腫瘤患者臨床應(yīng)用美羅培南綜合評(píng)價(jià)

趙奎君，楊 銳(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050;2.北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院，北京腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

第2代碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物美羅培南自1999年進(jìn)入我國(guó)以來(lái)，已廣泛使用于臨床，近年來(lái)使用量不斷上升，其發(fā)展勢(shì)頭已超過(guò)亞胺培南/西司他?。?］。美羅培南其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)為1-β甲基，2-二甲基氨基甲烯吡咯烷，該藥不與其他 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物交叉耐藥，較之其他碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物有較小的腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，具有廣譜強(qiáng)效抗菌作用，且對(duì)革蘭陰性桿菌的抗菌活性更強(qiáng)，如對(duì)目前臨床常見(jiàn)的銅綠假單胞菌的抗菌活性強(qiáng)于亞胺培南和帕尼培南，因此常用于臨床嚴(yán)重感染或混合感染的患者。近年來(lái)腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤患者由于其疾病的特殊性更易并發(fā)各種感染，合并感染的發(fā)病率明顯高于其他疾病，且腫瘤患者合并感染的病原菌大多為條件致病菌，并且對(duì)常用抗菌藥物耐藥情況嚴(yán)重，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的需求量較大。本文根據(jù)臨床報(bào)道就美羅培南目前在腫瘤患者中的使用情況做一綜合評(píng)價(jià)。

1 美羅培南在腫瘤患者臨床治療中的療效評(píng)價(jià)

蔡正菊等［2］采用回顧性分析方法，觀察了80例住院的血液腫瘤疾病患兒合并中、重度感染時(shí)應(yīng)用美羅培南的臨床療效。所有患兒在應(yīng)用美羅培南前均逐級(jí)接受過(guò)其他廣譜抗菌藥物治療。美羅培南使用方法為1次10～20 mg·kg-1，每8～12 h靜脈給藥1次，原則上單獨(dú)使用，對(duì)頑固性感染可同時(shí)配合使用阿米卡星、萬(wàn)古霉素。治療結(jié)果:痊愈+顯效共63例，有效率達(dá)78.8%。王堅(jiān)敏等［3］對(duì)194例血液腫瘤感染患兒回顧性對(duì)比美羅培南、亞胺培南/西司他丁和以頭孢他定為代表的第3代頭孢菌素的體外活性、臨床療效和不良反應(yīng)，其中使用美羅培南58例，1次15 mg·kg-1，每8 h給藥1次，有效率為74.1%。謝永欣等［4］則對(duì)42例血液惡性腫瘤并發(fā)感染的患者，經(jīng)3代頭孢菌素、氟喹諾酮類(lèi)及氨基糖苷類(lèi)藥物中的1種或2種藥物治療無(wú)效，改用美羅培南和亞胺培南/西司他丁治療，美羅培南組21例，美羅培南1.0 g加入5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，1日2次，有效率為76.2%。李振卿等［5］使用美羅培南對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)嚴(yán)重感染的80例患者進(jìn)行了療效觀察，患者多數(shù)使用過(guò)2種或2種以上抗菌藥物，病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)而改用美羅培南;干細(xì)胞移植術(shù)后患者6例應(yīng)用降階梯療法，發(fā)生感染后首選美羅培南，感染控制后再換用其他抗菌藥物，方法為美羅培南500 mg溶于100 mL葡萄糖氯化鈉注射液或0.9%氯化鈉注射液中，30 min內(nèi)靜脈滴注，每6 h給藥1次，用藥 5～14 d，用藥期間停用其他抗菌藥物，25例用藥超過(guò)7 d者加用大扶康或伊曲康唑預(yù)防霉菌感染，有效率為80.8%。肖揚(yáng)等［6］對(duì)血液腫瘤中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的83例患者采用美羅培南和亞胺培南/西司他丁進(jìn)行治療，41例使用美羅培南的患者中有35例聯(lián)合使用了阿米卡星，6例單獨(dú)使用美羅培南，1.0 g加0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注30 min，每8 h給藥1次，有效率為70.7%。閻曉路等［7］最近報(bào)道了美羅培南治療惡性腫瘤合并感染28例分析，感染程度中度6例、重度22例，用量和用法為1.5～3.0 g·d-1，分 3次靜脈滴注，療程 5～14 d，有效率為 76.7%。

腫瘤患者往往免疫功能缺失或低下，生理屏障受損，骨髓功能受到抑制，一些治療手段如手術(shù)、放化療又可進(jìn)一步抑制免疫功能，因此腫瘤患者感染發(fā)病率高且危重，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，60%～70%的淋巴瘤和白血病患者、40%～50%的實(shí)體瘤患者死亡原因是感染［8］。由于近年來(lái)抗菌藥物在腫瘤患者中耐藥問(wèn)題更為嚴(yán)重，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物需求量不斷加大，美羅培南的使用量亦不斷上升。臨床醫(yī)生對(duì)血液惡性腫瘤患者使用美羅培南的報(bào)道較多，原因可能與60% ～70%的淋巴瘤和白血病患者死亡原因是感染有關(guān)，亦可能與血液腫瘤化療中的感染，因其病原菌和病灶常常不明確，很難同一般感染一樣采用細(xì)菌學(xué)方法選擇抗菌藥物并進(jìn)行療效評(píng)價(jià)有關(guān)，如李振卿等［5］在80例血液系統(tǒng)惡性腫瘤并發(fā)感染患者中查明，55例致病菌明確，25例致病菌不明。因此需要應(yīng)用抗菌譜廣、抗菌力強(qiáng)的抗菌藥物，美羅培南可以作為其經(jīng)驗(yàn)性治療藥物。腫瘤患者不乏中性粒細(xì)胞缺乏者，中性粒細(xì)胞缺乏感染發(fā)生率為 10%～53%［9］，其治療原則是“廣譜、高效、足量”，2002 年碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物被美國(guó)感染協(xié)會(huì)推薦為腫瘤患者中性粒細(xì)胞缺乏發(fā)熱時(shí)初始單藥經(jīng)驗(yàn)性治療的首選抗菌藥物之一，美羅培南在此發(fā)揮了巨大作用。

以上的臨床實(shí)踐證明，美羅培南對(duì)腫瘤患者感染的療效較好，有效率一般在70%～80%，但顯然比小林宏竹等［10］1992年報(bào)道的美羅培南治療多種感染性疾病總有效率達(dá)86.2%要低，這與腫瘤這一特殊病種危重、復(fù)雜不無(wú)關(guān)聯(lián)。在用法用量上，文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同，一般情況下，應(yīng)按說(shuō)明書(shū)推薦劑量給藥。

2 美羅培南在腫瘤患者臨床治療中的不良反應(yīng)

美羅培南在臨床治療中的不良反應(yīng)最常表現(xiàn)為腹瀉、皮疹、惡心和嘔吐、血小板增多以及肝生化指標(biāo)AST、ALT等的異常。經(jīng)官東秀等［11］對(duì)我國(guó)1998—2008年臨床應(yīng)用美羅培南的1 675例患者資料證實(shí)，發(fā)生不良反應(yīng)的有163例，占9.73%，涉及消化、皮膚、神經(jīng)、血液、泌尿等9個(gè)系統(tǒng)，主要為胃腸系統(tǒng)損害(51.53%)、皮疹(15.95%)、肝功能異常(14.72%)，被迫停藥占0.18%。美羅培南在腫瘤患者感染治療中的不良反應(yīng)報(bào)道中，產(chǎn)生不良反應(yīng)的病例數(shù)所占比例均較低，且大都表現(xiàn)較輕，未見(jiàn)被迫停藥病例。如蔡正菊等［2］治療的80例患兒中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng);謝永欣等［4］對(duì)21例使用美羅培南的治療中，僅有1例出現(xiàn)輕度腹瀉，停藥后消失;閻曉路等［7］所觀察的28例中，亦僅有1例出現(xiàn)食欲下降、惡心癥狀，停藥后短期內(nèi)消失;李振卿等［5］治療的80例患者，惡心嘔吐、輕度腹瀉各 1例，停藥后消失，占 3.8%;王堅(jiān)敏等［3］報(bào)道的58例患者中出現(xiàn)腹瀉、肝功能異常、二重感染各1例，占5.2%;肖揚(yáng)等［6］報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率在這些報(bào)道中算是較高的，41例中有4例出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和ACT升高，為9.75%。

總體而言，美羅培南在臨床腫瘤患者感染治療中是安全的。這與美羅培南說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)發(fā)生率12.6%有較大差異，一方面可能與上述病例的選擇有關(guān)，一方面可能與腫瘤發(fā)病率不斷上升，腫瘤科醫(yī)生對(duì)腫瘤患者感染治療的應(yīng)對(duì)水平不斷提高有關(guān)，適當(dāng)采取了一些保護(hù)性治療措施，比如在使用時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)為避免出現(xiàn)菌群失調(diào)，同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥;對(duì)粒細(xì)胞下降的患者，同時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞治療;對(duì)肝功能異常的患者，給予保肝藥等。另一方面也與對(duì)美羅培南認(rèn)識(shí)的不斷深入有關(guān)，比如 Alvarez等［12］在2005年已認(rèn)定美羅培南在最易引起二重感染的抗菌藥物中排序第4位，之前為環(huán)丙沙星、頭孢噻肟和亞胺培南，這為臨床使用提出了警示。另外，過(guò)敏性休克是美羅培南的嚴(yán)重不良反應(yīng)，雖在腫瘤患者臨床使用中尚未見(jiàn)報(bào)道，但亦應(yīng)注意，尤其對(duì)有青霉素類(lèi)及頭孢菌素類(lèi)藥過(guò)敏史者要慎用碳青酶烯類(lèi)藥，防止出現(xiàn)交叉過(guò)敏，如以往對(duì)上述藥物曾發(fā)生過(guò)嚴(yán)重全身性變態(tài)反應(yīng)或過(guò)敏性休克者應(yīng)禁用。值得注意的是，由于腫瘤患者感染發(fā)病率高且危重，往往需要大劑量用藥，美羅培南因能顯著減少亞胺培南/西司他丁的中樞毒性和腎毒性，這對(duì)放化療時(shí)往往影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟功能的腫瘤患者來(lái)說(shuō)，會(huì)顯示出良好的耐受性而更受歡迎。

3 美羅培南在腫瘤患者治療中的細(xì)菌學(xué)療效評(píng)價(jià)

在近期的對(duì)腫瘤患者醫(yī)院感染的調(diào)查中，許多資料證實(shí)了腫瘤患者感染病原菌以革蘭陰性菌為主要病原菌，其次或?yàn)楦锾m陽(yáng)性菌，或?yàn)檎婢?。革蘭陰性菌中以假單胞菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、鮑曼不動(dòng)桿菌、陰溝腸桿菌等為多;革蘭陽(yáng)性菌中以金黃色葡萄球菌、糞腸球菌等為主;真菌中以白色假絲酵母菌、白色念珠菌等為主。蔡正菊等［2］治療的80例患兒中，共有26例細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性(陽(yáng)性率32.5%)，培養(yǎng)細(xì)菌28株，其中22株被清除，清除率為78.6%，有54例患兒未找到明確的致病菌，占67.5%。閻曉路等［7］所觀察的28例中，細(xì)菌陽(yáng)性率為92.86%，細(xì)菌清除率為80.77%。肖揚(yáng)等［6］治療的83例患者中，治療前共獲致病菌102株，主要為假單胞菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、葡萄球菌屬，2種以上致病菌感染者19例，美羅培南治療組病原菌清除率為85.11%。謝永欣等［4］對(duì)21例使用美羅培南的治療中，僅4例患者培養(yǎng)出致病菌，2例為銅綠假單孢菌，2例為糞鏈球菌，其中1例糞鏈球菌治療無(wú)效。李振卿等［5］在80例感染患者中查明，55例致病菌明確，25例致病菌不明，55例檢出致病菌的患者中，25例血培養(yǎng)陽(yáng)性轉(zhuǎn)陰率92%，28例痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率89%，其中耐藥菌均有銅綠假單孢菌。王堅(jiān)敏等［3］報(bào)道的58例患者中，病例選擇即為細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性患者，其中61株大腸埃希菌敏感率100%，46株銅綠假單胞菌敏感率95.7%，16株肺炎克雷伯菌敏感率100%，10株鮑曼不動(dòng)桿菌敏感率90%，6株陰溝腸桿菌敏感率83.3%，7株金黃色葡萄球菌敏感率100%，9株噬麥芽寡養(yǎng)單胞菌敏感率為0;但54株體外敏感的菌株體內(nèi)治療的符合率為81.1%，4株體外不敏感的菌株體內(nèi)治療的符合率為100%。上述資料證實(shí)美羅培南在腫瘤患者感染治療中的細(xì)菌清除率較高，在80%左右，亦可見(jiàn)體外病原菌清除率明顯高于臨床實(shí)際療效，提示抗菌藥物治療效果除受藥物抗菌活性制約外，還受患者自體免疫狀態(tài)、疾病狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、年齡、感染情況、藥物配伍、其他藥物應(yīng)用等諸多因素影響。

值得關(guān)注的是，在腫瘤患者中真菌感染的檢出率增多，有些醫(yī)院白色假絲酵母菌竟然占到了病原菌構(gòu)成比的首位［13，14］，這與腫瘤患者尤其晚期腫瘤患者在放化療期間大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用抗菌藥物、免疫抑制劑、激素等，致使菌群失調(diào)，發(fā)生二重感染有關(guān)，也與抗菌藥物使用不慎，如廣譜、多種聯(lián)合用藥等濫用抗菌藥物有關(guān)。美國(guó)疾病控制預(yù)防中心報(bào)道，使用大劑量化療，5% ～20%患者可并發(fā)真菌感染，國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道［15］，對(duì)1 776例惡性腫瘤患者的各種體液標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)分離及藥敏鑒定，結(jié)果1 776例標(biāo)本中檢出真菌357株，陽(yáng)性檢出率20.1%，其中以白色念珠菌為主(約占75%)，所檢出的真菌對(duì)7種抗真菌藥物均存在不同程度的耐藥性，這是臨床使用美羅培南應(yīng)十分警惕的。

銅綠假單胞菌在ICU和非ICU院內(nèi)感染病原菌中分別居第1位和第4位，美羅培南曾一直被認(rèn)為是比較有效的抗假單胞菌抗生素，但周秀珍等［16］曾觀察所在三甲醫(yī)院10年間銅綠假單胞菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率，結(jié)果證實(shí)其2000年對(duì)美羅培南的耐藥率為0.2%，2008年上升到46.5%，可見(jiàn)美羅培南的耐藥性在腫瘤患者感染治療中也逐漸顯現(xiàn)。另福建省腫瘤醫(yī)院最近研究證實(shí)［17］，該院3年間分離出銅綠假單胞菌菌株數(shù)不升，2009年的分離率從前兩年的第3位躍居至第2位，銅綠假單胞菌耐藥率也呈上升趨勢(shì)。不同腫瘤患者分離率最高的是食管癌(27.50%)，其次是肺癌(12.73%)和胃癌(10.23%)，這為我們?cè)谀[瘤患者中治療銅綠假單胞菌感染敲起了警鐘。王鵬遠(yuǎn)等［18］曾撰文探討外科危重患者中美羅培南耐藥(MRPA)和不耐藥(MSPA)的銅綠假單胞菌感染的臨床危險(xiǎn)因素，得出結(jié)論:MRPA感染的危險(xiǎn)因素有感染前 ICU住院時(shí)間、第3代頭孢菌素和亞胺培南的使用，單因素分析中氟喹諾酮類(lèi)藥和美羅培南的用藥史和輸血史也是有意義的危險(xiǎn)因素;對(duì)MSPA感染，ICU住院時(shí)間、惡性腫瘤患者是顯著的危險(xiǎn)因素，曾使用氟喹諾酮類(lèi)和第3代頭孢菌素也顯著增加MSPA感染的機(jī)會(huì)，同組的單因素分析中，輸血史、使用亞胺培南是MSPA感染有意義的危險(xiǎn)因素。因此，在易感染銅綠假單胞菌的腫瘤患者中使用美羅培南更需警惕各種因素的影響，針對(duì)銅綠假單胞菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染可考慮選擇聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗假單胞菌藥與氨基糖苷類(lèi)(如阿米卡星)或氟喹諾酮類(lèi)藥。

約占臨床分離的不動(dòng)桿菌70%以上的鮑曼不動(dòng)桿菌感染，也是腫瘤患者易感并難治的感染之一，其對(duì)美羅培南的耐藥率也逐年升高。因該菌對(duì)營(yíng)養(yǎng)無(wú)特殊要求，抵抗力強(qiáng)，在干燥物體表面可存活時(shí)間長(zhǎng)，在住院患者中定植率極高，甚至出現(xiàn)了對(duì)所有常規(guī)檢測(cè)的抗菌藥物均耐藥的“全耐藥”菌株，監(jiān)測(cè)2005—2006年湖北地區(qū)16所醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)美羅培南的耐藥率已達(dá)31.7%［19］，亦應(yīng)引起在腫瘤患者感染治療中的高度關(guān)注。MONTERO等［20］在進(jìn)行多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌三聯(lián)藥物治療試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將多粘菌素 B、亞胺培南、利福平兩兩聯(lián)合或三者聯(lián)合有很好的治療作用。

4 結(jié)論

國(guó)際國(guó)內(nèi)多個(gè)治療指南均推薦美羅培南作為社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、細(xì)菌性腦膜炎、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱治療、外科感染治療等的首選藥物之一，我國(guó)對(duì)美羅培南的臨床需求量已從2005年樣本醫(yī)院購(gòu)入金額的8 765.0萬(wàn)元上升至2009年的47 385.1萬(wàn)元［1］。從上述臨床資料來(lái)看，美羅培南在腫瘤患者感染治療中的應(yīng)用漸多，顯示了良好的治療效果，且不良反應(yīng)少而輕，患者耐受性良好。值得關(guān)注的是其細(xì)菌學(xué)療效，如何合理規(guī)范的使用，防止其在腫瘤這一特殊病種患者群體中滋生更多的耐藥菌，延長(zhǎng)其臨床使用壽命，注重研究細(xì)菌耐藥應(yīng)對(duì)策略，是我們腫瘤專(zhuān)科醫(yī)務(wù)工作者在臨床實(shí)踐中應(yīng)該注意的問(wèn)題。

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