種建立在超聲基礎(chǔ)上檢查生物組織彈性硬度的一項(xiàng)超聲成像診斷技術(shù)，該方法也稱為聲觸診組織量化技術(shù) (virtual tough tissues quantification，VTQ)，其原理是結(jié)合常規(guī)超聲影像利用調(diào)制的聚焦超聲波束在生物黏彈性組織內(nèi)產(chǎn)生聲剪切波 (shear wave velocity，SWV)，然后用特定的電子系統(tǒng)采集組織內(nèi)剪切波信號(hào)，由于聚焦區(qū)外聲輻射力迅速衰減，剪切波只局限于組織內(nèi)部區(qū)域，因此可以獲得感興趣區(qū)域的低頻剪切波的傳播速度，進(jìn)而通過檢測剪切波傳播速度進(jìn)行組織彈性模量估計(jì)，估測出受檢組織彈性值，以聲波速度單位(m/s)表示［22］。德國西門子公司在彩色多普勒超聲診斷儀上融合該技術(shù)原理研制出ACUSON S2000超聲診斷儀，其可以對(duì)多臟器多部位進(jìn)行組織彈性量化檢測成像。在具體應(yīng)用于肝臟檢測時(shí)，先在灰階超聲二維切面下確定肝內(nèi)需要進(jìn)行彈性硬度檢測的感興趣區(qū)，探頭發(fā)射推力脈沖，肝組織受力后會(huì)產(chǎn)生縱向壓縮和橫向振動(dòng)，探頭接收后演算出感興趣區(qū)低頻剪切波的傳播波速，間接反映該區(qū)域肝組織的彈性程度。因此，聲脈沖輻射力成像技術(shù)可從橫向彈性參數(shù)上間接反映肝組織的彈性程度。由于肝纖維化為肝內(nèi)膠原纖維逐漸增多而導(dǎo)致肝組織彈性增加的過程，根據(jù)肝纖維化與肝臟彈性程度之間的關(guān)聯(lián)性，從而推測肝纖維化的程度［23］。ARFI技術(shù)檢查與常規(guī)超聲檢查一樣，無不適，安全方便，操作簡便。其特點(diǎn)是無創(chuàng)、快速、可重復(fù)、客觀定量評(píng)價(jià)肝纖維化。

5 ARFI技術(shù)診斷肝纖維化程度的臨床研究

近來，有關(guān)應(yīng)用ARFI技術(shù)診斷肝組織纖維化程度的臨床研究日益增加，Alina Popescu等［24］對(duì)82例無肝病受試者做了ARFI檢測，得出正常肝臟ARFI剪切波速度值為 (1.15±0.21)m/s，且男女組之間、各年齡組之間剪切波速度值無明顯差異。Monica Lupsor等［25］對(duì)112例慢性丙型肝炎患者進(jìn)行了ARFI檢測，并將ARFI剪切波速度值與肝組織病理檢測結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果其與肝纖維化分期 (Metavir分期)存在相關(guān)性 (r=0.717，P＜0.0001)，與壞死性炎癥相關(guān) (r=0.321，P=0.014)。與肝組織脂肪浸潤無相關(guān)性 (r=0.122，P=0.321)。測定的 ARFI剪切波速度值的界限值分別為1.19m/s(F≥1)，1.34 m/s(F≥2)，1.61 m/s(F≥3) 和2.00 m/s(F4) ，AUROC 分別為：0.709(F≥1)，0.851(F≥2)，0.869(F≥3) 和 0.911(F4)。而 Carmen Fierbinteanu-Braticevici等［26］報(bào)道了用ARFI技術(shù)檢測100例慢性丙型肝炎患者，結(jié)果測定以剪切波速度值1.185m/s為界限值診斷F1期纖維化的敏感性是0.89，特異性是0.87;以1.215m/s為界限值診斷F2期的敏感性是100%，特異性是0.71;以1.54m/s為界限值診斷F3期纖維化的敏感性是0.97，特異性是100%;以1.94m/s為界限值診斷F4期的敏感性是100%，特異性是0.98。(F1期、F2期、F3期、F4期系肝纖維化Metavir分期)

在國內(nèi)已有部分研究單位在開展ARFI技術(shù)對(duì)慢性肝病患者肝纖維化程度檢測的臨床驗(yàn)證研究。丁紅等［23］使用ARFI技術(shù)檢測320例受檢者肝臟，包括無肝病或脂肪肝的志愿者173例、HBV陽性而病理顯示無肝硬化的患者84例和乙型肝炎后病理證實(shí)肝硬化的患者63例，比較3組受檢者的肝右葉感興趣區(qū)的橫向剪切波速度值。結(jié)果：3組受檢者的肝右葉感興趣區(qū)剪切波速度值有顯著差異 (P＜0.001)，隨著慢性肝病程度的加重，剪切波速度值增加，兩者有一定相關(guān)性。張新力等［27］，應(yīng)用ARFI技術(shù)對(duì)115例擬行超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢慢性肝病患者和80例健康成人行肝檢查，并對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行對(duì)比分析，得出慢性肝病組和健康組之間ARFI剪切波速度值比較差異有顯著意義 (P=0.0000);慢性肝病患者不同病理分期間的剪切波速度值除S0與S1外，其他病理分期間差異均有顯著性意義 (P=0.0000);將S0～S2合并為輕度肝纖維化，S3～S4合并為中-重度肝纖維化，用ROC曲線分析閾值，當(dāng)剪切波速度值≥1.4m/s時(shí)，診斷中-重度肝纖維化的敏感性和特異性分別為85.4%和64.7%。

馮卉［28］對(duì)ARFI技術(shù)與Fibrosrcan彈性成像技術(shù)做了對(duì)比研究，相比來說：①兩種技術(shù)的彈性測值與肝纖維化程度均存在相關(guān)性，肝組織彈性量化值越高，其纖維化程度越重。②ARFI技術(shù)對(duì)早期肝纖維化的診斷價(jià)值要高于Fibsrcan。③ARFI技術(shù)可自主選定感興趣區(qū)，實(shí)時(shí)性、多選擇性的優(yōu)點(diǎn)突出，操作方式較Fibroscan更為簡便。④ARFI檢測成功率高于Fibroscan技術(shù) (Fibsrcan受到肋間隙過窄、脂肪肝、腹水、肥胖、肝外膽汁淤積等影響)。⑤ARFI技術(shù)是在二維超聲成像下檢測，具有良好的定位功能，F(xiàn)ibroscan屬一維彈性測量技術(shù)，不易避開大血管及膽囊，不能判斷實(shí)際測量的具體位置。

另外有研究表明［29，30］，在受 ARFI檢測的病毒性肝病患者中，ARFI剪切波速度值在伴隨急性肝損害的慢性肝病患者中會(huì)顯著增高，甚至達(dá)到肝硬化水平，但患者缺乏相應(yīng)證據(jù)(包括肝病理學(xué)證據(jù))，同一急性肝損害患者隨著病情好轉(zhuǎn)，ARFI剪切波速度值也隨之下降。Karlas TF等［31］檢測了3例急性肝損傷的患者其 ARFI剪切波速度值分別為3.0、2.5、2.7m/s與33例健康對(duì)照組 (剪切波速度值中位數(shù)1.13 m/s)有顯著差異，近似于21例肝硬化患者剪切波速度值 (中位數(shù)2.93m/s)。提示慢性病毒性肝病患者ARFI檢查結(jié)果可能受肝臟炎癥影響。而邱梅等［32］把 ALT水平及病理炎性程度(G)納入Logistic回歸方程式與剪切波速進(jìn)行分析表明：肝臟的炎性程度并未明顯影響肝剪切波波速。肝臟的炎性損傷是否為ARFI檢測的影響因素還有待于進(jìn)一步研究。

初步的研究顯示ARFI技術(shù)對(duì)慢性肝病患者肝纖維化檢測有較高的準(zhǔn)確性、敏感性和特異性，但也有許多問題有待研究解決：體重指數(shù) (BMI)、病程、年齡等因素對(duì)ARFI技術(shù)檢測值的影響;ARFI技術(shù)檢測肝左葉時(shí)受到心臟搏動(dòng)的影響;ARFI技術(shù)檢測不同原因引起肝纖維化的差別;ARFI剪切波速值，在一個(gè)較窄的范圍內(nèi)，各個(gè)纖維化分級(jí)之間剪切波速值存在著重疊，不同病理纖維化等級(jí)間的剪切波速界限值的確定等，需要多中心、大樣本臨床病例來進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

6 ARFI技術(shù)檢測ASC肝纖維化程度的應(yīng)用前景

我國是個(gè)肝病大國，ASC數(shù)量巨大，其肝纖維化如能在早期階段及時(shí)檢測發(fā)現(xiàn)，并行相應(yīng)的抗病毒、抗纖維化治療，能極大的改善預(yù)后，具有重要的臨床意義和巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。而肝組織病理活檢這一“金標(biāo)準(zhǔn)”不可能在這一巨大群體中普遍開展，無創(chuàng)性的肝纖維化檢測方法顯得格外重要。目前國內(nèi)外有部分專家學(xué)者運(yùn)用ARFI技術(shù)來評(píng)價(jià)肝組織的彈性以間接評(píng)估肝組織的纖維化程度，其研究對(duì)象主要是慢性丙型肝炎等慢性肝病患者，而特別針對(duì)于ASC群體運(yùn)用ARFI技術(shù)來評(píng)價(jià)早期肝纖維化的研究甚少。ARFI技術(shù)檢測ASC肝纖維化程度的臨床可行性、敏感性、特異性和準(zhǔn)確性需要持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度進(jìn)行評(píng)估、探索和優(yōu)化，使之能夠?yàn)锳SC早期肝纖維化診斷提供無創(chuàng)、量化標(biāo)準(zhǔn)，為ASC的治療及療效評(píng)價(jià)提供科學(xué)依據(jù)。

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