年齡調(diào)整率的區(qū)間估計(jì)及其在宮頸癌患病率估計(jì)中的應(yīng)用*

魏永越 荀鵬程 余小金 趙 楊 李 瑛 張春延 于 浩 張肖敏△ 陳 峰△

年齡調(diào)整率的區(qū)間估計(jì)及其在宮頸癌患病率估計(jì)中的應(yīng)用*

魏永越1荀鵬程1余小金1趙 楊1李 瑛2張春延3于 浩1張肖敏3△陳 峰1△

目的評價(jià)三種年齡調(diào)整率可信區(qū)間估計(jì)方法，探索適合江蘇省宮頸癌篩查研究中年齡調(diào)整患病率可信區(qū)間估計(jì)的方法。方法 以二項(xiàng)分布正態(tài)近似法、Gamma分布法及“確切概率法”進(jìn)行年齡調(diào)整率的區(qū)間估計(jì)，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)模擬考察多種率及陽性數(shù)情況下三種方法的區(qū)間覆蓋率及寬度。結(jié)果 當(dāng)樣本量較小(陽性數(shù)較少)時(shí)，確切概率法的覆蓋率離理論可信度的偏差及區(qū)間寬度均優(yōu)于Gamma分布法，兩者的覆蓋率均明顯優(yōu)于正態(tài)近似法;隨著陽性數(shù)增多，三法各自的覆蓋率偏差及區(qū)間寬度均逐漸變小，方法間的差異亦逐漸縮小;當(dāng)陽性數(shù)增至30以上時(shí)，確切概率法及正態(tài)近似法的覆蓋率的偏差皆在±1%以內(nèi)，此時(shí)兩者的區(qū)間寬度接近;而Gamma分布法的覆蓋率偏差若要達(dá)到1%以內(nèi)，則要求總陽性數(shù)在100以上。無論樣本構(gòu)成是輕度偏離還是明顯偏離總體構(gòu)成，上述規(guī)律皆成立。結(jié)論 綜合考慮區(qū)間覆蓋率、區(qū)間寬度及計(jì)算便捷性，建議當(dāng)總陽性數(shù)小于30時(shí)，采用確切概率法計(jì)算調(diào)整率的可信區(qū)間;當(dāng)總陽性數(shù)大于等于30時(shí)，采用正態(tài)近似法。

年齡調(diào)整率 正態(tài)近似法 Gamma分布法 確切概率法

*：江蘇省科技支撐計(jì)劃(社會(huì)發(fā)展)項(xiàng)目資助(基金編號BS2007080)

1.南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(210029)

2.江蘇省計(jì)劃生育科學(xué)技術(shù)研究所(210036)

3.江蘇省人口和計(jì)劃生育委員會(huì)(210008)

△通信作者：陳峰，E-mail：FengChen@njmu.edu.cn;張肖敏，E-mail：zhangxiaominjs@126.com

年齡調(diào)整的患病率是消除抽樣調(diào)查中年齡構(gòu)成偏離該地區(qū)實(shí)際人口構(gòu)成所造成的影響而計(jì)算的一種“標(biāo)化率”。用于標(biāo)化的標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成一般為樣本所對應(yīng)的總體的人口構(gòu)成，此時(shí)年齡調(diào)整率為相應(yīng)總體患病率的估計(jì)值，其在流行病學(xué)研究中應(yīng)用廣泛。如何計(jì)算年齡調(diào)整率的可信區(qū)間是學(xué)術(shù)界所關(guān)注的問題。Chiang于1961年闡述了年齡調(diào)整患病率的方差估計(jì)方法并基于正態(tài)近似法估計(jì)年齡調(diào)整率的可信區(qū)間〔1〕，該法目前較為常用;Fay等于1997年建立了基于Gamma分布的可信區(qū)間算法〔2〕，美國華盛頓州衛(wèi)生部門(Washington State Department of Health)于2002年推薦此法〔3〕;還有一些基于 beta分布的計(jì)算方法〔4〕。由于上述方法的應(yīng)用條件不是十分明確，實(shí)際運(yùn)用中難以把握。尤其是在患病率較低、總陽性數(shù)較少的情況下，上述幾種方法的估計(jì)效果尚未考證。因此，本文針對某省2006年宮頸癌篩查數(shù)據(jù)，在計(jì)算年齡調(diào)整的宮頸癌患病率時(shí)，對正態(tài)近似法、Gamma分布法，以及筆者提出的“確切概率法”加以考察、比較，以探索適合于該類資料的估計(jì)方法以及三種方法的應(yīng)用條件。

方法原理

記N為總?cè)丝跀?shù)，ni為樣本中第i個(gè)年齡組的調(diào)查人數(shù)，pi表示第i個(gè)年齡組的患病率，ci表示標(biāo)準(zhǔn)人口第i個(gè)年齡組的構(gòu)成，則年齡別調(diào)整率為

下文介紹三種方法用于估計(jì)其可信區(qū)間。

1．正態(tài)近似法 目前此法較為常用〔1〕，其可信度為1-α的可信區(qū)間為：

其中，uα/2為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布下，右側(cè)累積概率為α/2時(shí)的界值，Sp'為p'的標(biāo)準(zhǔn)誤。

2．Gamma分布法 Fay等提出基于Gamma分布的方法估計(jì)年齡調(diào)整率的可信區(qū)間〔2〕，計(jì)算方法如下：

式中，Sp'即正態(tài)近似法中計(jì)算的年齡調(diào)整率的標(biāo)準(zhǔn)誤為自由度為v、左側(cè)累積概率為α?xí)r的卡方界值，wm=max(ci/ni)。

3．確切概率法 如果陽性數(shù)很少，采用正態(tài)近似效果較差，則應(yīng)使用確切概率法計(jì)算率可信區(qū)間?；诖宋覀兲岢瞿挲g調(diào)整率的確切概率法，步驟如下：第一步，計(jì)算年齡調(diào)整率：p'=∑cipi。第二步，計(jì)算理論陽性數(shù)：r=Round(N·p')，Round(x)為四舍五入函數(shù)。第三步，基于總樣本含量N及陽性數(shù)r，采用傳統(tǒng)的確切概率法計(jì)算調(diào)整率的可信區(qū)間。確切概率法計(jì)算單個(gè)率的可信區(qū)間，算法如下：

Clopper＆Pearson于1934年基于二項(xiàng)分布，采用逐步搜索法求解單個(gè)率的可信區(qū)間，稱為確切概率法〔5〕，New combe等研究認(rèn)為該方法具有很好的覆蓋率及估計(jì)精度〔6〕。令n為樣本含量，r為陽性數(shù)，1-α為可信度，CL為可信區(qū)間下限，CU為上限，則須滿足：

不難理解，對于可信區(qū)間下限CL，即是Beta分布Beta(r，n-r+1)中左側(cè)累積概率為α/2的值，上限CU，即是Beta分布Beta(r+1，n-r)中左側(cè)累積概率為1-α/2的值。即：

其中“InvBeta(p，r，n-r)”為 Beta分布的逆分布函數(shù)，即Beta(r，n-r)中左側(cè)累積概率為p時(shí)的值。在SAS、Stata、R等統(tǒng)計(jì)軟件中，即基于此算法計(jì)算率的確切法可信區(qū)間。

M iettinen〔7〕在此基礎(chǔ)上，根據(jù)Beta分布與F分布的關(guān)系，推導(dǎo)得可信區(qū)間上下限的計(jì)算公式：

其中n為樣本含量，r為陽性數(shù)，1- α為可信度，F(xiàn)α;v1，v2為F分布中左側(cè)累積概率為α，第一、二自由度分別為ν1、ν2時(shí)的F值。所得CL和CU即為確切概率法可信區(qū)間的下限和上限。

實(shí)例分析

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅婦女健康的一種疾病，患病率居我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位。我國自解放以來，宮頸癌的普查和篩查工作陸續(xù)在全國各地廣泛開展。本文資料來自以某省已婚婦女宮頸癌篩查技術(shù)規(guī)范及人群隨訪研究課題2006年的調(diào)查數(shù)據(jù)，評價(jià)三種方法對年齡調(diào)整率可信區(qū)間的估計(jì)效果。

2006年共篩查已婚育齡婦女40 459例，合格樣本40 399例。首先，對每位受訪者進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查(宮頸粘液的巴氏圖片檢查);其次，對細(xì)胞學(xué)檢查陽性者進(jìn)行宮頸組織病理切片檢查，仍為陽性者則確診為宮頸癌。共527例細(xì)胞學(xué)檢查陽性，確診病例35人，粗患病率為86.77/10萬。各年齡組人數(shù)、患病情況及標(biāo)化患病率的計(jì)算見表1。標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成來自該省2005年人口1%抽樣調(diào)查35～65歲年齡組女性分布資料〔8〕，年齡調(diào)整患病率為88.90/10萬。采用正態(tài)近似法、Gamma分布法及確切概率法分別計(jì)算年齡調(diào)整患病率的95%可信區(qū)間見表2。

表1 各年齡組宮頸癌患病率及年齡調(diào)整患病率(1/10萬)的計(jì)算

表2 宮頸癌篩查年齡調(diào)整患病率的區(qū)間估計(jì)(1/10萬)

方法比較

采用計(jì)算機(jī)模擬比較三種方法對該類型實(shí)際資料的估計(jì)效果，以及考察不同患病率水平、不同陽性數(shù)情況對三種方法估計(jì)效果的影響。模擬試驗(yàn)一是以上述宮頸癌篩查數(shù)據(jù)為例，在總體患病率不變的情況下，比較不同樣本含量(陽性數(shù))對三種方法估計(jì)結(jié)果的影響;模擬試驗(yàn)二探討當(dāng)樣本構(gòu)成與總體人口構(gòu)成差異不大時(shí)，在不同率的水平、樣本含量組合對三種方法估計(jì)結(jié)果的影響;模擬試驗(yàn)三探討當(dāng)樣本構(gòu)成與總體人口構(gòu)成差異明顯時(shí)，在不同率的水平、樣本含量組合對三種方法估計(jì)結(jié)果的影響。

1.模擬試驗(yàn)一 以上述資料患病率為實(shí)際背景，設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)模擬試驗(yàn)如下：

(1)以上述宮頸癌篩查數(shù)據(jù)為例，設(shè)置總患病率(88.90/10 萬)，總陽性數(shù)分別為 1，5，10，15，20，…，120，據(jù)此可計(jì)算總樣本量。

(2)年齡組、樣本年齡構(gòu)成以及各年齡組的陽性率同本資料，由此計(jì)算各年齡組樣本量;

(3)利用二項(xiàng)分布原理，在各年齡組內(nèi)隨機(jī)產(chǎn)生實(shí)際發(fā)生的陽性數(shù);

(4)以2005年江蘇省1%人口抽樣調(diào)查35～65歲女性年齡構(gòu)成為標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成，采用三種方法計(jì)算年齡調(diào)整率的可信區(qū)間;該步驟重復(fù)20000次，并評價(jià)各方法的區(qū)間覆蓋率(區(qū)間包含參數(shù)的比例)及平均寬度。

模擬結(jié)果顯示，當(dāng)總陽性數(shù)較少時(shí)，正態(tài)近似法區(qū)間覆蓋率明顯低于95%，Gamma分布法及確切概率法的覆蓋率皆高于95%，但后者的覆蓋率偏差最小;隨著樣本含量的增加，三種方法的區(qū)間覆蓋率逐漸接近理論可信度;總陽性數(shù)大于等于15時(shí)，確切概率法的覆蓋率偏差降至±1%之內(nèi);當(dāng)總陽性數(shù)大于25時(shí)，正態(tài)近似法的覆蓋率偏差亦降至±1%之內(nèi);而Gamma分布法的覆蓋率偏差若要達(dá)到1%以內(nèi)，則要求總陽性數(shù)在100以上。

對于區(qū)間寬度而言，當(dāng)陽性數(shù)較少時(shí)，正態(tài)近似法的區(qū)間寬度明顯小于其余兩法，Gamma分布法的區(qū)間最寬;隨著樣本含量的增加，區(qū)間寬度逐漸減小，三種方法之間的差別亦逐漸縮小;當(dāng)總陽性數(shù)較大時(shí)，正態(tài)近似法與確切概率法的區(qū)間寬度差異很小，Gamma分布法的區(qū)間寬度始終略大于其余兩者。

表3 不同陽性數(shù)情況下三種方法覆蓋率與區(qū)間寬度(模擬試驗(yàn)一)

圖1 三種方法區(qū)間覆蓋率、區(qū)間寬度隨合計(jì)陽性數(shù)的變化情況(模擬試驗(yàn)一)

2.模擬試驗(yàn)二 通過模擬試驗(yàn)考察當(dāng)樣本人口構(gòu)成與總體人口構(gòu)成稍微偏離時(shí)，不同率的情況下樣本含量對三種方法估計(jì)結(jié)果的影響，試驗(yàn)設(shè)置如下：

(1)參照宮頸癌篩查的實(shí)際資料設(shè)置樣本年齡組及年齡別構(gòu)成，仍以江蘇省2005年1%人口抽樣調(diào)查35～65歲女性年齡構(gòu)成作為總體年齡別構(gòu)成;

(2)總體患病率π依次設(shè)為1/10萬、5/10萬、1/萬、1/‰、1%、5%、10%等7個(gè)水平，并假設(shè)年齡組間患病率環(huán)比下降20%，計(jì)算各年齡組的患病率πi;

(3)各總體率情況下，合計(jì)陽性數(shù)r設(shè)為1，5(5)45等不同情況，計(jì)算各參數(shù)組合下所需總樣本含量：n=r/π，并計(jì)算各年齡組的樣本量ni;

(4)根據(jù)各年齡組的樣本量ni及期望患病率πi，基于二項(xiàng)分布原理隨機(jī)產(chǎn)生實(shí)際發(fā)生的陽性數(shù)xi;

(5)采用三種方法計(jì)算年齡別調(diào)整率的95%可信區(qū)間;

(6)各總體患病率條件下重復(fù)抽樣20000次，評價(jià)各方法的區(qū)間覆蓋率及平均寬度。

模擬結(jié)果顯示，不同患病率情況下，總陽性數(shù)對區(qū)間覆蓋率及寬度的影響規(guī)律一致。當(dāng)患病率很低時(shí)，正態(tài)近似法區(qū)間覆蓋率明顯低于95%，Gamma分布法及確切概率法的覆蓋率皆高于95%，后者的覆蓋率偏差最小;隨著樣本含量的增加，三種方法的區(qū)間覆蓋率逐漸接近理論可信度，區(qū)間寬度亦逐漸減小;當(dāng)總陽性數(shù)大于30時(shí)，正態(tài)近似法及確切概率法覆蓋率與理論可信度的偏差在±1%之內(nèi)，而Gamma分布法的偏差相對較大，此時(shí)區(qū)間寬度：正態(tài)近似法 ≤確切概率法＜Gamma分布法。

3.模擬試驗(yàn)三 通過模擬試驗(yàn)考察當(dāng)樣本人口構(gòu)成與總體人口構(gòu)成明顯偏離時(shí)，不同率的情況下樣本含量對三種方法估計(jì)結(jié)果的影響，模擬試驗(yàn)如下：

(1)年齡組設(shè)置宮頸癌篩查資料，年齡構(gòu)成設(shè)置為均勻分布(即各年齡組的樣本構(gòu)成比為16.67%)，仍以江蘇省2005年1%人口抽樣調(diào)查35～65歲女性年齡構(gòu)成作為總體年齡別構(gòu)成;

(2)總體患病率π及各年齡組患病率設(shè)置同模擬試驗(yàn)二;

(3)合計(jì)陽性數(shù)r及各年齡組樣本量設(shè)置同模擬試驗(yàn)二;

(4)各年齡組的實(shí)際發(fā)生的陽性數(shù)xi的產(chǎn)生方法、模擬次數(shù)及方法評價(jià)指標(biāo)同模擬試驗(yàn)二。

模擬結(jié)果顯示，當(dāng)樣本人口構(gòu)成與總體人口構(gòu)成明顯偏離時(shí)，總體患病率及總陽性數(shù)對區(qū)間覆蓋率及寬度的影響規(guī)律同模擬試驗(yàn)二基本一致。

討 論

本文所提方法僅適用于計(jì)算非傳染性疾病的患病率的年齡別調(diào)整率。當(dāng)陽性數(shù)很少或率很低時(shí)，率的抽樣分布與正態(tài)分布相差較遠(yuǎn)，因此若采用正態(tài)近似法計(jì)算率的可信區(qū)間，將導(dǎo)致較大誤差，覆蓋率將明顯下降。Fay等〔2〕人認(rèn)為當(dāng)陽性數(shù)很少時(shí)用Gamma分布法得到的年齡調(diào)整率的可信區(qū)間較之正態(tài)近似法合理，Brillinger〔9〕認(rèn)為當(dāng)陽性數(shù)較多時(shí)得出的區(qū)間接近于傳統(tǒng)的正態(tài)近似法。

調(diào)整率的本意是為了構(gòu)成不同的樣本率之間的比較，但當(dāng)以調(diào)查樣本相應(yīng)總體的年齡構(gòu)成作為標(biāo)準(zhǔn)年齡構(gòu)成時(shí)，年齡別調(diào)整的患病率實(shí)為相應(yīng)總體患病率的無偏估計(jì)：假設(shè)某有限總體，總體率為π，該總體按照年齡分為k層，每層相應(yīng)的構(gòu)成比為ci，總體率為πi，該總體包含N個(gè)個(gè)體，每層包含ni個(gè)個(gè)體。則π=∑niπi/N=∑ciπi。從該總體中隨機(jī)抽樣，樣本含量為N'，每層樣本量為n'i，每層的樣本構(gòu)成比為c，樣本率為pi。縱使樣本構(gòu)成與總體構(gòu)成ci有非常明顯的差異，各年齡層的樣本率pi都應(yīng)該是πi的無偏估計(jì)，即表示為。按照年齡調(diào)整率的公式pc=∑cipi=∑cii，即可知樣本年齡調(diào)整率pc為相應(yīng)總體率π的無偏估計(jì)。此時(shí)，年齡調(diào)整患病率的可信區(qū)間實(shí)為相應(yīng)總體的患病率的可信區(qū)間。因此基于總樣本含量及年齡調(diào)整率，采用確切概率法計(jì)算調(diào)整率的可信區(qū)間是合理的。從模擬結(jié)果來看，用確切概率法計(jì)算非傳染性疾病的患病率的年齡別調(diào)整患病率的可信區(qū)間是可行的。

當(dāng)樣本人口構(gòu)成輕度偏離標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成時(shí)，不同的率情況下，陽性數(shù)情況對三種方法區(qū)間估計(jì)效果的影響規(guī)律基本一致。陽性數(shù)較少時(shí)，確切概率法最優(yōu);隨著陽性數(shù)的增大，方法間的差異亦逐漸縮小;當(dāng)陽性數(shù)增至30以上時(shí)，正態(tài)近似法及確切概率法的覆蓋率的偏差皆在±1%以內(nèi)，兩者的區(qū)間寬度接近，皆優(yōu)于Gamma分布法。模擬試驗(yàn)三顯示，當(dāng)樣本人口構(gòu)成明顯偏離標(biāo)準(zhǔn)人口構(gòu)成時(shí)，此規(guī)律依舊。

本研究亦顯示，三種方法覆蓋率偏差的收斂速度不同，依次為：確切概率法＞正態(tài)近似法＞Gamma分布法。若要求覆蓋率偏差在±1%以內(nèi)，則確切法要求總陽性數(shù)在15以上，正態(tài)近似法要求30例以上，而Gamma分布法則要求總陽性數(shù)在100以上。為了驗(yàn)證該規(guī)律的穩(wěn)定性，增加模擬試驗(yàn)考察率為1‰、1%情況下，不同陽性數(shù)對結(jié)果的影響，結(jié)果亦呈現(xiàn)相似的規(guī)律。

綜合考慮區(qū)間估計(jì)的準(zhǔn)確度、精確度及計(jì)算的便捷性，建議當(dāng)陽性數(shù)小于30時(shí)，采用本文提出的確切概率法計(jì)算年齡調(diào)整率的可信區(qū)間;當(dāng)陽性數(shù)大于等于30時(shí)，采用正態(tài)近似法。本文采用計(jì)算機(jī)模擬探討了幾種不同條件下三種調(diào)整率可信區(qū)間估計(jì)的統(tǒng)計(jì)學(xué)性質(zhì)，雖然模擬的參數(shù)組合不能覆蓋所有實(shí)際情況，但仍有一定的代表性。

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Interval Estimation of Age-adjusted Rate and its App lication in Estimation for Cervix Cancer Prevalence

WeiYongyue，XunPengcheng，YuXiaojin，etal．DepartmentofEpidemiology＆Biostatistics，SchoolofPublicHealth，NanjingMedicalUniversity(210029)，Nanjing

ObjectiveTo evaluate three estimation methods of confidence interval for age-adjusted prevalence，i.e.method based on normal approximation to binomial distribution，gamma distribution method and exact probability method，and propose an appreciate method in efficient interval estimation for age-adjusted cervix cancer prevalence.Methods Statistical simulation was conducted to evaluate three interval estimation methods for age-adjusted prevalence based upon large-scale screen data for cervix cancer by comparing coverage rate and average interval width.ResultsW ith small sample size，the coverage rate and interval width for exact probability method was superior to the gamma distribution method，and both these two methods were apparently superior to the normal approximation method.When the sample size becomes large，the coverage deviations and interval widths were both shrink.With the total positive number greater than 30，the coverage deviations of the methods based on normal approximation and exact probability method was less than 1%，and the difference of the interval widths of these two methods is negligible.Meanwhile，the Gamma distribution method needed more positive numbers(more than 100)to make the coverage deviation less than 1%.This rule was stable regardless the degree of the difference between the proportion of random sample and population.ConclusionAccording to the coverage rate，interval width and convenience of calculating，the exact probability method is recommended when the total positive number is less than 30，while the method based on normal approximation to binomial distribution is proposed when the total positive number is equal or greater than 30.

Age-adjusted rate;Normal approximation to binom ial distribution;Gamma distribution;Exact probability