胰高糖素樣肽-1類似物的進展與臨床應用評價

張石革，苗建偉(北京大學第四臨床醫(yī)學院，北京積水潭醫(yī)院，北京100035)

近年來，伴隨對糖尿病的病生理的深入研究，促使人們發(fā)現(xiàn)越來越多的機制參與了糖尿病的發(fā)生［1］，除原有共知的病因如胰島β細胞分泌功能衰竭、肝糖原不適當?shù)妮敵觥⒔M織對胰島素產(chǎn)生抵抗等外，包括脂肪組織脂解增加、腸促泌素水平降低、胰腺α細胞高糖素分泌增加、中樞神經(jīng)遞質(zhì)紊亂等因素也囊括其中。促使傳統(tǒng)的降糖藥和抗糖尿病藥包括胰島素、胰島素類似物、磺酰脲類和具氨基酸結(jié)構(gòu)的非磺酰脲類促胰島素分泌劑、雙胍類、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑制劑等范疇不斷擴大，為控制血糖和減緩靶器官的損傷，成為臨床應用的一線藥。但糖尿病的發(fā)病趨勢仍不樂觀，其與高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥等統(tǒng)稱“代謝綜合征”，嚴重威脅人類的健康，其核心環(huán)節(jié)為人體組織對產(chǎn)生胰島素抵抗，使臨床正在面臨新的挑戰(zhàn)!21世紀初，腸促泌素胰高糖素樣肽-1(glicagon like peptide-1，GLP-1)類似物正在悄然問世，其作用途徑迂回在胰島β細胞和胰島素之外，可提高血漿 GLP-1的濃度，延長作用時間［2］，成為眾多抗糖尿病藥中的一朵奇葩。

1 有關(guān)腸促泌素胰高糖素樣肽-1及其類似物

1.1 有關(guān)腸促泌素胰高糖素樣肽-1

GLP-1為一種腸促激素，當人體在攝取食物數(shù)分鐘后即由遠端小腸L-細胞分泌GLP-1，并釋放進入血液循環(huán)，當葡萄糖濃度升高時GLP-1會促進胰島素分泌，并能拮抗胰高血糖素的分泌，成為腸促胰素家族中葡萄糖依賴的降糖因子，其對于GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖濃度依賴性，當血糖濃度恢復正常時，GLP-1的促胰島素分泌作用減弱，因此，長期接受外源性 GLP-1類似物治療，不會引起低血糖的發(fā)生。GLP-1配有相應的受體，在體內(nèi)廣泛分布于胰腺之外，包括心、腎、胃、肺、垂體、內(nèi)皮和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有多靶點、多效性的功能，一旦 GLP-1受體被激活時，依據(jù)體內(nèi)血糖水平，按需刺激胰島β細胞分泌胰島素分泌，并抑制胰高血糖素的分泌，改善β細胞對葡萄糖的應答性，以控制空腹和餐后血糖［3］。

鑒于天然的人GLP-1在體內(nèi)可被二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ迅速降解并排出體外，所以血漿半衰期極短(靜脈注射 ＜1.5 min)，因此，以天然GLP-1降低血糖，患者需持續(xù)靜脈注射或皮下給藥，難以在臨床應用。因此，尋求靶向為GLP-1受體的類似物成為當前抗糖尿病藥的研發(fā)熱點，緣于其作用的優(yōu)勢，包括:(1)與胰腺GLP-1受體結(jié)合，使與受體藕聯(lián)的G蛋白被激活，誘導β細胞第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)合成增加，進而激活cAMP依賴的蛋白激酶A，使相關(guān)蛋白磷酸化，提高β細胞內(nèi)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄水平;同時cAMP升高又可致細胞膜K+通道關(guān)閉，Ca2+通道開放，刺激β細胞與葡萄糖濃度呈依賴性的胰島素生物合成和分泌，抑制餐后胰高血糖素的分泌。(2)保護胰島β細胞，促進β細胞的分化和增生，并抑制β細胞凋亡。(3)激活下丘腦食欲中樞和胃壁的GLP-1受體，作用于胃腸道，抑制食欲而增加飽食感，減少進食量，延緩胃排空速度，減少肝糖輸出，減輕患者體重和體重指數(shù)(BUI)。(4)作用于外周組織增加對胰島素的敏感性。(5)干預多種心血管危險因素，防止高血糖對血管內(nèi)皮細胞的糖毒性損傷，減輕心臟負荷和左室心肌肥厚［4］，降低游離脂肪酸，降壓和降低血脂。

1.2 胰高糖素樣肽-1類似物的進展

GLP-1類似物進展十分迅速，包括多肽和小分子化合物，在短短的5年中，多肽、血漿白蛋白重組肽、生物表達重組肽等先后問世，其上市概況見表1，由 Conju Chem公司研制的CJC-1131和Glaxo SmithKlin公司研制的Albiglutide(Albugon)正在進行2～3期臨床研究，以待上市。

表1 胰高糖素樣肽-1類似物上市概況Tab 1 Marketing of the glicagon-like peptide-1

首個GLP-1類似物當屬艾塞那肽，于2005年被美國和歐盟批準用于口服抗糖尿病藥無效的2型糖尿病患者，其氨基酸序列與人GLP-1具有53%的同源性，作用機制囊括:(1)增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，增強外周組織對胰島素的敏感性［5］，降低餐后血糖和體重［6］;(2)抑制 2型糖尿病者不適當?shù)囊雀哐撬氐姆置?(3)抑制餐后胃動力及分泌功能，延長胃排空，降低食欲，減少食物的攝入;(4)增加胰島素分泌主基因的表達，進而增加胰島素的生物合成，并刺激胰島β細胞增生，增加胰島β細胞數(shù)量。而利拉魯肽則為一種乙?；腉LP-1類似物，與天然GLP-1有97%的氨基酸序列高度同源，其結(jié)構(gòu)上氨基酸序位的改變使其保留天然功效的同時延長其酰化產(chǎn)物與蛋白結(jié)合的時間，克服GLP-1易于降解的缺陷，被二肽基肽酶-Ⅳ裂解的速度減慢，血漿半衰期延長至11～15 h［7］，生物利用度達到 55%，可促進胰島素第一、二時相的分泌［8］，每日注射1次即能起到良好降糖作用;此外，尚可控制患者收縮壓，改善心血管功能和降低患者伴隨的心血管事件的風險［9］。由 ConjuChem公司研制的 CJC-1131是將 GLP-1(7-36)酰胺的N端第2位L-丙氨酸用 D-丙氨酸替換，且在其C端增加1個賴氨酸以增強GLP-1與血清蛋白的結(jié)合能力，表現(xiàn)出比GLP-1更高的體內(nèi)活性與穩(wěn)定性，在體內(nèi)的血漿半衰期更長，可達9.1～13.8 d，每周注射1次可顯著降低空腹血糖和體重［10］。另由 Glaxo SmithKlin公司研制的 Albiglutide(Albugon)為一種GLP-1二聚體與血清白蛋白重組肽，體內(nèi)的血漿衰期較長，大約6～7 d，每周注射1次可顯著降低空腹和餐后血糖［11］。胰高糖素樣肽-1類似物的藥動學參數(shù)見表2。

表2 胰高糖素樣肽-1類似物的藥動學參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of the glicagon-like peptide-1

2 胰高糖素樣肽-1類似物的臨床應用評價

2.1 治療2型糖尿病

國外報道，一項為期52周的比較艾塞那肽和雙相門冬胰島素療效的研究表明［12］，在患者服用磺酰脲類或雙胍類藥時，兩組均能快速降低血糖濃度，但艾塞那肽能明顯降低餐后血糖。艾塞那肽組的降低率為21.3%(54/253)，而雙相門冬胰島素組的降低率為10.1%(25/248)。在對正使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者給予艾塞那肽進行82周長效治療，觀察對糖合血紅蛋白(HbA1c)和體重的影響，結(jié)果表明，接受艾塞那肽的受試者 HbA1c從基線 -(1.0±0.1)%的水平減少至-(1.3±0.1)%，治療30周和82周患者HbA1c低至7.0%以下的比例分別為46%和59%，82周后可使患者體重從基線-(3.0 ±0.6)kg進行性減少(5.3 ± 0.8)kg［13］。另在一項為期2年的艾塞那肽用于2型糖尿病的臨床研究表明［14］，患者對艾塞那肽的耐受性很好，HbA1c的水平持續(xù)降低，同時伴隨體重的降低，胰島素分泌指數(shù)(HOMA-B)顯著提高。

一項隨機、雙盲臨床研究納入746例早期糖尿病患者，平均HbA1c基線水平為9.5%，分別給予利拉魯肽1次1.2或1.8 mg，皮下注射或格列美脲8 mg·d-1口服，至52周時，利拉魯肽兩個劑量組的HbA1c水平分別下降0.84%和1.14%，空腹血糖水平(FPG)分別下降 0.84和 1.42 mmol·L-1，餐后血糖水平(PPG)分別下降1.71和2.08 mmol·L-1，而對照組3項指標分別為 0.51% 、0.29 mmol·L-1、1.36 mmol·L-1;利拉魯肽2個劑量組患者的胰島素抵抗率分別減少0.65%和1.35%，而對照組則增加0.85%;利拉魯肽2個劑量組的體重分別下降2.0和2.5 kg，而對照組則增加1.1 kg。至2年治療后，利拉魯肽2個劑量組的 HbA1c水平分別下降0.90%和1.2%，血糖達標率(HbA1c基線水平 ＜7%)分別為 53%和58%，而對照組2項指標分別為0.6%和37%［15］。

由1 041例患者參與的為期26周雙盲、安慰劑對照臨床研究中，隨機給予利拉魯肽(0.6、1.2或 1.8 mg·d-1，皮下注射)或羅格列酮(4 mg·d-1，口服)或安慰劑，所有患者均聯(lián)合應用格列美脲2～4 mg·d-1，受試者治療前平均HbA1c水平為8.4%。26周后與安慰劑組相比，利拉魯肽3個劑量組HbA1c水平下降0.6% ～1.1%(P＜0.001)，而安慰組則增加0.2%;1.2或1.8 mg·d-1組 HbA1c水平均下降1.1%(P＜0.000 1)，F(xiàn)PG分別下降 1.55和 1.61 mmol·L-1，而安慰劑組僅下降0.4%和 0.89mmol·L-1。另與安慰劑組相比，1.2或1.8 mg·d-1組的胰島素分泌指數(shù)(HOMA-B)顯著改善［16］。

一項由Novo Nordisk公司贊助的開標、隨機、對照3b期臨床研究中，比較利拉魯肽與二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑西格列汀的療效，665例對二甲雙胍治療無應答的2型糖尿病患者分為3組，分別應用利拉魯肽(1.2或1.8 mg·d-1，皮下注射)或西格列汀(100 mg·d-1，口服)。主要指標為治療前后HbA1c、FPG水平、體重變化(受試者于治療前平均 HbA1c水平為8.15%)。結(jié)果至26周時，利拉魯肽高、低劑量組 HbA1c水平分別較治療前下降1.15%和1.24%;而對照組僅下降了0.19%(P＜0.001);利拉魯肽高、低劑量組患者FPG水平分別下降 1.87 和 2.14 mmol·L-1，而對照組僅下降 0.83 mmol·L-1(P＜0.001);利拉魯肽高、低劑量組患者平均體重分別下降3.38和2.86 kg，而對照組僅下降0.96 kg(P＜0.001)。2種藥物均具有較好的耐受性。

2009年，由40多個國家進行的5項隨機、對照、雙盲臨床研究(LEAD)，總計納入3 800例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，結(jié)果顯示，無論單獨應用或與其他口服降糖藥聯(lián)合應用，利拉魯肽均能有效、持久的降低血糖，具有嚴格的血糖依賴性，且可使體重減輕［17］。

2.2 降低心血管事件風險

一研究旨在評價艾塞那肽降低糖尿病患者潛在心血管事件(cardiovascular event，CVD)風險的效果，39 275例 2型糖尿病患者接受艾塞那肽治療，1日2次;與381 218例2型糖尿病患者接受口服降糖藥治療者比較，可顯著降低患者發(fā)生CVD的風險，患者出現(xiàn)卒中、心肌缺血、血脂異常、肥胖、高血壓和其他不良事件的幾率顯著低于對照組(RR=0.81，95%CI為0.68～0.95，P=0.01)，與 CVD相關(guān)住院幾率也低于對照組(RR=0.88，95%CI為 0.79 ～ 0.98，P=0.02)［18］。一項主要在亞裔(中國、日本、韓國、印度)人群進行的隨機、雙盲、對照、為期16周的研究中，總計929例2型糖尿病患者入選，平均HbA1c基線水平為8.6% ±1.0%，平均體重為(68.1±11.7)kg。在聯(lián)合二甲雙胍治療的基礎上，隨機分別接受利拉魯肽 0.6、1.2 或 1.8 mg·d-1和格列美脲 4 mg·d-1。結(jié)果至 16周后，利拉魯肽1.2、1.8 mg·d-1組和格列美脲組患者 HbA1c基線水平分別下降1.36%、1.45%和1.39%，3組平均體重分別下降1.8、2.4和0.1 kg，但利拉魯肽組患者的收縮壓(SBP)和三酰甘油水平下降顯著高于對照組大約10倍［19］。另在LEAD-6研究中，464例2型糖尿病患者，分別服用二甲雙胍(n=127)、磺酰脲類(n=45)、二甲雙胍 +磺酰脲類(n=292)治療，隨機按 1∶1接受利拉魯肽(1.8 mg·d-1，n=233)或艾塞那肽(20 μg·d-1，分 2 次，n=231)。26 周后與安慰劑比較，聯(lián)合治療組平均HbA1c水平下降1.1%(P＜0.000 1)，血糖達標率(HbA1c基線水平＜7%)為54%(P＜0.001 5)，F(xiàn)PG水平下降1.61 mmol·L-1(P＜0.000 1);而對照組上述3項指標分別下降0.79%、43%和0.60 mmol·L-1;另在HOMA-B水平、體重上，聯(lián)合治療組HOMA-B升高31.2%(P＜0.000 1)，體重減輕3.24 kg(P=0.223 5)，對照組HOMA-B升高2.7%，體重僅減輕 2.87 kg［20］。

3 胰高糖素樣肽-1類似物的安全性與合理應用

(1)GLP-1類似物中的利拉魯肽在治療中低血糖發(fā)生率很低，GLP-1降糖作用呈葡萄糖濃度依賴模式，在高血糖環(huán)境中可促進胰島素分泌并抑制胰高血糖素發(fā)揮作用，而在低血糖環(huán)境中并不起效;GLP-1單獨使用不會引起低血糖。事實上，低血糖僅發(fā)生于外源性使用GLP-1的一些特定情況(如同時靜脈注射葡萄糖和GLP-1)，在空腹狀態(tài)或正常食物攝入情況下，GLP-1很少會引發(fā)低血糖，這和大多數(shù)促胰島素分泌劑不同，是利拉魯肽治療的一個顯著特點。(2)胃腸道不適、腹瀉、惡心、嘔吐、抑郁、頭痛、頭暈、體重減輕是應用 GLP-1類似物治療中常見的不良反應，但緩慢提高利拉魯肽應用劑量可減少劑量相關(guān)惡心發(fā)生的比例。胃腸道不適常見于利拉魯肽治療的第1周，腹瀉和惡心發(fā)生最頻繁，其中多數(shù)為短暫、輕微或可耐受的，且與利拉魯肽的劑量有關(guān)。試驗表明，233例隨機接受胰島素增敏劑治療的2型糖尿病患者中，艾塞那肽治療組能降低HbA1c血糖及體重［21］。但16%的艾塞那肽治療組和2%的安慰劑組的患者由于不良反應而退出試驗。在艾塞那肽治療組中，40%(n=48)的患者出現(xiàn)了惡心癥狀，13%出現(xiàn)了嘔吐，11%出現(xiàn)了低血糖。安慰劑組中，15%的患者出現(xiàn)惡心癥狀，1%出現(xiàn)嘔吐，7%出現(xiàn)低血糖。但近期報道由GLP-1類似物所致的胰腺炎、腎損傷等不良反應應提請臨床注意［22］。(3)飲酒者和胰腺炎、膽結(jié)石患者應盡量避免應用GLP-1類似物。(4)GLP-1類似物與磺酰脲類促胰島素分泌劑聯(lián)合應用，可致低血糖反應發(fā)生，且與后者劑量密切相關(guān)，合用時宜酌減促胰島素分泌劑的劑量。鑒于肽類GLP-1類似物需經(jīng)皮下注射，患者的用藥依從性不及口服，也須關(guān)注。(5)在動物實驗中顯示，GLP-1類似物利拉魯肽有引起依賴性甲狀腺C-細胞瘤的風險，當小鼠接受超過人體劑量8倍時，患甲狀腺瘤的幾率明顯提高，因此在用藥期間，應監(jiān)測患者血清降鈣素濃度和甲狀腺B超。對曾有甲狀腺髓樣癌個人或家族史或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征者禁用。

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