多利培南的藥理學(xué)特點與臨床應(yīng)用評價

鄭仙香，侯國俊，林智敏(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥械科，莆田 351100)

多利培南(doripenem，S-4661)是一種新型的廣譜碳青霉烯類抗生素，由日本鹽野義公司開發(fā)，于2005年9月16日在日本首次上市，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌有較強活性活性，對超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和AmpC β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。該藥品的注射液2007年被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性腹腔感染和復(fù)雜性泌尿道感染，包括腎盂腎炎［1］?，F(xiàn)在生產(chǎn)廠商正在申請多利培南用于醫(yī)院性肺炎的治療，抗感染藥咨詢委員會已經(jīng)通過了其安全性和有效性的評估，但 FDA希望等待進一步的研究數(shù)據(jù)再做決定。

1 化學(xué)結(jié)構(gòu)特點

化學(xué)名:(4R，5S，6S)-3-［((3S，5S)-5-［［(氨基磺酰)氨基］-甲基］-3-吡咯烷基)硫］-6-［(IR)-I-羥基乙基］-4-甲基-7-氧代-I-氮雜雙環(huán)［3.2.0］庚-2-烯-2-甲酸。分子式:C15H24N4O6S2，分子量:420.52，屬 1β-甲基碳青霉烯類，2位側(cè)鏈含氨基磺酰胺基取代的四氫吡啶環(huán)，由于側(cè)鏈氨基的的磺酰化使得本品具有較強的抗菌活性［2］，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 多利培南的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig 1 Chemical constitution of doripenem

2 藥理特點

2.1 抗菌作用機制

本品作用機制與β-內(nèi)酰胺類相同，都是抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)，從而阻礙細胞壁黏肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和和細胞溶解而殺滅細菌［3］。碳青霉烯類抗生素主要與高分子量的PBP1a，1b，2和3。與PBP1a和1b結(jié)合導(dǎo)致原生質(zhì)體的形成，起到快速殺菌的作用，與 PBP2結(jié)合使棒狀的細菌變?yōu)榍蛐?，與PBP3結(jié)合將會形成細絲狀的細菌。細菌種類不同，多利培南結(jié)合的PBP也不同。在大腸桿菌，與PBP2優(yōu)先結(jié)合，在銅綠假單胞菌，優(yōu)先于PBP2和3結(jié)合。對于肺炎鏈球菌，則對PBP1a，2b，2x有較高的親和力。多利培南對多種 β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定(包括廣譜 β-內(nèi)酰胺酶、AmpC β-內(nèi)酰胺酶)，對腎臟的脫氫肽水解酶-1.(DHP-1.)穩(wěn)定［4］。

2.2 抗菌活性

多利培南是廣譜碳青霉烯類抗生素，在體外抗革蘭陽性菌的活性與亞胺培南相當(dāng)，抗革蘭陰性菌的活性(包括耐藥的腸桿菌屬和銅綠假單胞菌屬)與美羅培南相當(dāng)?shù)歉哂趤啺放嗄?。與其他碳青霉烯類抗生素相比，多利培南對以下細菌有較好的抗菌活性，對苯唑西林敏感或耐藥的的金黃色釀膿葡萄球菌和凝固酶陰性的葡萄球菌，糞腸球菌和屎腸球菌，對青霉素敏感或耐藥的肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌 ，能夠產(chǎn)生ESBL(超廣譜β-內(nèi)酰胺酶)的大腸桿菌和克雷伯菌，對頭孢他定不敏感的產(chǎn)氣腸桿菌和陰溝腸桿菌、氣單胞菌屬，對碳青霉烯耐藥的鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌，對碳青霉烯敏感的銅綠假單胞菌和從囊性纖維變性患者分離得到的銅綠假單胞菌［5］的 MIC90值見表1。

2.3 耐藥機制

細菌通過改變 PBPs從而對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性，這種機制主要發(fā)生在革蘭陽性菌，也包括一些革蘭陰性菌。如多利培南包括現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素對MRSA和糞腸球菌的活性都很低，碳青霉烯類抗生素對PBP2a和PBP5的親和力比較低，而PBP2a和PBP5分別是MRSA和糞腸球菌的目標(biāo)結(jié)合蛋白。但是，單獨的PBPs的改變很少能夠引起高水平的耐藥性。體外進行的研究表明，多利培南同美羅培南和亞胺培南相比，誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性的可能性要低。這很可能是由于多利培南是一種新的碳青霉烯類抗生素，還沒有廣泛的應(yīng)用。

表1 多利培南和其他碳青霉烯類對不同細菌的MIC90值(mg·L －1)Tab 1 MIC90(mg·L －1)of doripenem and other Carbapenems antibiotics against different bacteria

2.4 藥代動力學(xué)

多利培南的藥代動力學(xué)類型與亞胺培南和美羅培南相似，呈現(xiàn)線性特征，即 CMAX與 AUC與給藥劑量呈線性相關(guān)。多利培南的1-β-甲基側(cè)鏈有助于抵抗脫氫肽酶-Ⅰ的水解。因此，不用像亞胺培南那樣，需要在應(yīng)用時加西司他丁以保護其免受水解［5］。8位健康成年男性單次靜脈注射500 mg［14C］多利培南(1 h 內(nèi))的研究表明，其 CMAX、TMAX、AUC∞、t1/2、腎CL、總 CL 分別為(22.9 ±2.37)μg·mL-1、1.02 h、(31.8 ±4.50)μg·h-1·mL-1、(1.07 ± 0.125)h、12.5 L·h-1、(16 ±2.23)L·h-1。其主要代謝產(chǎn)物多利培南-M-1的 CMAX、AUC∞、t1/2、腎 CL、總 CL 分 別 為 (1.56 ± 0.24)μg·mL-1、(4.98 ± 0.389)μg·h-1·mL-1、(2.54 ± 0.264)h、12.5 L·h-1、18.9 L·h-1。多利培南主要在腎臟代謝，絕大部分以原形在尿液中排出。上述研究中，在注射多利培南7 d后，394.1 mg(占注射多利培南劑量的78.7%)的多利培南通過尿液排泄，92.9 mg(占注射多利培南劑量的18.5%)的多利培南-M-1通過尿液排泄。另外，研究發(fā)現(xiàn)在糞便中也有多利培南出現(xiàn)，但只占射多利培南劑量的0.72%，見表2。

3 臨床應(yīng)用及臨床推薦劑量

3.1 臨床應(yīng)用

2007年10月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)準(zhǔn)予多利培南以快速審查方式進入審批通道，主要用于院內(nèi)感染性肺炎及嚴(yán)重腹腔內(nèi)感染的治療［6］。

3.1.1 婦科及產(chǎn)科感染:多利培南對β-內(nèi)酰胺酶與 DHP-1穩(wěn)定，可用于治療革蘭陽性菌和革蘭陰性菌引起的感染，臨床分離的常見婦產(chǎn)科感染細菌有很好的抗菌作用，MIC50和 MIC90分別為 0.25 μg·mL-1和 1 μg·mL-1，具有可應(yīng)用于臨床婦科及產(chǎn)科的前景。靜脈滴注 250 mg(共 30 min)，Cmax為18.1 μg·mL-1，AUC 為 20.26 μg·h·mL-1，t1/2為 0.90 h。使用多利培南治療54例婦科感染，結(jié)果顯示臨床有效率高達88.9% ，細菌清除率為 80.0%［7］。

3.1.2 呼吸道感染:多利培南與美羅培南隨機雙盲平行對照研究，以193例呼吸道感染患者，多利培南劑量為每次0.25 g，bid，美羅培南每次為0.5 g，bid，療程7 d。多利培南有效率為92.7%，細菌清除率為86%，美羅培南組有效率為90.7%，細菌清除率為 95.8%［7］。

表2 多利培南及其主要代謝產(chǎn)物多利培南-M-1的藥動學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of doripenem and its major metabolites doripenem-M-1

3.1.3 皮膚及軟組織感染:在一項多中心臨床研究中，19例皮膚及軟組織感染患者中(其中峰窩組炎10例，丹毒3例，淋巴管炎3例，淋巴結(jié)炎1例，癰2例)靜脈滴注多利培南1日2次，1 次 0.25 g，或1日2次，1 次 0.5 g，療程 5～8 d，臨床有效率為 100%(19 例/19 例)［2］。

3.1.4 治療復(fù)雜性腹腔感染:強生藥學(xué)研發(fā)公司對多利培南做了Ⅲ期臨床試驗，受試者為18歲以上的成年男女。實驗采用了多通道(multicenter)、可預(yù)見性(prospective)、隨機的(randomized)、雙盲的(double-blind)研究方法，比較了多利培南與對照抗生素治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染的療效，受試者服用多利培南或?qū)φ湛股?～14 d，實驗結(jié)果表明，多利培南對膽囊炎(cholecystitis)、胰腺炎(pancreatitis)、腹膜炎(peritonitis)、闌尾炎(appendicitis)都有明顯的療效［8］。

3.1.5 治療VAP:有研究挑選了18歲以上的成年男女受試者，采用了與上述類似的實驗方法，讓受試者服用多利培南或?qū)φ湛股?～14 d，實驗結(jié)果表明，多利培南對 VAP有顯著療效［8］。

3.2 臨床推薦劑量

本品主要代謝物為 β-內(nèi)酰胺環(huán)水解開環(huán)物，后者主要經(jīng)腎小球濾過，90%經(jīng)尿液排泄，微量隨糞便排出，健康成人(6例)30 min內(nèi)單次靜脈滴注本品0.25 g或0.5 g，在0～24 h內(nèi)隨尿液累積排泄率均為75%［9］。目前，本品推薦劑量每次為0.25 g(靜脈滴注30～60 min)，1日2～3次，根據(jù)患者年齡及輕重適當(dāng)增減，單次最大劑量為0.5 g，日最大劑量為1.5 g［9］。

4 不良反應(yīng)和藥物相互作用

4.1 不良反應(yīng)

在臨床上，多利培南最常見的不良反應(yīng)有頭痛、惡心、腹瀉、皮疹和靜脈炎(＞5%)。血液學(xué)方面有嗜酸性粒細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、粒細胞缺少、血小板減少或增多、血紅蛋白減少等，并可致抗人球蛋白(coombs)試驗陽性［10］。其他不良反應(yīng)有貧血、肝臟一些酶類含量升高、口腔念珠菌病、vulvomycotic感染Stevens-Johnson綜合癥、中毒性表皮壞死溶解、間質(zhì)性肺炎、難辨梭菌結(jié)腸炎、過敏反應(yīng)以及癲癇發(fā)作。同其他β-內(nèi)酰胺類抗生素相比，多利培南在體外同 GABA受體的結(jié)合活性最低。在動物實驗中，同亞胺培南和美羅培南相比，多利培南不引起癲癇發(fā)作。因此，多利培南引起癲癇發(fā)作的可能性較低。但在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意。由于結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏的患者不建議使用。

4.2 藥物相互作用

碳青霉烯類抗生素能顯著降低血清中的丙戊酸水平，而這可以導(dǎo)致癲癇的發(fā)作，當(dāng)丙戊酸水平已經(jīng)穩(wěn)定的患者開始用多利培南治療的時候，應(yīng)予以注意，并經(jīng)常的監(jiān)測血清丙戊酸。多利培南通過腎小管的分泌消除，丙磺舒干擾腎小管的分泌，將會導(dǎo)致血液中多利培南濃度上升。

5 結(jié)論

多利培南對銅綠假單胞菌較高的抗菌活性(MIC≤2 mg·L-1、對敏感菌株)，在體外實驗中較少的誘導(dǎo)耐藥菌株的出現(xiàn)以及對多種耐藥菌有效的抗菌活性，使得將來在治療耐藥革蘭陰性菌引起的嚴(yán)重感染中多了一個新的選擇。但是，由于能夠產(chǎn)生金屬-β-內(nèi)酰胺酶和含有質(zhì)粒介導(dǎo)的抗碳青霉烯基因的耐藥細菌的逐漸增加，急需一種對這類微生物有活性的抗生素，顯然，多利培南并不是這樣的一類抗生素。

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