米力農治療慢性阻塞性肺病合并肺動脈高壓癥的臨床研究

洪 燕，胡志雄，儲德節(jié)，周海英(復旦大學附屬金山醫(yī)院呼吸內科，上海 200540)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種嚴重危害人民健康的常見病。肺動脈高壓癥(PAH)是晚期COPD患者常見的并發(fā)癥，是COPD發(fā)展至肺心病的關鍵環(huán)節(jié)［1］，其嚴重程度直接影響肺心病患者的病程、生活質量和預后。肺心病患者肺動脈高壓的發(fā)生機制主要是低氧性肺血管收縮和肺血管結構重建。本文觀察米力農治療慢性阻塞性肺病合并不同程度肺動脈高壓的臨床療效，尋求最佳時期降低肺動脈壓力，對提高COPD急性加重期(AECOPD)合并PAH患者生存率和生活質量具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年1月—2010年6月在我院呼吸內科 AECOPD合并 PAH患者80例，男性58例，女性22例，年齡52～75歲，平均(73.6±5.7)歲。所有入選病例符合《中華醫(yī)學會制定的慢性阻塞性肺病診治指南(2007年修訂版)》，并且超聲心動圖檢測存在PAH，所有入選患者均排除嚴重胸廓畸型，急性心肌梗死、低血壓和閉角型青光眼等疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療:80例患者根據超聲心動圖測得的肺動脈收縮壓(PASP)水平分為:輕度 PAH組(PASP為 30～49 mmHg)21例，男性16例，女性5例，年齡(70.1±4.5)歲;中度PAH組(PASP為50～69 mmHg)36例，男性25例，女性11例，年齡(76.5±6.1)歲;重度PAH組(PASP＞70 mmHg)23例，男性17例，女性6例，年齡(74.7±6.8)歲。3組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)，具有可比性。3組均給予常規(guī)吸氧、抗感染、祛痰平喘等基礎治療，基礎治療中不含降壓治療，同時予以米力農15 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，根據患者血壓、心率調節(jié)藥物的滴速，1日1次，7 d為1療程。

1.2.2 觀察指標:用藥前、用藥后患者的臨床表現(xiàn)，包括咳嗽、發(fā)紺、呼吸困難、心悸、頸靜脈怒張和下肢水腫、肺部啰音、心率等;輔助檢查包括治療前后分別用彩色多普勒超聲測定PASP及6 min步行實驗測定運動耐量。

1.2.3 臨床療效評定標準:癥狀體征或運動耐量改善為有效;癥狀、體征或運動耐量無明顯變化或加重為無效。同時統(tǒng)計PASP治療前后的改善率。

1.2.4 統(tǒng)計學方法:本文所得數據均由 SPSS 13.0軟件統(tǒng)計分析，計量資料由均數±標準差(±s)表示，計數資料以%表示，采用F檢驗、q檢驗和χ2檢驗。以P＜0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 3組臨床療效

3組治療后PASP、臨床癥狀及運動耐量均較治療前有改善(P＜0.05)，且輕度PAH組改善率與中、重度 PAH組相比較有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 3組治療療效比較Tab 1 Therapeutic efficacy in 3 groups

2.2 不良反應

3組患者在治療前后血常規(guī)、肝腎功能等均無明顯異常。

3 討論

COPD反復急性發(fā)作會引起肺血管阻力增加和肺血管平滑肌細胞增殖、血管結構重構，形成繼發(fā)性肺動脈高壓(PAH)，隨著肺動脈壓的不斷增高，逐漸導致右心室擴大、肥厚，甚至發(fā)展至慢性肺心病。由于肺動脈高壓、肺心病的預后差，病死率高，如果不早期接受治療，將發(fā)生進行性結構重建及右心衰竭，進入不可逆轉的疾病狀態(tài)。PAH是一個多因素進行性疾病，主要表現(xiàn)為肺血管收縮和肺血管重塑［2，3］。肺血管收縮的原因包括肺動脈電壓依賴性鉀離子通道表達和活性降低，內皮和血小板功能失調而使舒血管物質與縮血管物質產生失衡。同時，這些調節(jié)血管張力的物質在肺血管重塑中也起到重要作用。肺血管結構的改變最終使肺血管堵塞，肺血流阻力增加［4］。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)核苷酸依賴的磷酸二酯酶(phosphodiesterases，PDEs)是一超家族酶系，在肺血管收縮、重構的發(fā)生、發(fā)展及維持中發(fā)揮重要作用，它可滅活細胞內第二信使環(huán)磷酸腺苷(cydie adenosine mono-phosphat，cAMP)。cAMP在調節(jié)血管張力及平滑肌細胞增殖中起重要作用。它通過降低細胞內鈣離子濃度和通過對肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase，MLCK)或肌球蛋白磷酸酶(myosin light chain phostaphase，MLCP)的調節(jié)，降低鈣離子的敏感性，使血管平滑肌舒張。除此之外，cAMP還可以通過幾個路徑抵消血管平滑肌的增殖［5］，且阻止細胞從復制前期(G1期)進入DNA復制期(S期)。因此，PDE是治療PAH的一個新的作用靶點。

肺動脈表達 PDE1、PDE3、PDE4、PDE5四種同功酶。通過實時定量PCR和免疫印跡實驗證明，不論是先天性肺動脈高壓或繼發(fā)性肺動脈高壓患者中，PDE3在肺動脈平滑肌中的表達量均增加。米力農作為PDE3抑制劑，高度選擇性抑制血管平滑肌內的PDE3而增加了細胞內cAMP濃度，cAMP作為第二信使激活依賴蛋白激酶，直接松弛血管平滑肌，抑制平滑肌細胞的增殖，降低肺循環(huán)阻力，同時亦能降低體循環(huán)的阻力，從而降低心臟的前后負荷。國外Kim JS等［6］通過動物實驗研究表明米力農在降低肺動脈壓力，改善肺循環(huán)阻力方面的療效較硝酸甘油更為明顯。國內有相關研究觀察了米力農對新生兒持續(xù)性肺動脈高壓的作用，進一步證實了米力農通過影響前列環(huán)素-腺苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷腺苷這一途徑而降低肺動脈壓的作用［7］。

COPD患者形成PAH后，因肺循環(huán)阻力不斷增加，右心發(fā)揮其代償功能，以克服肺動脈壓升高的阻力而發(fā)生右心室肥厚，右心失代償，右心排出量下降，促使右心室擴大和右心室功能衰竭，從而發(fā)展為肺源性心臟病。有研究表明，小劑量短期使用米力農能顯著降低慢性肺心病患者的肺動脈高壓，且改善心臟的左室射血功能［8］。有文獻報道，米力農可增加慢性肺心病心力衰竭患者心搏量、射血分數，增加心輸出量和心臟指數，而不增加心率［9］。

因此對于肺動脈高壓癥需盡早治療，以減少肺心病的發(fā)生。本研究結果顯示:對3組患者分別予以米力農進行治療后，輕度PAH組PASP改善率為(44.26±4.2)%，改善率較中度及重度 PAH組明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。同時，輕度PAH組臨床癥狀及運動耐量的改善率較中、重度PAH組差異亦有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。3組患者治療中均無不良反應發(fā)生。因此，針對AECOPD引起的肺動脈高壓癥盡早予以米力農治療更為有效。但由于本研究病例數有限，關于此類肺動脈高壓癥及心力衰竭方面的治療仍需進一步進行探討。

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［4］Rhodes CJ，Davidson A，Gibbs JS，et al.Therapeutic targets in pulmonary arterial hypertension［J］.Pharmacol Ther，2009，121(1):69.

［5］Coulonval K，Bockstaele L，Paternot S，et al.The cyclin D3-CDK4-p27kipl holoenzyme in thyroid epithelial cells:activation by TSH， inhibition by TGFbeta， and phosphorylations of its subunits demonstrated by twodimensional gel electrophoresis［J］.Exp Cell Res，2003，291(1):135.

［6］Kim JS，Nam MH，Do YS，et al.Efficacy of milrinone versusnitroglycerin in controlling pulmonary arterial hypertension induced by intravenous injections of absolute ethanol in esthetized dogs［J］.J Vasc Interv Radiol，2010，21(6):882.

［7］Lakshminrusimha S，Porta NF，F(xiàn)arrow KN，et al.Milrinone enhances relaxation to prost-acyclin and iloprostin pulmonary arteries isolated from lambs with persistent pulmonary hypertension of the new born［J］.Pediatr Crit Care Med，2009，10(1):106.

［8］楊 迅.米力農治療慢性肺心病合并心力衰竭療效觀察［J］.中外醫(yī)療，2008，18:60.

［9］馬洪林.米力農在慢性肺心病心力衰竭治療中的作用［J］.臨床薈萃，2006，21(16):1197.