微生態(tài)類藥物的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

付雙雙，段京莉(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191;2.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191)

微生態(tài)制劑(microecologics)，也稱微生態(tài)調(diào)節(jié)劑或生態(tài)制劑，是根據(jù)微生態(tài)學(xué)原理，利用宿主體內(nèi)正常菌群或?qū)ζ溆写龠M(jìn)作用的其他無害微生物或能特異性促進(jìn)體內(nèi)有益微生物生長的物質(zhì)而制備成的生物制品。

1 微生態(tài)制劑的分類

微生態(tài)制劑可根據(jù)所含成分的屬性分為益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)、合生元(snybiotics)。益生菌是指能促進(jìn)腸道內(nèi)菌群平衡、對(duì)宿主起到有益作用的活的微生態(tài)制劑，按劑型可分為固態(tài)(膠囊、片劑)和液態(tài)(口服液、發(fā)酵乳)，根據(jù)所含菌種數(shù)可分為多聯(lián)活菌制劑和單菌制劑。益生元是指通過刺激宿主結(jié)腸內(nèi)常駐菌的生長和(或)活性，以改善宿主健康的不消化的食物成分。益生元分為低聚糖類(如水蘇糖、大豆低聚糖、乳果糖等)、生物促進(jìn)劑和中藥促進(jìn)劑等。合生元又稱為合生素，是將益生菌與益生元同時(shí)合并應(yīng)用的一類制劑。合生元既可發(fā)揮益生菌的生理活性，又可選擇性地增加這種細(xì)菌的數(shù)量，使益生作用更顯著。

2 臨床常用的微生態(tài)制劑

國內(nèi)獲藥品批準(zhǔn)文號(hào)并正式生產(chǎn)的醫(yī)用益生菌制劑除外用制劑、口服制劑均用于治療各種原因引起的腸道菌群失調(diào)和菌群失調(diào)引起的疾病，見表1(cfu為細(xì)菌形成單位)［1］。

3 微生態(tài)制劑的臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

微生態(tài)制劑的作用機(jī)制目前并不十分清楚。研究表明其主要作用可囊括為“保護(hù)、免疫、抑菌、平衡、營養(yǎng)、抗腫瘤、保護(hù)肝臟、降低血脂等”［2］。目前其臨床應(yīng)用主要涉及以下幾個(gè)方面。

3.1 腹瀉(diarrhea)

腹瀉病因復(fù)雜，類型多，一般可分為感染性、炎癥性、消化性、應(yīng)激性、激素性和菌群失調(diào)性腹瀉，后者多因長期口服廣譜抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素而誘發(fā)。臨床所用的微生態(tài)制劑通過在人體腸道中定植生長、繁殖，扶植正常微生態(tài)種群，排除致病菌和條件致病菌侵襲，發(fā)揮生物拮抗作用，達(dá)到緩解腹瀉癥狀效果，對(duì)成人或小兒細(xì)菌性腹瀉、細(xì)菌性痢疾、輪狀病毒腹瀉、抗生素相關(guān)性腹瀉、難治性梭狀芽孢桿菌相關(guān)腹瀉均有良好的預(yù)防和治療作用［3］。侯鵬飛、崔正［4］對(duì)117例成年人慢性腹瀉患者采取了屎腸球菌、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊(美常安)和地衣芽胞桿菌膠囊(整腸生)2種微生態(tài)制劑聯(lián)合應(yīng)用的治療方案?；颊呖诜耗c球菌、枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊，1次2粒，1日3次，地衣芽胞桿菌膠囊1次2粒，1日3次，總療程為4周。117例患者經(jīng)過治療4周后觀察發(fā)現(xiàn)，患者的臨床癥狀得到控制，其中顯效79例(67.5%)，有效25例(21.36%)，無效 13例(11.11%)，總有效率為 85.3%。在治療過程中未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)出現(xiàn)。結(jié)果證明聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑進(jìn)行治療取得較好的治療效果。隨著抗生素在兒科臨床的廣泛應(yīng)用，不合理使用抗生素的情況逐漸增加，隨之而來的抗生素相關(guān)性腹瀉(antibiotic associated diarrhea，AAD)也日益增多，典型 AAD發(fā)生率為 5% ～35%［5］。李新根、李秀麗［6］將嬰幼兒AAD患兒42例，隨機(jī)分為治療組21例和對(duì)照組21例，對(duì)照組采用補(bǔ)液、雙八面體蒙脫石散等常規(guī)治療;治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用口服雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌膠囊(培菲康)。結(jié)果治療組平均腹瀉次數(shù)、腹瀉持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組明顯減少，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組治愈率明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。魏娜、奚曉英［7］探討了復(fù)方嗜酸乳桿菌片(益菌康)和雙八面體蒙脫石散聯(lián)合治療嬰幼兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉臨床療效。82例嬰幼兒肺炎抗生素相關(guān)性腹瀉，隨機(jī)分為治療組42例和觀察組40例，均采用相同的基礎(chǔ)治療，觀察組給予雙八面體蒙脫石散口服，治療組在口服雙八面體蒙脫石散基礎(chǔ)上加服復(fù)方嗜酸乳桿菌片。結(jié)果治療組總有效率為88.1%，顯效率為66.7%，觀察組總有效率為70.0%，顯效率為40.0%，治療組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。以上研究均表明在治療嬰幼兒抗生素相關(guān)腹瀉方面，微生態(tài)制劑療效滿意、安全性高。鄧煥明［8］采用培菲康治療小兒遷延性腹瀉，選擇300例病例隨機(jī)分成150例觀察者用口服雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌膠囊1 g，tid，口服，對(duì)照組150例用慶大霉素和(或)復(fù)方磺胺甲口惡唑、頭孢克洛口服。觀察組5 d有效率為96%，對(duì)照組5 d有效率僅為14%(無效病例加用口服雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌膠囊和雙八面體蒙脫石散劑7～14 d后治愈)，2組具有顯著性差異。小兒遷延性腹瀉大多有不規(guī)范抗生素的使用情況，隨著病程遷延，腸道菌群失衡更趨嚴(yán)重，依然強(qiáng)調(diào)單純使用抗生素可能使病情進(jìn)一步加重，微生態(tài)制劑能通過非特異性刺激宿主免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫球蛋白IgA的數(shù)量等來達(dá)到抵抗病原菌的目的。

表1 國內(nèi)獲藥品批準(zhǔn)文號(hào)并正式生產(chǎn)的醫(yī)用益生菌制劑Tab 1 Domestic obtain approval for drugs and formal production medical probiotics preparations

3.2 腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)

IBS是一種多因素的胃腸道癥狀，常伴有腹痛和結(jié)腸功能紊亂，其特征是無感染或炎癥的存在，可能的病因包括腸動(dòng)力、生理心理改變以及結(jié)腸發(fā)酵不良等。IBS發(fā)病率高，為胃腸疾病的10% ～20%，西方人群為8% ～23%，中國人群為7.2%，其中以女性約占75%。Niedzielin等［9］將40例 IBS者分成2組，治療組20服用乳桿菌制劑，對(duì)照組20例口服安慰劑，連續(xù)4周。結(jié)果治療組20例腹痛消失，6例便秘正?；?，95%癥狀改善，而安慰劑組僅有11例腹痛消失。朱濱艷等［10］在2002年5月—2003年7月對(duì)81例腸易激綜合征患者按隨機(jī)分為2組，一組用微生態(tài)制劑作為治療組，另一組用臨床常用藥物如抗生素、消化系統(tǒng)用藥及雙八面體蒙脫石散等作為對(duì)照組，每組約40例。通過1年多的臨床觀察，得到微生態(tài)制劑治療組的顯效率為64%，有效率35%，無效率為0，復(fù)發(fā)率為4%;而對(duì)照組顯效率為30%，有效率56%，無效率12%，復(fù)發(fā)率17%。得出結(jié)論為微生態(tài)制劑用于腸易激綜合征效果比較顯著。

3.3 炎癥性腸病(inflammation bowel diseases，IBD)

炎癥性腸病(IBD)是一種病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確的胃腸道慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。歐美國家多見，近年來我國的發(fā)病率呈上升趨勢。目前認(rèn)為該病是感染、遺傳、環(huán)境、免疫等多因素相互作用的結(jié)果。Mario等［11］觀察非致病性酵母菌對(duì)克羅恩病的治療作用，對(duì)臨床緩解期的32例患者應(yīng)用5-氨基水楊酸或5-氨基水楊酸加用酵母菌治療6個(gè)月，結(jié)果顯示，單獨(dú)應(yīng)用5-氨基水楊酸組復(fù)發(fā)率為37.5%，而與微生態(tài)制劑合用的患者中克羅恩病的復(fù)發(fā)率僅為6.25%，提示微生態(tài)制劑可作為潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病維持治療。KRUIS等［12］通過設(shè)計(jì)雙盲雙模擬試驗(yàn)，比較口服非致病性大腸桿菌制劑和美沙拉秦防止?jié)冃越Y(jié)腸炎復(fù)發(fā)的效果，結(jié)果二者CAI(clinical activity index)無顯著差異(P=0.12)。即給予患者口服微生態(tài)制劑，可與美沙拉秦一樣起到防止?jié)冃越Y(jié)腸炎復(fù)發(fā)的效果。

3.4 結(jié)腸癌(colon cancer)

益生菌可使與結(jié)腸癌有關(guān)的酶(如7a-羥化酶、p-葡萄糖苷酸酶、硝基還原酶等)的活性顯著降低，從而降低腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性［13］，王立生等［14］以結(jié)直腸癌裸鼠移植瘤為動(dòng)物模型，用透射電鏡觀察青春雙歧桿菌腹腔注射對(duì)移植瘤超微結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果表明可誘導(dǎo)結(jié)直腸癌凋亡，用原位末端標(biāo)記法觀察移植瘤組織凋亡細(xì)胞百分率，腹腔注射青春雙歧桿菌后，結(jié)直腸癌移植瘤的凋亡細(xì)胞百分率為(64.48±18.62)%，而對(duì)照組僅為(20.62±8.80)%，P＜0.001。

3.5 肝硬化(liver cirrhosis)

肝硬化患者腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率很高且存在菌群失調(diào)，這種菌群失調(diào)與肝功能損害程度成正比［15］。黃妍等［16］對(duì)肝硬化失代償期患者在常規(guī)保肝治療的基礎(chǔ)上給予微生態(tài)制劑米雅BM片，通過檢測血漿內(nèi)毒素及細(xì)胞因子水平觀察其療效。選擇典型肝硬化失代償期患者40例，隨機(jī)分為2組:單純保肝治療組(對(duì)照組)20例，微生態(tài)制劑治療組(實(shí)驗(yàn)組)20例。對(duì)照組給予肝硬化常規(guī)治療(限鹽、利尿、保肝對(duì)癥支持治療);實(shí)驗(yàn)組在保肝治療的基礎(chǔ)上給予米雅 BM片，1次40 mg，1日3次;療程均為14 d。試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前各項(xiàng)指標(biāo)無明顯差異，具有可比性;治療后實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)水平較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

3.6 幽門螺桿菌(Hp)感染

Hp感染是導(dǎo)致慢性胃炎、胃潰瘍的主要因素，是導(dǎo)致胃癌的危險(xiǎn)因素，抗生素治療Hp感染90%有效。有研究表明乳酸桿菌或者它們的培養(yǎng)基能夠抑制或殺死 Hp，能夠防止Hp黏附于哺乳動(dòng)物胃腸道上皮和抑制IL-8的釋放，從而加強(qiáng)胃黏膜屏障功能，減輕黏膜炎癥［17］。另一方面，三聯(lián)療法被認(rèn)為是治療Hp的金標(biāo)準(zhǔn)，但胃腸道的不良反應(yīng)是主要問題。微生態(tài)制劑可減少或阻止這些藥物相關(guān)性臨床表現(xiàn)。Arumuzzi等［18］對(duì)60例無癥狀Hp感染者隨機(jī)應(yīng)用克拉霉素、替硝唑、雷貝拉唑治療1周及乳酸桿菌或安慰劑治療2周，并隨訪3周，結(jié)果顯示，乳酸桿菌可明顯減輕腹瀉、惡心、味覺障礙等不良反應(yīng)。

3.7 細(xì)菌性陰道炎癥等婦女陰道菌群失調(diào)(bacterial vaginosis)

鑒于健康婦女的陰道為一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，其中寄生著50種以上的菌群，彼此制約、相互作用和互為依賴。江美艷［19］做了微生態(tài)制劑聯(lián)合氟康唑治療念珠菌外陰陰道炎的研究，將90例念珠菌外陰陰道炎、非妊娠期、未合并其他陰道炎癥者，隨機(jī)分為2組:治療組48例，用微生態(tài)制劑外用及氟康唑口服聯(lián)合治療;對(duì)照組42例，口服氟康唑治療。觀察2組用藥3個(gè)月后的療效，并于療程結(jié)束后1周及治療開始后第1、2個(gè)月來院隨診，比較2組治療結(jié)束后的痊愈率及2個(gè)月時(shí)的總復(fù)發(fā)率。結(jié)果療程結(jié)束后1周痊愈率治療組93.75%，對(duì)照組為92.85%，兩者比較無顯著性差異(P＞0.05);治療后2個(gè)月總復(fù)發(fā)率治療組6.39%，對(duì)照組為24.29%，2組比較有顯著性差異(P＜0.05)。說明微生態(tài)制劑聯(lián)合氟康唑治療復(fù)發(fā)性念珠菌外陰陰道炎療效好，復(fù)發(fā)率低。

3.8 功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)

FC是因?yàn)樯钜?guī)律改變、情緒抑制、飲食因素、排便習(xí)慣不良等因素所造成的便秘。徐德亮［20］做了微生態(tài)制劑在功能性便秘治療的研究，將82例 FC患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組40例，治療組42例。所有病例均囑其改善不良生活習(xí)慣;對(duì)照組給予乳果糖溶液聯(lián)合莫沙比利口服;治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服雙歧四聯(lián)活菌片。觀察治療2周及治療結(jié)束后3個(gè)月的臨床療效。結(jié)果:治療2周后，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組(P＜0.01);停止治療3個(gè)月時(shí)，治療組的總有效率、顯效率均高于對(duì)照組(P＜0.01)。微生態(tài)制劑在FC的治療中有良好的協(xié)同、增效作用，有利于療效的鞏固和維持。另也有報(bào)道，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對(duì)老年習(xí)慣性便秘療效確切，安全可靠，不良反應(yīng)?。?1］。

3.9 新生兒高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia)

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期的常見病，患兒血清未結(jié)合膽紅素濃度過高，且血-腦脊液屏障不完善，可使中樞神經(jīng)受損，引起智力、聽力及運(yùn)動(dòng)發(fā)育異常，導(dǎo)致患兒發(fā)生膽紅素腦病。李曉品［22］研究了微生態(tài)制劑輔助治療新生兒高膽紅素血癥臨床療效，將60例高膽紅素血癥新生兒隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組各30例，對(duì)照組行常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服雙歧三聯(lián)活菌制劑。分別于治療前和治療后1、4、7 d檢測患兒血清總膽紅素水平，觀察2組患兒黃疸消退時(shí)間及評(píng)價(jià)療效。結(jié)果治療組和對(duì)照組治療后第4 d和第7 d血清總膽紅素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);2組患兒黃疸消退時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。表明采用雙歧三聯(lián)活菌制劑輔助治療新生兒高膽紅素血癥，可明顯縮短患兒黃疸消退時(shí)間和治療時(shí)間，可作為治療新生兒高膽紅素血癥的輔助藥物。

4 微生態(tài)制劑的應(yīng)用原則

微生態(tài)制劑種類很多，但都是大同小異作用。機(jī)制亦大體相似，但具體應(yīng)用時(shí)仍應(yīng)根據(jù)臨床特點(diǎn)和每一種微生態(tài)制劑的生物學(xué)特性來選擇藥物。如要盡快建立一個(gè)腸道的正常菌群，則宜用口服雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌膠囊，因本品為三聯(lián)活菌制劑，3種細(xì)菌分別定植在腸道的上、中、下部位，以不同的速度進(jìn)行繁殖，其作用快而持久;如小兒腹瀉或消化不良，則宜選用多維乳酸菌散，因?yàn)槠浼饶苷{(diào)整腸道菌群、助消化，又能提供多種維生素和微量元素;口服酪酸梭菌活菌片(米雅)是一種耐酸抗腐敗性能很強(qiáng)的厭氧芽孢桿菌，適用于偽膜性腸炎或食物中的毒素等。

5 微生態(tài)制劑展望

微生態(tài)制劑的上述優(yōu)點(diǎn)，為微生態(tài)制劑的開發(fā)和應(yīng)用提供了更為廣闊的發(fā)展空間，現(xiàn)在已廣泛出現(xiàn)在人們的日常飲食生活中，也應(yīng)用到了畜禽、水產(chǎn)的養(yǎng)殖業(yè)中。微生態(tài)系統(tǒng)的研究和微生態(tài)制劑的出現(xiàn)，使治療手段從抗生素主打的化學(xué)時(shí)代進(jìn)人了微觀生物世界的新領(lǐng)域。

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