三草尿毒靈合劑治療慢性腎衰竭療效觀察及對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物的影響※

● 許正錦 陳進(jìn)春▲ 邱明山 趙紀(jì)生 郭宇英 張 倩 陳德全

三草尿毒靈合劑治療慢性腎衰竭療效觀察及對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物的影響※

● 許正錦1陳進(jìn)春1▲邱明山1趙紀(jì)生2郭宇英1張 倩1陳德全1

目的:觀察三草尿毒靈合劑治療慢性腎衰竭(CRF)的療效及對(duì)晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的影響。方法:將80例符合課題要求的CRF患者按糖尿病與否分層后，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，兩組均予常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組加服三草尿毒靈合劑，觀察治療前后中醫(yī)癥候積分、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清AGEs、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)等指標(biāo)的變化。結(jié)果:治療組完成療程38例，其中顯效8例、有效17例、穩(wěn)定8例、無效5例，總有效率86.8%，對(duì)照組完成療程37例，其中顯效2例、有效8例、穩(wěn)定15例、無效12例，總有效率67.6%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。脫落病例按最差意向性治療分析后，治療組總有效率82.5%，對(duì)照組為70.0%，治療組療效仍優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。治療組治療后血清AGEs水平明顯下降(P＜0.05)，而對(duì)照組無明顯變化(P＞0.05)。結(jié)論:三草尿毒靈合劑治療CRF安全有效，且能降低CRF患者血清AGEs水平。

三草尿毒靈合劑 腎衰竭 慢性 晚期糖基化終末產(chǎn)物 腎纖維化

慢性腎衰竭(CRF)是在各種慢性腎臟疾病的基礎(chǔ)上緩慢地出現(xiàn)腎功能減退而致衰竭時(shí)所表現(xiàn)出的一種臨床綜合征，其發(fā)病率大致為1/10000，我國(guó)每年約有12萬新病人［1］，并且呈逐年升高趨勢(shì)。CRF是嚴(yán)重危害人民健康和生命的常見病，其治療費(fèi)用也十分昂貴，因此如何有效延緩CRF進(jìn)程是臨床工作的重要課題。三草尿毒靈合劑是由導(dǎo)師趙紀(jì)生教授長(zhǎng)期臨床工作中應(yīng)用有效的方劑制成，對(duì)CRF證屬脾腎氣(陽(yáng))虛，濁毒瘀阻型患者有較好的治療效果，本研究觀察了三草尿毒靈合劑治療CRF的臨床療效及對(duì)血清晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 共收集符合課題要求的CRF患者80例，均為本科2008年1月～2010年10月的門診與住院患者，按糖尿病與否分層后，隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各40例。治療組男18例，女22例，年齡48.5±12.76歲，血肌酐(Scr)350.90±70.74umol/L，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)18.09±6.78ml/min，癥候評(píng)分10.25±3.71。對(duì)照組男20例，女20例，年齡49.55±10.51歲，Scr334.25±75.06umol/L，Ccr18.79±6.62ml/min，癥候評(píng)分10.80±3.28。兩組的性別、年齡、病因、Scr、Ccr、癥候評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 參照《內(nèi)科學(xué)》第六版(人民衛(wèi)生出版社)中CRF的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇CRF腎貯備能力下降期與氮質(zhì)血癥期(133μmol/L≤Scr＜450μmol/L)，年齡在18～65歲之間(含18歲及65歲)，性別不限，入選前至少6個(gè)月未使用已經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有抗腎纖維化的中藥制劑，無感染、失液、心力衰竭等可逆因素。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)已做血透或腹透者，或者有緊急透析指征者;(2)一年內(nèi)出現(xiàn)過心肌梗死或腦血管意外者;(3)合并惡性腫瘤者;(4)妊娠期或哺乳期婦女;(5)有藥物過敏或過敏體質(zhì)者;(6)有精神疾病者。

1.1.3 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 符合脾腎氣(陽(yáng))虛、濁毒瘀阻診斷標(biāo)準(zhǔn)(參考第二次全國(guó)腎病專題學(xué)術(shù)會(huì)議擬定的慢性腎衰中醫(yī)辨證分型判定標(biāo)準(zhǔn))。主癥:(1)少氣乏力(2)納少腹脹(3)夜尿清長(zhǎng)(4)腰膝酸軟(5)舌淡有齒痕(6)惡心嘔吐(7)畏寒肢冷。次癥:(1)面色少華(2)面色晦暗或肌膚甲錯(cuò)(3)身重困倦(4)口有尿味(5)舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、瘀斑(6)舌苔黃膩(7)脈沉細(xì)或脈沉弱。凡符合主癥三項(xiàng)以上、次癥兩項(xiàng)以上者為本證型。

1.2 治療方法 對(duì)照組采用基礎(chǔ)治療:(1)低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，蛋白攝入量每天予0.6～0.8g/Kg。(2)糾正酸堿失衡與電解質(zhì)紊亂。(3)控制血壓。(4)糾正貧血:皮下注射促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素，并適當(dāng)補(bǔ)充維生素、葉酸、鐵劑等造血原料。(5)補(bǔ)充必需氨基酸。(6)有糖尿病者使用胰島素控制血糖。治療組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用三草尿毒靈合劑(由鹿銜草、積雪草、魚腥草、黃芪、胡蘆巴、大黃、川芎等組成)，我院制劑室提供，150ml/包，用法:150ml，飯后溫服，2次/天。觀察周期3個(gè)月。

1.3 剔除、退出病例處理 入選后發(fā)現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的病例，或在隨訪中發(fā)現(xiàn)病人存在排除標(biāo)準(zhǔn)的問題，這部分病例應(yīng)予剔除，不能進(jìn)入療效分析，但在不良事件分析中仍應(yīng)包括。各種原因造成退出的病例，進(jìn)行意向性治療分析。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 癥候評(píng)分 按少氣乏力、納差腹脹、腰膝酸軟、夜尿清長(zhǎng)、畏寒肢冷、面色少華、惡心嘔吐、身重困倦等8個(gè)癥候進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)有無及程度分為無、輕、中、重4 級(jí)，各計(jì)0，1，2，3 分，治療前與療程結(jié)束后各評(píng)估一次癥候總分。

1.4.2 腎功能(Scr、BUN)、電解質(zhì)(K+、Na+、Cl－、Ca2+、P3－)、血常規(guī)(Hb、WBC、PLT)、肝功能(AST、ALT) 治療前及治療后每月抽空腹靜脈血檢測(cè)一次。

1.4.3 血清AGEs檢測(cè) 治療前與治療結(jié)束后各采集靜脈血一次，－70℃冰箱保存患者血清標(biāo)本，分批進(jìn)行檢測(cè)，采用競(jìng)爭(zhēng)性ELISA法測(cè)定(試劑盒由天津瑞愛金生物科技有限公司提供)。

1.4.4 Ccr 治療前與治療后每月評(píng)估一次，按Cockcroft－Gault公式進(jìn)行計(jì)算:

Ccr=［(140－年齡)×體重(kg)］/［0.818×Scr(umol/L)］(女性 ×0.85)

2 結(jié)果

2.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考2002年《中藥新藥治療慢性腎功能衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》。顯效:(1)臨床癥狀積分減少≥60%;(2)內(nèi)生肌酐清除率增加≥20%;(3)血肌酐降低≥20%。以上(1)項(xiàng)必備，(2)、(3)具備1項(xiàng)，即可判定。有效:(1)臨床癥狀積分減少≥30%;(2)內(nèi)生肌酐清除率增加≥10%;(3)血肌酐降低≥10%。以上(1)項(xiàng)必備，(2)、(3)具備1項(xiàng)，即可判定。穩(wěn)定:(1)臨床癥狀有所改善，積分減少＜30%;(2)內(nèi)生肌酐清除率無降低，或增加＜10%。無效:未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者。

2.2 兩組臨床療效評(píng)價(jià) 治療組完成療程38例，其中顯效8例、有效17例、穩(wěn)定8例、無效5例，總有效率86.8%;對(duì)照組完成療程37例，其中顯效2例、有效8例、穩(wěn)定15例、無效12例，總有效率67.6%，兩組經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表1。若脫落病例納入統(tǒng)計(jì)，按最差意向性治療分析后，治療組總有效率82.5%，對(duì)照組為70.0%，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見表2。

表1 兩組臨床療效評(píng)價(jià)［例(%)］

表2 兩組臨床療效的最差意向性治療分析［例(%)］

2.3 兩組治療前后癥候評(píng)分、Scr、BUN、Ccr、AGEs比較 治療組治療后癥候評(píng)分、Scr明顯下降(P＜0.01)，血 BUN、AGEs水平也明顯下降(P＜0.05)，Ccr明顯升高(P＜0.01)。對(duì)照組除癥候評(píng)分有明顯下降外(P ＜0.01)，Scr、BUN、Ccr、AGEs治療前后變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。經(jīng)組間t檢驗(yàn)，治療組癥候評(píng)分改善要明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)。見表3。

表3 兩組治療前后癥候評(píng)分、Scr、BUN、Ccr、AGEs比較(±s)

表3 兩組治療前后癥候評(píng)分、Scr、BUN、Ccr、AGEs比較(±s)

注:與本組治療前比較，*P＜0.05，＊＊P＜0.01，與對(duì)照組比較ΔP＜0.01。

組別 n 癥候積分Scr(μmol/L)BUN(mmol/L)Ccr(ml/min)AGEs(μg/m l)治療前 40 10.25 ±3.71 350.90 ±70.74 16.85 ±3.49 18.09治療組對(duì)照組6.71 37.73 ±14.45±6.78 32.59 ±13.43治療后 40 6.53 ±3.79＊＊Δ 292.95 ±85.95＊＊ 13.47 ±3.49＊＊ 22.69 ±9.84* 26.78 ±12.37*治療前 40 10.80 ±3.28 334.25 ±75.06 16.40 ±3.66 18.79 ±6.62 36.34 ±13.78治療后 40 8.78 ±3.70 326.63 ±90.77 15.63 ±5.12 19.47 ±

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療組有3例出現(xiàn)輕微腹脹腹瀉，對(duì)癥處理后即緩解，未影響觀察過程。兩組患者治療前后血WBC、PLT、AST、ALT及電解質(zhì)變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 討論

CRF的病機(jī)可概括為虛、瘀、濁、毒，其中包括正虛與邪實(shí)兩方面，正虛如氣血陰陽(yáng)的虧虛，邪實(shí)主要指各種濁毒與瘀血。本病病位主要在脾腎，脾腎虧虛是本病的病機(jī)關(guān)鍵。扶正祛邪為本病的治療原則，既要重視調(diào)理脾腎，扶助正氣，又要重視泄?jié)崤哦净鲆造钚巴獬?。三草尿毒靈合劑共ll味藥組成，其中黃芪補(bǔ)脾氣、消水腫，葫蘆巴溫腎陽(yáng)、暖下元，二者共奏調(diào)理脾腎之功，合為君藥。魚腥草性偏涼，既清熱解毒，又涼血活血;鹿銜草性偏溫，既除濕解毒，又溫腎助陽(yáng)，二者相制為用，解毒力強(qiáng);積雪草清熱解毒，利濕消腫;制大黃通腑泄?jié)?，使?jié)岫局皬拇蟊愣猓恼吆蠟槌妓?，共奏解毒泄?jié)嶂Α｜S連、半夏、茯苓、枳實(shí)取黃連溫膽湯之意，起和胃降逆之作用，對(duì)濁毒犯胃引起的胃脘不適、惡心嘔吐等癥有良效;因久病多瘀，瘀血能加重濁毒阻滯，用川芎活血化瘀可促進(jìn)濁毒之邪排出，以上五味為共為佐藥。全方共奏健脾益腎、泄?jié)崤哦?、活血化瘀之功，主治CRF證屬脾腎氣(陽(yáng))虛、濁毒瘀阻的患者。經(jīng)過對(duì)三草尿毒靈合劑長(zhǎng)期的臨床觀察與隨機(jī)對(duì)照研究，不僅證實(shí)其治療CRF的良好療效，而且發(fā)現(xiàn)其能有效降低患者的血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(CO－Ⅳ)等細(xì)胞外基質(zhì)成份的水平［2，3］，由此推測(cè)其延緩 CRF的機(jī)制可能與抗腎纖維化有關(guān)。

AGEs是體內(nèi)蛋白質(zhì)的氨基組與糖的醛基組在無酶的條件下發(fā)生反應(yīng)，形成相對(duì)穩(wěn)定的糖基化產(chǎn)物，并進(jìn)一步與其他蛋白質(zhì)、核酸大分子物質(zhì)以及脂類形成巨交聯(lián)物，成為脂褐素的基本成分，脂褐素被溶酶體吞噬后，在細(xì)胞內(nèi)堆積，干擾細(xì)胞正常代謝，影響細(xì)胞功能并產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用［4］。CRF患者出現(xiàn)AGEs潴留的具體機(jī)制尚不明確，但AGEs的潴留與CRF的多種并發(fā)癥密切相關(guān)得到許多研究的證實(shí)，因而被認(rèn)為是一種新發(fā)現(xiàn)的“尿毒癥毒素”。許多研究［5－7］還表明它可通過多種途徑促進(jìn)腎纖維化的形成，如促進(jìn)ECM的合成、促進(jìn)近端腎小管上皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、促進(jìn)纖維細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF－β1)的表達(dá)。因此，AGEs在腎纖維化的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色。目前臨床上尚無有效降低血AGEs的藥物，血液透析與濾過也不能有效清除AGEs，因此，對(duì)CRF患者血清AGEs的干預(yù)是臨床工作的難點(diǎn)。

本研究在療效觀察的同時(shí)，觀察了三草尿毒靈合劑對(duì)CRF患者血清AGEs水平的影響。由于高血糖對(duì)血清AGEs水平的顯著影響，本研究將糖尿病作為分層因素，避免由此帶來的系統(tǒng)誤差。結(jié)果表明，若不納入脫落病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，三草尿毒靈合劑的有效率達(dá)86.8%，對(duì)照組為67.6%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。若納入脫落病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，按最差意向性治療分析，治療組總有效率82.5%，對(duì)照組為70.0%，仍然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明治療組的效果優(yōu)于對(duì)照組。另外，三草尿毒靈合劑還能明顯降低患者的血清AGEs水平(P＜0.05)，而對(duì)照組治療前后血清AGEs水平并無明顯變化，本結(jié)論可推測(cè)三草尿毒靈合劑延緩CRF進(jìn)展的機(jī)制還可能與降低血清AGEs水平有關(guān)。對(duì)于三草尿毒靈合劑降低CRF患者血清HA、CO－Ⅳ、AGEs水平與抗腎纖維化之間的關(guān)系，今后將展開動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做進(jìn)一步研究。

［1］沈清瑞，葉任高主編.血液凈化與腎移植［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1999:2.

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廈門市衛(wèi)生局第二批優(yōu)秀青年中醫(yī)后備人才基金資助項(xiàng)目(No:2008485)

▲通訊作者陳進(jìn)春，主任醫(yī)師，教授。主要從事中醫(yī)風(fēng)濕腎病的臨床與研究工作。E－mail:cjc06@sohu.com

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門市中醫(yī)院(361009);2.江西中醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院(330006)