鹽酸法舒地爾治療慢性肺源性心臟病心力衰竭患者的療效觀察

周錫國，趙立波，張光勇

1.重慶市南岸區(qū)中醫(yī)院內(nèi)科，重慶 400060；2.重慶市第三人民醫(yī)院神經(jīng)科，重慶 400014；3.重慶市南岸區(qū)婦幼保健院內(nèi)科，重慶 400066

肺源性心臟病（cor pulmonale，CP）是指由肺、胸廓、肺動脈或呼吸調(diào)節(jié)功能病變引起的肺循環(huán)阻力增高，導(dǎo)致肺動脈高壓（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）和右心室肥大的一類疾病，是一種常見病、多發(fā)病。通常根據(jù)起病緩急及病程長短，分為急性和慢性兩類，臨床上以后者多見。HPH的發(fā)生是慢性肺源性心臟?。╟hronic cor pulmonale，CCP）發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)和先決條件，而血液黏度增加參與了肺微動脈中原位血栓形成，血栓的形成又作為機(jī)械因素參與HPH的形成[1]。因此，降低HPH和血液黏度是治療CCP心力衰竭（heart failure，HF）的重要途徑。酚妥拉明是臨床治療CCP HF的常用藥物，但臨床療效和應(yīng)用有限，有必要尋找新的治療CCP HF藥物用于臨床。最近研究表明小G蛋白Rho激酶抑制劑法舒地爾能夠降低缺氧性HPH（hypoxic pulmonary hypertension，HPH）鼠的肺動脈壓力及肺血管阻力[2-5]。但少有將鹽酸法舒地爾用于治療CCP HF的報道。本研究就鹽酸法舒地爾治療CCP HF療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1997年全國CP診斷標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)病均為慢性支氣管炎，心功能不全Ⅱ～Ⅲ級，心力衰竭病程大于2年。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①低血壓（收縮壓小于90 mm Hg、舒張壓小于60 mm Hg）者；②嚴(yán)重動脈硬化者；③肝腎功能不全者；④胃潰瘍患者；⑤有腦出血病史者；⑥其他出血傾向者；⑦其他心臟?。虎嗥渌?qū)е碌腃P；⑨過敏體質(zhì)者。

共納入100例CCP HF患者，其中，男58例，女42例；年齡 50～81（68.4±6.5）歲；心衰病程 2～15（8.2±2.5）年。將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組50例。兩組的性別、年齡、心衰病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

治療組采用靜脈滴注生理鹽水100 ml+鹽酸法舒地爾30 mg，每12小時1次；對照組靜脈滴注生理鹽水250 ml+酚妥拉明10 mg，每日1次，均治療14 d。常規(guī)采用抗炎、吸氧及止咳平喘祛痰等對癥處理。

1.3 療效評估

1.3.1 觀察指標(biāo) 觀察患者咳嗽咯痰、氣喘、心累、皮膚發(fā)紺、肺部啰音、水腫、心功能改善程度，在用藥前及用藥15 d外周靜脈血進(jìn)行測定血液流變學(xué)、血電解質(zhì)、腎功能、空腹血糖、肝功能，采集股動脈血作血?dú)夥治?，常?guī)心電圖。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：咳痰喘累癥狀明顯減輕，發(fā)紺明顯減輕，肺部啰音消失或減少，腹水消失，肝臟明顯縮小或恢復(fù)正常，水腫消失，心功能改善2級；進(jìn)步：癥狀減輕或有所好轉(zhuǎn)，心功能改善1級；無效：癥狀及體征無好轉(zhuǎn)或加重；死亡?？傆行?顯效+進(jìn)步。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟家SAS 8.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效評定結(jié)果

見表1，血?dú)夥治鲆姳?。

治療前全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原兩組比，均P＞0.05；治療后全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原兩組比，均P＜0.05；治療組治療后全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原較治療前均P＜0.05；對照組治療后全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原較治療前均P＞0.05。

表1 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者療效比較（例）

兩組總有效率比較，P=0.0012；兩組顯效率比較，P=0.0429；兩組進(jìn)步率比較，P=0.1945；兩組無效率比較（Fisher’s精確概率檢驗(yàn)），P=0.1177；兩組死亡率比較（Fisher’s精確概率檢驗(yàn)），P=0.1621

表2 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血?dú)庵笜?biāo)比較（ ±s，n=50）

表2 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血?dú)庵笜?biāo)比較（ ±s，n=50）

組別 pH PaO2（kPa）PaCO2（kPa）SpO2（%）治療組治療前治療后對照組治療前治療后7.33±0.05 7.37±0.06 6.46±0.25 8.33±0.20 8.66±0.30 6.20±0.15 85.00±3.61 92.00±2.78 7.32±0.05 7.35±0.05 6.52±0.24 7.95±0.28 8.58±0.29 7.27±0.19 85.00±4.12 90.00±3.13

兩組治療前 pH、PaO2、PaCO2、SpO2相比，均 P＞0.05；兩組各自治療后pH、PaO2、PaCO2、SpO2與治療前相比， 均 P＜0.05； 兩組治療后 pH、PaO2、PaCO2、SpO2相比，均 P＜0.05

表3 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血液流變學(xué)數(shù)據(jù)比較（ ±s）

表3 兩組慢性肺源性心臟病心力衰竭患者血液流變學(xué)數(shù)據(jù)比較（ ±s）

組別 全血黏度（高切，mPa·s）全血黏度（低切，mPa·s）血漿黏度（mPa·s）纖維蛋白原（g/L）治療組治療前治療后對照組治療前治療后6.37±1.20 4.43±0.56 19.20±3.25 16.05±3.20 2.49±0.30 1.58±0.15 4.89±0.61 2.93±0.44 6.32±1.20 6.34±1.05 19.23±3.40 18.96±3.29 2.45±0.29 2.36±0.17 4.87±0.68 4.89±0.56

2.2 不良反應(yīng)

治療組2例頭痛，2例出現(xiàn)皮下出血，對照組有3例頭昏，1例體位性低血壓，未經(jīng)特殊處理自行緩解。

3 討論

CCP是臨床常見病、多發(fā)病，主要由于各種胸肺及支氣管病變而繼發(fā)的HPH，最后導(dǎo)致以右室肥大為特點(diǎn)的心臟病。大多數(shù)從慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫發(fā)展而來，少部分與支氣管哮喘、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等疾病有關(guān)。各種病因造成肺結(jié)構(gòu)與功能的改變，進(jìn)而導(dǎo)致HPH的發(fā)生是CCP發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)和先決條件。在早期，HPH為功能性的，經(jīng)治療可緩解，隨著病情的不斷進(jìn)展，HPH發(fā)展為持續(xù)性，在此基礎(chǔ)上右心負(fù)荷加重，最終導(dǎo)致右心室肥大和CCP。其中CCP患者由于長期低氧血癥、心肌缺氧，易致洋地黃中毒，而反復(fù)使用強(qiáng)效利尿劑，又會導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，血液黏稠進(jìn)一步加重，血液黏度增加參與了肺微動脈中原位血栓形成，血栓的形成又作為機(jī)械因素參與HPH的形成[1]，使得難治性CCP HF治療上更加棘手。因此，選擇一種既能夠降低HPH，又能夠降低血液黏稠度的藥物成為有效治療CCP HF的關(guān)鍵。

雖然臨床常用藥物酚妥拉明是一種直接肺血管擴(kuò)張劑，通過阻斷α受體和對β受體的興奮作用，起平喘與降肺動脈壓的作用，有利于通氣、降低動脈血二氧化碳分壓和二氧化碳總量，升高動脈血氧分壓和氧飽和度。但該藥禁用于低血壓（收縮壓小于90 mm Hg、舒張壓小于60 mm Hg）、嚴(yán)重動脈硬化、心絞痛、心肌梗死、肝腎功能不全者、胃潰瘍患者及對本品過敏者禁用。CCP患者往往年齡偏大，多有動脈硬化、肝腎功能不全、胃潰瘍及冠心病。同時，酚妥拉明擴(kuò)張腎小動脈使腎小球?yàn)V過率增加，達(dá)到利尿消腫的作用[6]。此途徑可能增加血液黏度，抵消其部分降HPH作用。還有存在個體對酚妥拉明敏感性的因素問題。以上因素限制了酚妥拉明的臨床應(yīng)用。

孫興珍等[5]研究發(fā)現(xiàn)在HPH形成過程中予Rho激酶抑制劑法舒地爾進(jìn)行干預(yù)可使肺動脈壓力及右心室肥厚指數(shù)均明顯降低。法舒地爾可降低Rho激酶基因和蛋白的表達(dá)，也能降低MBS磷酸化水平，通過與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)的ATP的結(jié)合位點(diǎn)從而抑制Rho激酶活性 ，糾正Rho激酶的過度表達(dá)，而達(dá)到降低肺動脈壓力，改善右心室肥厚，阻止HPH的發(fā)展。袁洪文[7]的研究證實(shí)，用鹽酸法舒地爾可提高缺血性心肌病慢性HF患者的運(yùn)動耐量，改善患者心臟收縮功能，且耐受性良好。孫順成等[8]的研究提示鹽酸法舒地爾有可能降低血液黏度。因此，將鹽酸法舒地爾用于治療CCP HF有可能取得較好療效。

本研究將100例CCP HF患者隨機(jī)分為治療組和對照組，分別采用靜脈滴注生理鹽水100ml+鹽酸法舒地爾30mg，每12小時1次和靜脈滴注生理鹽水250 ml+酚妥拉明10 mg，每日1次，治療14 d。治療前后觀察兩組臨床療效，并作血液流變學(xué)和血?dú)夥治?。臨床療效觀察結(jié)果顯示，治療組總有效率（88%）高于對照組（72%），治療組顯效率（70%）高于對照組（54%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05），治療組進(jìn)步率18%，低于對照組20%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療前后各自動脈血氧分壓、血氧飽和度及二氧化碳分壓指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組血?dú)夥治?，動脈血氧分壓、血氧飽和度及二氧化碳分壓指標(biāo)改善均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組全血黏度高切、低切、血漿黏度、纖維蛋白原改善（P＜0.05），對照組無改善（P＞0.05），但兩組無效率和死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組均沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，可能與嚴(yán)格執(zhí)行排除標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。結(jié)果提示：①鹽酸法舒地爾較酚妥拉明能夠提高治療CCP HF的總有效率、顯效率，不增加無效率和死亡率；②鹽酸法舒地爾和酚妥拉明均能夠改善血?dú)庵笜?biāo)，前者較后者更有效；③鹽酸法舒地爾能夠降低全血黏度高切、低切、血漿黏度，纖維蛋白原。

總之，本研究顯示，鹽酸法舒地爾治療CCP HF能夠提高臨床療效，改善血?dú)庵笜?biāo)，降低血液黏度，沒有導(dǎo)致嚴(yán)重副作用，可以考慮將鹽酸法舒地爾試用于治療CCP HF。但由于本研究樣本量偏少，尚需要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心臨床研究加以證實(shí)。

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