來(lái)曲唑?qū)Χ嗄衣殉簿C合征促排卵治療有效性的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)

肖勁松，陳雙隕，張春蓮，常 雙(湖北省十堰市湖北醫(yī)藥大學(xué)附屬太和醫(yī)院，十堰 442000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種臨床上重要的生殖內(nèi)分泌疾病，55%～75%多囊卵巢綜合征患者因不排卵而不育［1］。對(duì)于多囊卵巢綜合征患者，氯米芬(clomiphene citrate，CC)仍然是一線(xiàn)的促排卵藥。約25%的患者會(huì)產(chǎn)生氯米芬抵抗［2］，另外其對(duì)子宮內(nèi)膜和宮頸黏液有潛在的不良影響，使其促排卵率高但妊娠率并不理想。因此，為避免上述不良反應(yīng)，來(lái)曲唑(letrozole，LE)作為一種高選擇性的芳香化酶抑制劑，將其作為氯米芬的替代促排卵藥應(yīng)用于多囊卵巢綜合征的不孕婦女，來(lái)曲唑是否在促排卵治療優(yōu)于氯米芬，國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一。本文檢索國(guó)內(nèi)外來(lái)曲唑與氯米芬用于多囊卵巢綜合征促排卵治療隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，就來(lái)曲唑促排卵治療有效性進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì):所有比較來(lái)曲唑與氯米芬用于PCOS促排卵治療有效性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(randomized controlled trial，RCTs)、臨床對(duì)照試驗(yàn)(clinical controlled trails，CCTs)，不管是否采用盲法;語(yǔ)言限制在中文及英文。

1.1.2 研究對(duì)象:PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)依照鹿特丹(2003)標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入不育婦女:(1)年齡≤35歲;(2)不孕年限≥1年;(3)經(jīng)子宮輸卵管碘油造影術(shù)(HSG)證實(shí)雙側(cè)輸卵管通暢，無(wú)盆腔黏連;(4)B超、HSG、腹腔鏡或?qū)m腔鏡證實(shí)無(wú)子宮畸形;(5)男方精液檢查正常。

1.1.3 干預(yù)措施:來(lái)曲唑與氯米芬用于PCOS促排卵治療的比較。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):刺激天數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、排卵率(排卵率=有排卵周期/未取消周期數(shù)×100%)、臨床妊娠率(臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/有排卵總周期數(shù)×100%)、流產(chǎn)率(早期流產(chǎn)周期數(shù)/總臨床妊娠周期數(shù)×100%)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除來(lái)曲唑、氯米芬用于非PCOS促排卵治療研究;排除來(lái)曲唑、氯米芬與其他促排卵藥比較的研究;排除來(lái)曲唑與空白對(duì)照的研究;排除與來(lái)曲唑使用效果無(wú)關(guān)的研究;排除失訪率超過(guò)20%的研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 檢索詞:英文:aromatase inhibitor、letrozole、clomiphene citrate、polycystic ovary syndrome、PCOS、polycystic ovary disease、PCOD;中文:芳香化酶抑制劑、來(lái)曲唑、枸櫞酸氯米芬、克羅米酚、氯米芬、多囊卵巢綜合征、多囊卵巢病。

1.3.2 計(jì)算機(jī)檢索:中文數(shù)據(jù)庫(kù):CBMDISC(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)1979—2010)、萬(wàn)方(1994—2010)、CNKI(中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)專(zhuān)題全文數(shù)據(jù)庫(kù)1994—2010)、維普(中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)1989—2010);英文數(shù)據(jù)庫(kù):PUBMED(1997—2010)、ProQust Medical Libraray(簡(jiǎn)稱(chēng)PML)(1997—2010)、《外文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)》英文縮寫(xiě)FMJS、讀秀學(xué)術(shù)搜索(www.duxiu.com)。

1.3.3 手工檢索:《中華婦產(chǎn)科雜志》(1959—2010)、《生殖醫(yī)學(xué)雜志》(1992—2010)、《生殖與避孕》(1981—2010)、《中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》(1985—2010)、《現(xiàn)代婦產(chǎn)科雜志》(1992—2010)、《實(shí)用婦產(chǎn)科雜志》(1985—2010)、《國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志》(原《國(guó)外醫(yī)學(xué)(婦產(chǎn)科分冊(cè))》)(1974—2010)、《國(guó)外醫(yī)學(xué)(計(jì)劃生育·生殖健康分冊(cè))》(原《國(guó)外醫(yī)學(xué)(計(jì)劃生育)》)(1982—2010)、《中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志》(1992—2010)。

1.3.4 其他檢索:在互聯(lián)網(wǎng)上查找有關(guān)文獻(xiàn);追查已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn);與本領(lǐng)域?qū)＜衣?lián)系，獲取上述檢索策略不能發(fā)現(xiàn)的信息。

1.4 文獻(xiàn)篩選

逐篇閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，合并重復(fù)和一稿多投的文獻(xiàn)。然后查找初篩擬納入的文獻(xiàn)，逐篇閱讀原文，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)確定納入的文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取由至少兩名經(jīng)訓(xùn)練合格的評(píng)價(jià)員背靠背完成，并交叉核對(duì)，不同意見(jiàn)與第三位評(píng)價(jià)員討論解決。RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)按照 Juni等［4］的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行:隨機(jī)方法是否正確是否做到分配隱藏、方法是否正確是否采用盲法有無(wú)失訪及退出，如有失訪、退出，是否采用ITT分析。非隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Stroup DF［5］標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)此將納人文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三級(jí)。完全滿(mǎn)足以上條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A級(jí);部分滿(mǎn)足以上條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，為B級(jí);完全不滿(mǎn)足以上條標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為高度，為C級(jí)［6，7］。其他參考因素包括是否為多中心研究2組間基線(xiàn)是否一致是否存在混雜因素與交互作用統(tǒng)計(jì)處理方法。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析

采用Revman4.2.7軟件。二分類(lèi)變量則用Peto OR表示;連續(xù)變量則用權(quán)重的均數(shù)差(WMD)表示，所有評(píng)價(jià)指標(biāo)都給出95%可信區(qū)間(CI)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。文獻(xiàn)間異質(zhì)性檢驗(yàn)用卡方檢驗(yàn)，以P=0.1為是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的分界點(diǎn)，同時(shí)采用當(dāng)I2＞50%時(shí)，納入的研究將存在較大的異質(zhì)性。無(wú)異質(zhì)性的數(shù)據(jù)采用固定效應(yīng)模型;有異質(zhì)性者，分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，并用亞組分析和敏感性分析處理，對(duì)無(wú)法消除異質(zhì)性的文獻(xiàn)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析和描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果

納入研究特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

2.2 納入原始研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 檢索結(jié)果:初檢到文獻(xiàn)89篇，通過(guò)閱讀題目和摘要，初篩排除72篇;再通過(guò)閱讀全文，復(fù)篩排除7篇不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步排除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和重復(fù)發(fā)表的研究，最終納入7篇研究，均為已發(fā)表的研究。

2.2.2 來(lái)曲唑與氯米芬比較:共納入7篇(1 818例)來(lái)曲唑與氯米芬用于PCOS促排卵治療比較的文獻(xiàn)，2篇［10，12］按奇偶數(shù)抽簽分組，2 篇［9，14］為按計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字分組，3 篇［8，11，13］隨機(jī)方法不明。2 篇［11，14］采用不透明的密封信封，3 篇［8，9，13］分配隱藏方案不明，2 篇［10，12］未 采 用 分 配 隱 藏 方 案。2 篇［11，14］采 用 雙 盲［11，14］，3篇［8，9，13］是否使用盲法不明，2 篇［10，11］未采用盲法。7 試驗(yàn)在國(guó)外完成，其中 1 篇為多中心試驗(yàn)［13］。5 篇［8-11，13］無(wú)失訪，1 篇［12］失訪未報(bào)道，1篇［14］對(duì)退出與失訪的例數(shù)和理由進(jìn)行了描述。所有試驗(yàn)都制定了明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

(1)刺激天數(shù):有3篇文獻(xiàn)(1 304例)比較刺激天數(shù)，各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)有異質(zhì)性(P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖1。(2)HCG日子宮內(nèi)膜厚度:有5篇文獻(xiàn)(1 517例)比較 HCG日子宮內(nèi)膜厚度，各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)有異質(zhì)性(P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示HCG日子宮內(nèi)膜厚度來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。(3)優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù):有6篇文獻(xiàn)(1 624例)比較優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)，各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)有異質(zhì)性(P＜0.000 01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)來(lái)曲唑組低于氯米芬組，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。(4)排卵率:有5篇文獻(xiàn)(641例)比較排卵率，各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)有異質(zhì)性(P=0.02)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖4。(5)妊娠率:共納入7篇文獻(xiàn)(1 618例)比較妊娠率，各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性(P=0.23)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5。(6)流產(chǎn)率:有4篇文獻(xiàn)(211例)比較流產(chǎn)率，各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)無(wú)異質(zhì)性(P=0.78)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

表1 納入研究特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Characteristics of the included RCTs and quality assessment on methodology

2.4 敏感性分析

2.4.1 刺激天數(shù):依照排除較低質(zhì)量的研究、特殊的占主導(dǎo)地位大樣本的研究的剔除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)排除1篇評(píng)價(jià)為B級(jí)的大樣本(1 063例)的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析說(shuō)明 Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好，見(jiàn)圖7。

圖1 來(lái)曲唑與氯米芬刺激天數(shù)比較Fig 1 Stimulation duration(days)of Letrozole vs.Clomiphene citrate

圖2 來(lái)曲唑與氯米芬HCG日子宮內(nèi)膜厚度比較Fig 2 Endometrial thickness on the day of HCG administration in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

圖3 來(lái)曲唑與氯米芬優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)比較Fig 3 Number of dominant follicles in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

圖4 來(lái)曲唑與氯米芬排卵率比較Fig 4 Ovulation rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

圖5 來(lái)曲唑與氯米芬妊娠率比較Fig 5 Pregnancy rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

圖6 來(lái)曲唑與氯米芬流產(chǎn)率比較Fig 6 Abortion rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

圖7 來(lái)曲唑與氯米芬刺激天數(shù)比較的敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis on the stimulation duration in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

2.4.2 HCG日子宮內(nèi)膜厚度:經(jīng)排除1篇評(píng)價(jià)為B級(jí)大樣本的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析的結(jié)果顯示 HCG日子宮內(nèi)膜厚度來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此說(shuō)明敏感性分析前的Meta分析結(jié)果高估了氯米芬組的HCG日子宮內(nèi)膜厚度，見(jiàn)圖8。

2.4.3 優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù):經(jīng)排除1篇評(píng)價(jià)為 B級(jí)大樣本的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析的結(jié)果顯示優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)來(lái)曲唑組低于氯米芬組，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，敏感性分析說(shuō)明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性較好，見(jiàn)圖9。

2.4.4 排卵率:經(jīng)排除1篇評(píng)價(jià)為 B級(jí)大樣本的研究［9］作敏感性分析，敏感性分析的結(jié)果顯示排卵率來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此說(shuō)明敏感性分析前的 Meta分析結(jié)果高估了氯米芬組的排卵率，見(jiàn)圖10。

3 討論

3.1 納入研究質(zhì)量

3.1.1 研究對(duì)象及基線(xiàn)情況:本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納人的7個(gè)研究對(duì)治療的對(duì)象都有明確的選擇標(biāo)準(zhǔn)，5個(gè)研究指出 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)依照鹿特丹(2003)標(biāo)準(zhǔn)，另2篇不明確，并對(duì)治療的對(duì)象的年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、促卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)、睪酮(T)等因素進(jìn)行了基線(xiàn)一致性分析，7篇試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，基線(xiàn)一致。

圖8 來(lái)曲唑與氯米芬HCG日子宮內(nèi)膜厚度比較的敏感性分析Fig 8 Sensitivity analysis on endometrial thickness in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

圖9 來(lái)曲唑與氯米芬優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)比較的敏感性分析Fig 9 Sensitivity analysis on the number of dominant follicles in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

圖10 來(lái)曲唑與氯米芬排卵率比較的敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis on the ovulation rate in those treated with Letrozole vs.those with Clomiphene citrate

3.1.2 方法學(xué)質(zhì)量:從給出正確的隨機(jī)方法、充分隱藏分配方案和采盲法看，納人7篇研究均為國(guó)外研究，其中A級(jí)1篇，B級(jí)6篇。

3.1.3 隨訪與失訪:1篇未報(bào)道失訪情況，5篇無(wú)失訪情況，1篇研究中來(lái)曲唑組失訪2例，氯米芬組失訪4例。6篇采用ITT分析，1篇未采用。

3.1.4 其他:來(lái)曲唑使用劑量有所不同，采用2.5 mg·d-13篇［12-14］，采用 5 mg·d-13 篇［8，9，11］，采用起始 2.5 mg·d-1遞增 5 mg·d-11 篇［10］，作為對(duì)照氯米芬組采用100 mg·d-15篇［8，9，11-14］，采用 150 mg·d-11 篇［17］;采用起始 50 mg·d-1遞增100 mg·d-11篇［10］，由于用藥方案的不同，導(dǎo)致存在臨床異質(zhì)性。HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)，有 4 篇［8，10，12，13］研究規(guī)定為≥18 mm，有 2 篇［9，11］研究規(guī)定為≥14 mm，有 1 篇［14］研究規(guī)定為≥15 mm，由于計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)的不同，可能導(dǎo)致存在測(cè)量偏倚。

3.1.5 偏倚來(lái)源:如上所述部分研究沒(méi)有正確的隨機(jī)和隱藏方法，可能造成選擇性偏倚，部分研究未采用盲法，以及用藥劑量和治療方案的不同，因此難以避免會(huì)導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚，失訪報(bào)道不具體使部分研究存在失訪偏倚的可能性，由于不同研究中判效指標(biāo)存在一定差異，也可導(dǎo)致測(cè)量偏倚。

3.2 對(duì)臨床的指導(dǎo)意義

(1)子宮內(nèi)膜厚度:本研究Meta分析結(jié)果顯示HCG日子宮內(nèi)膜厚度來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析結(jié)果HCG日子宮內(nèi)膜厚度來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Baruah等［10］發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑?qū)?PCOS患者子宮內(nèi)膜的影響明顯好于氯米芬，子宮內(nèi)膜下螺旋動(dòng)脈的RI和PI較之氯米芬具有顯著的低阻抗，使用來(lái)曲唑比使用氯米芬子宮內(nèi)膜厚度更厚的另一可能的原因是來(lái)曲唑有利增進(jìn)血管化［15］;Al-Fozan等［16］研究顯示 2組子宮內(nèi)膜厚度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但肯定來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜發(fā)育的積極作用。(2)刺激天數(shù)及優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù):本研究結(jié)果顯示刺激天數(shù)來(lái)曲唑組與氯米芬組相似;優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)來(lái)曲唑組低于氯米芬組，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。來(lái)曲唑用于PCOS患者主要的優(yōu)勢(shì)在于誘導(dǎo)單卵泡發(fā)育，降低卵巢過(guò)度刺激的風(fēng)險(xiǎn)［12］。(3)排卵率:本研究結(jié)果顯示排卵率來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，敏感性分析結(jié)果排卵率來(lái)曲唑組高于氯米芬組，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCOS異常的內(nèi)分泌環(huán)境導(dǎo)致卵泡不易破裂，易發(fā)生黃素化未破裂卵泡綜合癥(luteinized unrup tured follicle syndrome，LUFS)［17］。在各種促排卵藥的應(yīng)用中，氯米芬的LUFS發(fā)生率較高，這是由于氯米芬的抗雌激素作用使誘發(fā)的LH峰值不足而導(dǎo)致LUFS［18］。來(lái)曲唑的降雌激素作用使LH濃度不過(guò)早升高，且來(lái)曲唑加快卵泡生長(zhǎng)速度，使卵泡受LH影響時(shí)間變短，從而避免或減輕卵泡內(nèi)過(guò)早黃素化，利于排卵。(4)妊娠率及流產(chǎn)率:本研究結(jié)果顯示妊娠率及流產(chǎn)率來(lái)曲唑組與氯米芬組相似，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。來(lái)曲唑?qū)β雅莅l(fā)育及排卵、子宮內(nèi)膜發(fā)育的正面作用的綜合結(jié)果，導(dǎo)致妊娠的可能性增加［19］，氯米芬較之來(lái)曲唑誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育，也導(dǎo)致妊娠的可能性增加，但其對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)育及宮頸粘液的負(fù)面作用使其妊娠率未見(jiàn)顯著增多。PCOS患者子宮內(nèi)膜發(fā)育異常，易于發(fā)生流產(chǎn)。有報(bào)道氯米芬較之來(lái)曲唑流產(chǎn)率高，本研究結(jié)果顯示氯米芬組流產(chǎn)率并不高于來(lái)曲唑組。

綜上所述，來(lái)曲唑較之氯米芬用于 PCOS患者促排卵治療，有利于子宮內(nèi)膜發(fā)育、促進(jìn)單卵泡生長(zhǎng)及排卵、妊娠率及流產(chǎn)率相似，臨床上可彌補(bǔ)氯米芬促排卵治療的缺點(diǎn)，提供另外一種選擇。上述結(jié)論仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，多中心，大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)和更新。

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