香加皮產(chǎn)生毒副反應(yīng)的原因及安全用藥對(duì)策

劉 虹， 劉 芳， 朱曉月， 王 萌， 王 怡

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院方劑學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300193)

香加皮(Cortex Periplocae)為蘿藦科植物杠柳(Periploca Sepium Bge.)的干燥根皮，常用于復(fù)方之中治療慢性充血性心力衰竭［1-4］，近年來對(duì)香加皮抗腫瘤活性的研究也屢見報(bào)道［5-10］。2005版中國藥典中注明香加皮“有毒”，每日用量3～6 g。香加皮毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為強(qiáng)心苷中毒［11］:治療劑量下可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、心動(dòng)過緩，劑量過大出現(xiàn)室性早博、心室顫動(dòng)、心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯等。臨床曾有過量服用香加皮的不良反應(yīng)報(bào)道。香加皮的主要化學(xué)成分有強(qiáng)心苷類、C21甾體苷類、低聚糖、甾醇類等，其中杠柳毒苷是一種強(qiáng)心苷成分［12］，其結(jié)構(gòu)式如下:

杠柳毒苷是香加皮治療慢性充血性心力衰竭的有效成分［13-14］，同時(shí)也是香加皮使用不當(dāng)時(shí)產(chǎn)生毒副作用的成分。下面從藥學(xué)角度對(duì)香加皮產(chǎn)生毒副反應(yīng)的原因進(jìn)行分析并提出對(duì)策。

1 香加皮產(chǎn)生毒副反應(yīng)的原因分析

1.1 與香加皮飲片中杠柳毒苷的含量差異有關(guān)

文獻(xiàn)中已建立HPLC法并測(cè)定了市售香加皮飲片中杠柳毒苷含量［15-16］。研究結(jié)果表明，香加皮飲片中杠柳毒苷含量差異很大，見表1。

表1 香加皮飲片中杠柳毒苷含量

由表1可見，香加皮飲片中杠柳毒苷含量差異很大，最高值為4.7 mg/g，最低值為0.6 mg/g，相差約8倍。

1.2 與藥材的新鮮程度和用藥部位有關(guān)

文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)采自天津薊縣青山嶺地區(qū)的新鮮香加皮藥材進(jìn)行了測(cè)定［17］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新采的杠柳根皮中杠柳毒苷含量高達(dá)10.3 mg/g。該結(jié)果提示:香加皮中杠柳毒苷含量可能與藥材的新鮮程度有關(guān);以往人們對(duì)杠柳植物中杠柳毒苷的分布不甚了解，據(jù)對(duì)杠柳植物全草的分析，杠柳的根皮、莖皮、根的木質(zhì)部、莖的木質(zhì)部中均含有杠柳毒苷，葉和果中不含杠柳毒苷。有文獻(xiàn)報(bào)道某患者用杠柳帶果的地上部分充當(dāng)五加皮煎水服用后導(dǎo)致死亡［18］，據(jù)分析可能與杠柳地上部分中含有杠柳毒苷有關(guān)。

1.3 與香加皮不同用藥方式有關(guān)

香加皮臨床用藥方式不同，造成杠柳毒苷提取率不同［19］，這也可能是香加皮在臨床應(yīng)用過程中產(chǎn)生毒副反應(yīng)的原因之一。在臨床應(yīng)用中香加皮通常采用傳統(tǒng)的水煎煮方法;香加皮也用于浸漬法制備的祛風(fēng)濕酒中，有時(shí)也因外形和功效與五加皮相似而誤用于五加皮酒中。因此，此文獻(xiàn)考察了杠柳毒苷不同用藥方式的提取率:水煮、38%乙醇浸漬分別為57.84%和99.85%，按照藥典規(guī)定的每日用量3～6 g以及表1香加皮的含量范圍、不同的提取率可以計(jì)算出:服用水煎劑者杠柳毒苷每日攝入量1.0～16.32 mg，服用酒劑者3.6～28.2 mg，如此大的波動(dòng)范圍對(duì)患者的用藥安全不利，有可能造成毒副反應(yīng)發(fā)生。

1.4 與香加皮誤用為五加皮有關(guān)

香加皮誤用為五加皮的現(xiàn)象較為普遍，文獻(xiàn)對(duì)天津市區(qū)32家零售藥店的五加皮用藥情況進(jìn)行了調(diào)查，其中31家藥店將香加皮誤用為五加皮［16］。若民間誤用香加皮為五加皮泡酒，加之用量難以控制，更增加了發(fā)生毒副反應(yīng)的可能性。采用水煎煮時(shí)雖然提取率較低，但因香加皮藥材中杠柳毒苷的含量波動(dòng)較大，也有可能發(fā)生中毒的嚴(yán)重后果。

1.5 與不合理的合并用藥有關(guān)

香加皮中的杠柳毒苷是強(qiáng)心苷，強(qiáng)心苷類成分可選擇性地作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮力，但其治療安全范圍較小，病人對(duì)強(qiáng)心苷的個(gè)體差異卻很大，易出現(xiàn)中毒癥狀甚至死亡。臨床使用中醫(yī)師往往忽視其它中藥的強(qiáng)心作用，致使合并用藥時(shí)強(qiáng)心苷的毒性加劇。能增加強(qiáng)心苷毒性的中藥包括萬年青、羅布麻、蟾酥、洋金花、麻黃，及金錢草、澤瀉等排鉀利尿藥等，應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的高度重視［20］。另外，香加皮有一定的蓄積毒性［21］，因此應(yīng)隨時(shí)注意病人用藥后的反應(yīng)。

綜上所述，香加皮飲片中杠柳毒苷含量差異大、藥材的新鮮程度不同、不同用藥方式所帶來的杠柳毒苷提取率不同、香加皮被誤用為五加皮，以及不合理的合并用藥，均有可能造成香加皮的不良反應(yīng)。

2 對(duì)香加皮安全用藥的建議

2.1 完善香加皮飲片及含有香加皮的中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

建議中國藥典增加香加皮中杠柳毒苷的含量測(cè)定以嚴(yán)格控制藥材質(zhì)量。2010版中國藥典中香加皮含量測(cè)定項(xiàng)下只有4-甲氧基水楊醛一個(gè)指標(biāo)［22］240，此成分無法代表香加皮的藥效和毒性，因此不能對(duì)香加皮的質(zhì)量進(jìn)行有效控制。文獻(xiàn)報(bào)道已建立了香加皮藥材中杠柳毒苷和4-甲氧基水楊醛同時(shí)測(cè)定的HPLC方法［23-25］，可以更好地控制藥材的質(zhì)量。對(duì)于含有香加皮的中成藥也應(yīng)完善其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所含的杠柳毒苷含量進(jìn)行測(cè)定［26，27］。

2.2 改變臨床用藥方式

在香加皮的臨床應(yīng)用當(dāng)中，若規(guī)定香加皮藥材中某一杠柳毒苷含量為合格限、并要求臨床藥師對(duì)每批藥材進(jìn)行含量測(cè)定是不可能的?？蓪⑾慵悠ぶ瞥删哂忻鞔_杠柳毒苷含量的提取物或中藥配方顆粒，臨床藥師以這種方式配藥，可以消除杠柳毒苷含量的波動(dòng)可能帶來的毒副作用。對(duì)于含有毒性成分的中藥材，此種方法是一種可行的保證毒性成分含量穩(wěn)定的用藥方式。已有采用大孔樹脂法制備香加皮提取物專利［28］，并建立了嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不經(jīng)過含量測(cè)定的配方顆粒會(huì)存在安全隱患［29］。

2.3 改變香加皮在中成藥中的入藥方式

香加皮藥材中杠柳毒苷含量差異大，若生產(chǎn)企業(yè)對(duì)原料藥材和成品制劑不加以嚴(yán)格的質(zhì)量控制，勢(shì)必造成用藥安全隱患。較科學(xué)的入藥方式是以具有明確杠柳毒苷含量的香加皮提取物的形式、嚴(yán)格按杠柳毒苷計(jì)算量入藥，杠柳毒苷的計(jì)算量參考提取純化工藝的轉(zhuǎn)移率、藥效學(xué)和安全性試驗(yàn)加以確定。香加皮提取物通過這種方法入藥，是保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全有效的有力措施。2005版藥典與2000版藥典比較，增設(shè)了若干提取物的法定標(biāo)準(zhǔn)，如金銀花提取物［30］599及黃芩提取物［30］280等;而2010版藥典又增加了人參莖葉總皂苷［22］365、人參總皂苷［22］367、丹參總酚酸提取物［22］373、丹參酮提取物［22］374、茵陳提取物［22］385等等。香加皮以提取物中杠柳毒苷量計(jì)算入藥的方法，符合中藥質(zhì)量安全可控的方向。另外，制藥企業(yè)在生產(chǎn)含香加皮中成藥時(shí)應(yīng)建立嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)中成藥按一般制劑標(biāo)示量的上下限設(shè)置杠柳毒苷的上下限。

2.4 通過合理配伍達(dá)到減毒目的

配伍是中藥應(yīng)用特色之一，尤其對(duì)于有毒中藥，可以通過配伍調(diào)整藥物的偏性、降低毒性作用。例如附子配伍甘草，甘草酸與附子中的酯型生物堿產(chǎn)生沉淀從而降低附子毒性［31-32］;干姜與附子合煎減少附子中烏頭類生物堿的煎出［33］;龍膽瀉肝湯方中的佐使藥當(dāng)歸、生地、甘草可以減少煎出過程中馬兜鈴酸的溶出［34］。杠柳毒苷是香加皮中的主要強(qiáng)心苷成分，同時(shí)也是強(qiáng)心苷中毒造成心律失常的毒性成分，治療劑量下患者會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、心動(dòng)過緩，劑量過大可致多源性室性早搏、心性心動(dòng)過速、室顫、房顫、傳導(dǎo)阻滯等，因此香加皮及其提取物和杠柳毒苷的臨床應(yīng)用受到很大限制。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究證明，人參皂苷配伍杠柳毒苷時(shí)，前者可以明顯降低杠柳毒苷造成心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，杠柳毒苷與人參皂苷的重量比為1∶10～1∶15［35］。含有杠柳毒苷的香加皮藥材或香加皮提取物配伍含有人參皂苷的中藥材或提取物，也可以達(dá)到同樣目的。

總之，只要完善香加皮藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在臨床用藥和生產(chǎn)當(dāng)中嚴(yán)格控制杠柳毒苷總量，注意應(yīng)用時(shí)的配伍減毒，就可以保障用藥安全有效，使產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。以上均為從藥學(xué)角度出發(fā)提出的對(duì)策，具體用藥量的制定還需參照藥理學(xué)和毒理學(xué)研究的結(jié)果。

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