淺談過濾器材在注射劑生產中的應用

倪華麗，馬曉紅

(山東齊都藥業(yè)有限公司，山東淄博255400)

過濾技術是利用過濾器材對細菌或雜質的截留作用，去除液體或氣體中細菌與雜質，從而對液體和氣體中的雜質與細菌進行有效控制。目前，過濾工藝已成為制藥工業(yè)中一種可靠的工藝手段，廣泛用于制藥生產的水系統、產品生產、氣體的處理。

1 過濾器材的分類及作用

1.1 過濾器材分類及其特點

以上兩種分類方式之間有一定的聯系。

深層過濾和對應的澄清過濾:其過濾介質的厚度通常在3～20 mm之間，介質材料呈不規(guī)則的交錯堆置，過濾孔徑較寬。表面過濾和對應預過濾:其過濾介質的厚度較深層過濾薄，大多小于1 mm，介質材料呈比較規(guī)則的高聚物結構。膜過濾與對應終端過濾:其過濾介質很薄，一般≤0.2 μm，介質材料呈非常規(guī)則的高聚物結構。

1.2 過濾器材的作用 一般深層過濾/澄清過濾，膜對顆粒的俘獲以吸附為主。過濾系統中設置深層過濾作為初濾設備，其捕獲雜質的能力強，可延長預過濾設備的使用壽命。表面過濾/預過濾主要借助篩分和吸附機理完成，因其俘獲雜質的能力很強，適用于大多數過濾要求，可以延長終端過濾器的使用壽命。膜過濾及終端過濾，大多數用于除菌。除菌過濾器的特點是可以對其進行完整性試驗，過濾過程中不會有纖維脫落，但因其成本較高，前級必須對其進行保護，因此通常也稱為終端過濾，其過濾主要依靠截留作用完成。

2 過濾器材的結構

外部構造:制藥工業(yè)中常見的過濾器有圓筒式、嚢式、平板式。單芯或多芯圓筒狀是注射劑生產中常用的過濾器，使用316L不銹鋼制成，內表面精細拋光處理。由濾筒與濾盤底座、翅片壓板等部件組成，通常稱為“兀”形過濾器。其進出口使用衛(wèi)生型快卡接口形式，主要用來安裝壓力儀表、排氣口、排放口和完整性實驗的器件。在注射劑產品的生產中，過濾器選擇時還應考慮其是否便于清潔，特別是濾盤底座最好選擇可拆卸型底座(花盤底座)，清潔過程中不留死角，減少染菌可能性，同時更換濾芯方便。

濾芯結構:由支撐層作為濾芯筒體、濾膜經過多層打摺后熱壓熔封形成圓筒狀塞入筒體作為過濾介質，端帽、底端采用熱熔技術焊接，并在濾芯根部配有雙層O型密封圈。目前隨著濾芯制造工藝的不斷優(yōu)化，濾膜技術研究的進一步深入，濾芯質量也在不斷提升。濾芯筒體采用聚丙烯材質，濾膜采用聚醚砜材質，兩者均具有廣泛的化學相容性，且溶出物極低，不會對過濾藥液造成污染;多摺扇形熱壓濾膜有效增加了過濾面積，提高過濾量，且聚醚砜濾膜對蛋白的吸附量低，能有效保證過濾效果，適用于注射劑產品的終端過濾。

3 液體過濾器在注射劑生產中的應用

無菌檢查是注射劑產品質量指標中最關鍵的項目，注射劑的無菌保證工藝有兩種:最終滅菌工藝與無菌生產工藝。前者可采用熱力滅菌來達到無菌控制，后者主要是在無菌的環(huán)境下，通過除菌過濾法或無菌操作法，來保證產品達到一定的無菌水平。由于最小直徑的細菌在0.3 μm的附近呈正態(tài)分布，因此終端一定要選擇除菌級的孔徑在0.2 μm以下的過濾器，才具有截流細菌的作用。通常，除菌級液體過濾器指在工藝條件下每平方厘米有效過濾面積可以截留107CFU的缺陷假單胞菌的過濾器。同時，藥液經過除菌過濾器既能有效去除微生物同時也去除了藥液中的不溶性微粒及異物，使注射劑的可見異物、不溶性微粒、微生物得到有效控制。另外注射劑的生產通常是連續(xù)式的，所以過濾工藝應采用連續(xù)過濾方式，根據每批過濾液體的過濾量、過濾速度及過濾效果來選擇過濾器的大小及濾芯的數量，選擇時應盡量減少過濾系統中過濾器的數量，避免過濾過程對藥液的損耗。因此注射劑生產中配制過濾系統的選擇、設置及安裝質量、濾芯與除菌過濾器的適應性檢查，是使藥品質量有效保障、降低生產成本的關鍵。

3.1 過濾器的選擇要求 注射劑生產中為了保證過濾效果，降低終端濾器的損耗，一般采用多級階梯過濾設計，即采用三級或四級孔徑遞減的方式，亦稱過濾系統。第一級一般用鈦棒，孔徑可選擇10 μm、5 μm或3 μm;第二級一般用聚醚砜或聚丙烯材質，孔徑可選擇0.6 μm、0.45 μm或0.2 μm;第三級一般用聚醚砜材質，孔徑可選擇0.2 μm或0.1 μm。在選配過濾系統時必須針對具體的藥品生產工藝要求選配過濾系統的組成器件，在此基礎上，分別確定每級過濾器使用的材質和孔徑大小。通常澄清過濾介質的材料多選用鈦棒、聚丙烯;預過濾介質可選用聚丙烯和纖維素等;而終端過濾的材料選用范圍較寬，聚醚砜、聚四氟乙烯等不同材質的濾芯均可作為終端過濾的過濾器材。

選擇過濾器材質的要求:首先濾材的惰性好，沒有溶出物且對藥液的吸附損耗小;再者除菌過濾器所使用的濾材要有強的耐熱性，能夠耐受重復滅菌，承受最高的生產溫度和最長的生產時間，并耐受較大的液壓、氣壓沖擊;最后除菌過濾器還要具備完整性檢測的條件，以便對產品進行風險評估和控制。

過濾器選擇步驟:①根據過濾對象→②根據親水或疏水→③選擇材質→④根據過濾階段→⑤選擇孔徑→⑥選擇過濾器形式→⑦選擇過濾面積。

3.2 液體過濾器的安裝方法及使用注意事項

3.2.1 安裝過濾器底座 安裝前看清進、出口方向，料液應從濾芯外部流向中心，與濾芯插口相通的管道是出口。

3.2.2 安裝濾芯步驟 ①裝前仔細檢查濾芯外包裝、濾芯筒體上的印字編碼，確認濾芯型號是否與所要求的一致;②確認無誤后將濾芯插口端劃開袋口，確認O型圈是否安裝正確并完好無損，將開口端O型圈在水中沾濕，以減少插入時的摩擦力;③將濾芯插口端垂直插入濾器芯座，要求插到底，并以右手順時針方向旋轉定位，以保證兩個O型圈都起到密封作用。注意:在操作中，為防止濾芯結構承受扭曲，要求操作者手握濾芯根部(近O型圈處);④過濾器內壓板壓在濾芯的翅片上，并將壓板上的彈簧輕輕壓緊(濾芯在高溫下將受熱伸長，若壓簧過緊，濾芯無伸長空間將會產生扭曲變形);⑤裝好過濾器外殼并封嚴，檢查全部密封處無滲漏，測試過濾器的完整性。

3.2.3 濾芯的使用及維護 ①所選濾芯的材質必須要與過濾液具有化學相容性;②過濾器正常工作前必須使外殼內的氣體全部排空;③為保證過濾效果，每批藥液過濾前、后均應作完整性測試;④液體過濾器兩端壓差超過正常值、過濾量大幅度衰減、達到累計的濾芯滅菌次數時(一般不超過30次，具體可參照廠家實驗數據)，應更換濾芯;⑤為保證過濾效果，應同時更換過濾器中的全部濾芯。

3.2.4 使用注意事項 ①濾芯蒸汽滅菌:蒸汽為飽和蒸汽，因其含熱量高，潛熱大，穿透力強，能加速菌體內蛋白質的凝固，滅菌效力高。在線滅菌過程中，濾芯上下游不能形成高壓差，若形成高壓差，濾芯會被壓癟變形，甚至損壞。同時滅菌中，要時刻注意溫度變化，防止溫度過高損壞濾芯;②過濾藥液溫度控制:工作溫度過高時，務必要緩慢增大流量，防止流量瞬間增大而使濾芯變形。同時過濾過程中應盡量避免頻繁啟動、停止藥液泵，防止壓力波動較大所造成的濾芯損壞。

3.3 法規(guī)對除菌過濾器的要求 根據2010年版GMP的相關要求，采用除菌過濾方法時，首先確認采用的過濾器為“除菌過濾器”，只有達到該項要求，除菌過濾法中的無菌保障措施才有意義。因此需要針對影響過濾器的微生物截留能力，進行風險評估。

風險評估:影響過濾器細菌截留能力的重要因素有以下幾點:①使用的除菌過濾器是否適用于在制藥過程中應用;②過濾器過濾藥液所用的時間、流速、溫度、壓差和過濾器的重復使用、清潔滅菌及檢測等情況。如果以上因素不能得到有效的控制，可能使產品存在微生物污染的風險。

3.3.1 過濾器的檢測、驗證及評估需要由生產商和使用者共同進行，具體內容見表1。

表1 過濾器檢測數據的確認或評估

3.3.2 過濾器過濾藥液所用的時間、流速、溫度、壓差根據生產商的技術參數值與使用者的要求進行評估。過濾器是否重復使用及重復使用的次數、清潔滅菌及檢測等情況由使用者根據使用情況進行確認，具體內容見表2。

表2 過濾器的使用參數及濾芯本身的技術要求

4 濾芯與除菌過濾器的適應性檢查

濾芯與除菌過濾器濾筒的適應性、密封性檢查是保證藥液過濾質量及進行過濾系統在線起泡點檢測的關鍵。根據2010年版GMP相關要求，通常在滅菌前、后對整個過濾系統用完整性檢測儀進行在線起泡點檢測，根據起泡點數值對該過濾系統的安全性進行評價。

完整性檢測原理:起泡點是氣體從潤濕的最大膜孔快速流出的壓力。無論是常用的濕潤液體(如:水、乙醇)或是藥液，液體都會有不同的泡點壓力。因此起泡點檢測通常采用的試驗液體是注射用水。注射劑生產結束，將過濾系統進行沖洗清潔后，安裝完整性檢測儀進行在線檢測。

在線檢測起泡點時應注意:①將系統中的氣體趕凈，以確保濾芯完全濕潤;②加壓一定是逐步升壓;③儀器出現報警時必須檢查系統氣密性，合格后重新檢測。多芯除菌過濾器在線起泡點檢測數據達不到所要求起泡點數值時，必須對單支濾芯進行檢測，并排查不合格的原因，及時采取措施，防止對藥液過濾效果的影響。

通常大部分藥企僅對聚醚砜濾芯進行完整性檢測，因其使用完整性檢測儀檢測，操作簡便、快捷，起泡點數值可以顯示并打印，0.2 μm聚醚砜濾芯最低起泡點數值可達到0.34 MPa，0.45 μm聚醚砜濾芯最低起泡點數值可達到0.26 MPa，合格標準判定容易，受到廣泛應用。目前，作為預過濾使用的聚丙烯濾芯、鈦棒也可以通過精密儀器進行完整性檢測，但其濕潤液體要用95%的乙醇溶液進行浸泡，其檢測儀器的精度要求較高，孔徑為0.2 μm的聚丙烯濾芯所測得的起泡點數值:0.06 MPa;孔徑為0.1 μm聚丙烯濾芯泡點值: 0.08 MPa，可以看出，聚丙烯濾芯的起泡點數值明顯比聚醚砜濾芯起泡點數值低。因其可以通過儀器進行完整性檢測并打印數據，增強了聚丙烯濾芯在使用過程中安全性。

目前，上海密理博公司、北京紐因華信、上海一鳴等過濾器材廠家均生產不同型號的自動化完整性檢測儀，先進的儀器可以實現對單支濾芯及多支濾芯在線起泡點檢測。通過對整個過濾系統的壓力、上游體積、檢測壓力、檢測流量、擴散流等項目的檢測，完全實現滅菌前、后對整個過濾系統的安全性評價，有效規(guī)避生產過程中對產品造成的風險。

5 討論

在科技日益發(fā)展的今天，隨著膜技術、過濾生產工藝的不斷優(yōu)化，以及新型過濾器材的不斷問世、完整性檢測儀功能的不斷完善，過濾器材在使用、檢測過程中出現的問題將會日益減少，同時高質量的過濾器材及準確的檢測手段對注射劑藥品質量將提供更有效的保障，從而降低藥品生產中的風險。