基于中心效應(yīng)和臨床界值的多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法學(xué)探討

中國人民解放軍第三○二醫(yī)院(100039) 畢京峰 丁晉彪

基于中心效應(yīng)和臨床界值的多中心臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法學(xué)探討

中國人民解放軍第三○二醫(yī)院(100039) 畢京峰 丁晉彪△

△通訊作者：丁晉彪

多中心臨床試驗(yàn)考慮中心效應(yīng)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)時(shí)，需參考臨床界值(如等效界值或非劣效性界值)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但經(jīng)對(duì)國內(nèi)外文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道極少。有小部分等效性或非劣效性研究結(jié)果，基于中心效應(yīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下，計(jì)量資料應(yīng)用兩組資料的t檢驗(yàn)，分類資料應(yīng)用兩組資料的U檢驗(yàn)，或應(yīng)用均數(shù)或有效率的可信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;多數(shù)文獻(xiàn)未考慮中心效應(yīng)，直接應(yīng)用兩組計(jì)量資料的t檢驗(yàn)，或兩組分類資料的U檢驗(yàn)，或均數(shù)或有效率的可信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

由于各中心受試者的人種差異、年齡差異、病情差異等因素的影響，中心效應(yīng)是客觀存在的。在統(tǒng)計(jì)分析過程中所謂的中心間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是基于概率論得出的，只能證明中心間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但無法避免中心效應(yīng)客觀存在的現(xiàn)實(shí)。而且，中心間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論一般是基于α=0.05得出的，在這種結(jié)論基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)對(duì)療效的統(tǒng)計(jì)分析，會(huì)增加犯Ⅰ類錯(cuò)誤的概率。因此，建立基于中心效應(yīng)和臨床界值的療效評(píng)價(jià)方法是當(dāng)前臨床試驗(yàn)中亟需解決的課題之一。

本研究對(duì)這一課題進(jìn)行了長(zhǎng)期的探索研究，并先后與四川大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心、山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院、山東中醫(yī)藥大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室的統(tǒng)計(jì)學(xué)專家和學(xué)者就相關(guān)關(guān)鍵技術(shù)問題進(jìn)行了探討，經(jīng)過多次的建模后對(duì)該課題的研究取得了一定的突破，現(xiàn)將有關(guān)解決思路歸納如下。

多中心臨床試驗(yàn)中計(jì)量資料基于中心效應(yīng)和臨床界值的療效評(píng)價(jià)方法

〔1〕利用多重線性回歸模型進(jìn)行臨床計(jì)量資料非劣效性評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)分析方法，應(yīng)用該模型實(shí)現(xiàn)計(jì)量資料基于中心效應(yīng)的臨床療效評(píng)價(jià)。

以治療后數(shù)據(jù)為因變量，以各中心和試驗(yàn)分組為自變量，建立 μy=β0+β1group+β2x1+… +βmxm-1的多元線性回歸方程。由于理論上不存在中心效應(yīng)時(shí)，各中心兩組總體均數(shù)之差均應(yīng)為β1，因此，通過本回歸方程即可得到兩組整體均數(shù)差值的校正均數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)誤，利用這兩個(gè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)即可以實(shí)現(xiàn)基于中心效應(yīng)的療效評(píng)價(jià)。

多中心臨床試驗(yàn)中分類資料基于中心效應(yīng)和臨床界值的療效評(píng)價(jià)方法

基于上述計(jì)量資料通過校正后均數(shù)差值和差值標(biāo)準(zhǔn)誤實(shí)現(xiàn)了基于臨床界值的療效評(píng)價(jià)，分類資料能否實(shí)現(xiàn)對(duì)各中心有效率的校正則是分類資料基于臨床界值進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

目前尚未發(fā)現(xiàn)可以直接對(duì)有效率進(jìn)行校正的統(tǒng)計(jì)方法，但CMH方法、Meta分析、logistic回歸等幾種統(tǒng)計(jì)分析方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)OR值的校正。如果將臨床界值換算成OR值，直接應(yīng)用校正后的OR值進(jìn)行比較檢驗(yàn)，會(huì)出現(xiàn)差別較大危險(xiǎn)。因此，不能直接應(yīng)用OR值進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

本研究的解決思路是：能否應(yīng)用校正后的OR值，實(shí)現(xiàn)對(duì)有效率的校正，并利用校正后的有效率實(shí)現(xiàn)基于臨床界值的療效評(píng)價(jià)。

1.目前應(yīng)用臨床界值實(shí)現(xiàn)分類資料療效評(píng)價(jià)的主要方法

經(jīng)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，目前國內(nèi)外真正可以將臨床界值納入分類資料療效評(píng)價(jià)的分析方法主要采取直接利用兩組有效率的u檢驗(yàn)或可信區(qū)間檢驗(yàn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，并未考慮中心效應(yīng)。但該方法為我們提供了一個(gè)研究思路：如果能得到有效率的校正值，就可以利用這兩個(gè)校正值的u檢驗(yàn)或可信區(qū)間檢驗(yàn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

2.CMH卡方檢驗(yàn)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)兩組有效率優(yōu)勢(shì)比OR的校正

CMH卡方檢驗(yàn)方法不僅可以在扣除中心效應(yīng)的情況下提供卡方值，而且能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)兩組有效率優(yōu)勢(shì)比OR的校正。OR值的公式為：OR=ad/bc，其中a、b、c、d分別是理想中校正后四格表的相關(guān)數(shù)據(jù)，共四個(gè)未知數(shù)。另外，我們還能得到兩個(gè)方程：a+b=N1，c+d=N2。其中N1和N2代表兩組的樣本量，屬已知數(shù)據(jù)。

由于按照四元方程的求解要求，需要4個(gè)方程式方可得出正確的結(jié)果，而目前只有三個(gè)方程式，因此，僅依據(jù)OR值無法實(shí)現(xiàn)對(duì)兩組有效率的校正。

3.利用OR可信區(qū)間實(shí)現(xiàn)對(duì)每組有效率進(jìn)行校正的思路

(1)建立方程及方程求解

仔細(xì)分析CMH給出的統(tǒng)計(jì)分析過程，其結(jié)果不僅僅提供了CMH檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量和較正后OR值，還列出了OR值的可信區(qū)間。OR值可信區(qū)間的計(jì)算公式〔2〕為 OR1±1.96/X，其中X為 χ2值的平方根，而 χ2值則是對(duì)校正后兩組OR值進(jìn)行比較時(shí)的統(tǒng)計(jì)量。利用上述公式，代入OR值及可信區(qū)間的上限或下限，可以求得 χ2值。

由 χ2值的計(jì)算公式為〔3〕：χ2=(N1+N2-1)(ad-bc)2/［(a+b)(a+c)(c+d)(b+d)］，本研究找到了第四個(gè)方程式。

加上上面的三個(gè)方程式，構(gòu)成了一個(gè)四元二次方程組，利用mathematic數(shù)學(xué)分析軟件，可以得出兩組校正后的a、b、c、d數(shù)據(jù)。

(2)兩組答案的選擇

由于所設(shè)方程組為四元二次方程，必然得出兩組答案，必須對(duì)兩組答案作出正確的選擇。

經(jīng)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，兩組數(shù)據(jù)具有相同的組間差異，即分別計(jì)算試驗(yàn)組的有效率p1和對(duì)照組的有效率p2，兩組資料p1-p2的值相同。分別計(jì)算合并標(biāo)準(zhǔn)誤時(shí)，發(fā)現(xiàn)其合并標(biāo)準(zhǔn)誤也相同。由于兩組有效率比較時(shí)，u檢驗(yàn)的公式為u=(p1-p2)/SˉX，可信區(qū)間的公式為(p1-p2)±Uα/2SˉX，因此，二組具有相同的u值和可信區(qū)間。另外，對(duì)校正后的四格表進(jìn)行χ2檢驗(yàn)時(shí)，兩組具有相同的統(tǒng)計(jì)量。綜合上述，本研究認(rèn)為，兩組資料可以選擇任意一組，而不影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

(3)基于臨床界值的療效評(píng)價(jià)

由于分類資料基于臨床界值的療效評(píng)價(jià)主要應(yīng)用兩組有效率的u檢驗(yàn)或可信區(qū)間進(jìn)行檢驗(yàn)，皆基于p1-p2和SˉX進(jìn)行計(jì)算，因此，可以順利實(shí)現(xiàn)基于臨床界值的療效評(píng)價(jià)。

4.本方法的應(yīng)用示范

通過某新藥治療原發(fā)性高血壓的臨床研究，得到數(shù)據(jù)見表1。

經(jīng)用CMH檢驗(yàn)，校正后的OR值為7.7189;可信區(qū)間為3.4071～17.4863。應(yīng)用可信區(qū)間計(jì)算公式：OR1±1.96/X，利用上限或下限都可以得到χ2=23.9937。

第二組率的差值與標(biāo)準(zhǔn)誤：p21=a2/62，p22=c2/60，p12-p22=0.43，Sp12-p22=0.078。χ2=24.1893。

從上述計(jì)算結(jié)果可以看出，兩組率的差值、差值的標(biāo)準(zhǔn)誤及χ2檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)量完全相同。

應(yīng)用上述方法，實(shí)現(xiàn)了基于校正后OR值計(jì)算四格表的校正數(shù)據(jù)，從而可以利用校正后四格表的數(shù)據(jù)進(jìn)行基于臨床界值的療效評(píng)價(jià)。

表1 某新藥治療原發(fā)性高血壓的臨床研究

由于logistic回歸分析也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)OR值的校正，本研究也利用logistic回歸分析結(jié)果進(jìn)行了計(jì)算。

logistic回歸分析對(duì)OR值的校正結(jié)果是8.855，而用CMH方法的校正結(jié)果為7.7189，二者對(duì)OR的校正值不同。

依據(jù)logistic回歸分析對(duì)OR值的校正結(jié)果，經(jīng)計(jì)算，四格表的校正數(shù)值也略有差異，分別是：

其差值與標(biāo)準(zhǔn)誤為：p1=a1/62，p2=c1/60，p11-p12=0.455，Sp11-p21=0.077。與應(yīng)用 CMH方法計(jì)算的結(jié)果相比，只有微小差異，考慮這種差異可能與logistic回歸是基于最大似然估計(jì)方法的誤差有關(guān)。

綜上所述，由于CMH可以對(duì)OR值進(jìn)行校正，利用該校正后OR值及其可信區(qū)間能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)有效率的校正，從而可以解決分類資料基于臨床界值考慮中心效應(yīng)的療效評(píng)價(jià)。鑒于目前國內(nèi)外尚無對(duì)分類資料基于臨床界值考慮中心效應(yīng)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的報(bào)道，如果對(duì)本研究成果深入研究，進(jìn)一步證實(shí)其可靠性和科學(xué)性，將填補(bǔ)臨床試驗(yàn)中該領(lǐng)域統(tǒng)計(jì)分析方法的空白。

參考文獻(xiàn)

1.金歡，羅劍鋒，李寶月.校正中心效應(yīng)的非劣性檢驗(yàn).中國衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，2007，12，24(6)：562-564.

2.顏虹.醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué).人民衛(wèi)生出版社，北京：2005，7：96-98.