細(xì)菌耐藥性與臨床對(duì)策——抗菌藥物合理應(yīng)用專家圓桌會(huì)議紀(jì)要

程迎秋整理(中國藥房雜志社北京辦事處，北京 100044)

王汝龍審閱(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，北京 100050)

編者按:新春納余慶，佳節(jié)寄心語，海上生明月，天涯共此時(shí)。感染與抗感染是一對(duì)永久的“冤家”，狹路相逢，此消彼長，盤根錯(cuò)節(jié)，永無休止。因此，細(xì)菌耐藥與對(duì)策也成為永不言衰的話題，2月26日下午在京舉行專家圓桌會(huì)議的主題也鎖定于此。嶄新明亮的會(huì)議室內(nèi)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院的王汝龍教授主持會(huì)議，與會(huì)的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、感染學(xué)專家包括王宇、文仲光、路承、顏興、李大連、劉志、孫忠實(shí)、史麗敏、馮欣、朱珠、趙奎軍、沈素、張石革、李靜、林陽、劉麗萍、劉萍、劉樺、李培紅、馬金蘭、任淑萍、華國棟、劉治軍、張艷華、郝繼暉、陳世才、段京莉、吝戰(zhàn)權(quán)等。鑒于細(xì)菌耐藥性源于臨床各個(gè)環(huán)節(jié)，涉及用藥、手術(shù)、護(hù)理和侵襲性操作，因此，話題涵蓋多個(gè)學(xué)科，孫忠實(shí)、王宇、王汝龍、文仲光教授分別就“超級(jí)細(xì)菌”與替加環(huán)素、手術(shù)中標(biāo)本留送要求、優(yōu)化耐藥菌感染治療、侵襲性念珠菌病的早期經(jīng)驗(yàn)性治療所進(jìn)行主題報(bào)告，也都緊密懸系到廣大醫(yī)藥學(xué)者所共同關(guān)注的話題。

1 孫忠實(shí):“超級(jí)細(xì)菌”與替加環(huán)素

1.1 抗菌藥物不合理應(yīng)用現(xiàn)狀及抗菌藥物附加損害

WHO發(fā)布全球不合理用藥狀況:全球上萬種藥品中，10%為假藥;50%為無效藥;50%處方應(yīng)用抗菌藥物是無效的;50%抗菌藥物應(yīng)用不合理?？咕幬锏母郊訐p害(collateral damage，間接傷害)是指抗菌藥物在治療過程中對(duì)人體所造成的生態(tài)學(xué)負(fù)面影響，即選擇出耐藥菌株以及發(fā)生多重耐藥細(xì)菌(MDR)的定殖(colonization)或感染，這些均非臨床所期望的結(jié)果。

1.2 超級(jí)細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)及特點(diǎn)

《柳葉刀·傳染病雜志》刊登的一項(xiàng)新耐藥菌的分子學(xué)、生物學(xué)以及流行病學(xué)研究顯示，近幾年在印度的欽奈邦發(fā)現(xiàn)44株、哈里亞納邦26株，英國37株以及印度和巴基斯坦的其他地方73株對(duì)幾乎所有抗生素(除替加環(huán)素、多粘菌素外)都具有耐藥性的大腸桿菌與克雷伯肺炎桿菌，因?yàn)樗鼈償y帶一種由細(xì)菌質(zhì)粒DNA編碼的酶，被命名為“新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1”(New Delhi Metallo-β-lactamase-1，簡稱 NDM-1，又稱碳青霉烯酶:carbapenemases)。

超級(jí)細(xì)菌的形成主要依賴于質(zhì)粒介導(dǎo)，NDM-1可在不同菌種中傳播?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種超級(jí)細(xì)菌，全球至少有200人感染NDM-1超級(jí)細(xì)菌，其中6人死亡。超級(jí)細(xì)菌感染主要見于醫(yī)院;易感人群包括疾病危重、入住重癥監(jiān)護(hù)室、長期使用抗菌藥物、插管、機(jī)械通氣患者等;其臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、血流感染、導(dǎo)管相關(guān)感染等。感染患者一般抗菌治療無效，特別是碳青霉烯類治療無效，需要考慮產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染可能，及時(shí)采集臨床樣本進(jìn)行細(xì)菌檢測。

1.3 抗NDM-1治療

1.3.1 抗NDM-1藥:(1)替加環(huán)素:四環(huán)素類衍生物，為超廣譜抗菌藥物，對(duì)產(chǎn) NDM-1細(xì)菌敏感率為56% ～67%［1］;(2)多粘菌素(polymyxins):屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素 B和多粘菌素E兩種，多粘菌素對(duì)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌敏感率為89%～100%，但腎毒性明顯;(3)碳青素烯類:產(chǎn)NDM-1細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥，但體外 MIC值差異較大，個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)，對(duì) MIC值低(＜4 mg·L-1)的菌株感染有一定療效，一般需要和其他抗菌藥聯(lián)合使用。(4)氨基糖苷類:我國臨床分離的產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌對(duì)阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性，對(duì)輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其他抗菌藥聯(lián)合應(yīng)用;(5)氟喹諾酮類:腸桿菌科細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥敏測定結(jié)果選擇藥物;(6)磷霉素:體外研究表明對(duì)部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。

1.3.2 治療方案:(1)輕、中度感染:敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、氟喹諾酮類、磷霉素等;也可以聯(lián)合用藥，如氨基苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。(2)重度感染:根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果，選擇敏感或相對(duì)敏感的抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類等。(3)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)，及時(shí)根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。

1.4 替加環(huán)素

替加環(huán)素是第一個(gè)被批準(zhǔn)的新型靜脈注射用甘氨酰四環(huán)素類抗生素，有廣譜抗微生物活性，使用方便，用于治療有并發(fā)癥包括耐甲氧西林金黃色葡萄菌菌株所致的皮膚、軟組織和腹腔感染［2］，輕中度肝腎功能不全者勿需調(diào)整劑量，最常見的不良反應(yīng)為惡心和嘔吐。但FDA于2010年9月1日發(fā)表警告并要求修改說明書，稱替加環(huán)素可能增加死亡率。其根據(jù)13個(gè)試驗(yàn)的綜合分析后發(fā)現(xiàn)，包括FDA批準(zhǔn)與未批準(zhǔn)的適應(yīng)證在內(nèi)的患者，使用替加環(huán)素后的全病因死亡率為4.0%(150/3 788)，而用其他抗生素的對(duì)照組的全病因死亡率為3.0%(110/3 646);經(jīng)校正后，替加環(huán)素組的全病因死亡率較對(duì)照組高0.6%;亞組分析后發(fā)現(xiàn)，增加死亡率的患者主要是那些未批準(zhǔn)的適應(yīng)證，包括醫(yī)院獲得性肺炎，尤其是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和耐藥菌所致感染，即可能原因是與這些感染的病情嚴(yán)重相關(guān)。這個(gè)警告再次提示:任何藥物都有其核準(zhǔn)的適應(yīng)證，不是所有抗菌藥物的適應(yīng)證都是一樣的。

2 王宇:手術(shù)中標(biāo)本留送要求

2.1 手術(shù)中標(biāo)本留送要求

手術(shù)標(biāo)本的管理越來越引起手術(shù)室人員的高度重視，要做出最佳的評(píng)估，就要采集足夠的標(biāo)本用做組織病理學(xué)檢驗(yàn)，同時(shí)也要做微生物學(xué)檢驗(yàn)。對(duì)于慢性損害要鑒別診斷，所涉及的病原體有放線菌、布魯氏菌、分支桿菌、及真菌;其中任何一種病原體的數(shù)量可能會(huì)很少。采集標(biāo)本應(yīng)足夠量，以供檢查和培養(yǎng)。拭子很難滿足量的要求，所以不予考慮。采集到標(biāo)本后，組織標(biāo)本應(yīng)該放入一無菌容器中并迅速送往實(shí)驗(yàn)室，防止標(biāo)本干燥。胃液、膽汁、膿汁和病灶分泌物培養(yǎng)液均應(yīng)大于5 mL，應(yīng)立即送檢。

2.2 具體操作

標(biāo)本采集部位和方法要正確;標(biāo)本標(biāo)識(shí)一定要清晰無誤;收集區(qū)溫度最好不超過20℃;微生物檢驗(yàn)標(biāo)本采集嚴(yán)格無菌概念;標(biāo)本采集后要盡快送至實(shí)驗(yàn)室。

2.2.1 感染標(biāo)本采集:正確的檢驗(yàn)結(jié)果與正確的采集標(biāo)本關(guān)系非常密切，采樣人員必須了解掌握各種檢驗(yàn)的臨床意義，標(biāo)本采集的原則、時(shí)間、方法、注意事項(xiàng)等，這樣才能確保檢驗(yàn)結(jié)果不受影響。北京友誼醫(yī)院手術(shù)室內(nèi)采集感染之體液性標(biāo)本，一律在手術(shù)臺(tái)上;用無菌注射器或小的容器采集體液后，立即放入專用的戴蓋的無菌試管內(nèi)密封;由護(hù)士貼上手寫的標(biāo)簽后，待送有關(guān)科室如細(xì)菌室等。

2.2.2 特殊感染:對(duì)懷疑放線菌感染的標(biāo)本，選取體、膿液中的“硫磺樣顆粒”盛于試管中送檢。疑為厭氧菌感染時(shí)，用無菌注射器抽取深部膿液，排除多余空氣，針尖插入無菌膠塞中立即送檢，或直接將膿液注入封閉厭氧瓶內(nèi)，或直接接種于厭氧培養(yǎng)基中。

2.2.3 規(guī)范手術(shù)標(biāo)本送檢單:病理單填寫一律由手術(shù)醫(yī)生負(fù)責(zé)，護(hù)士不得隨意更改;規(guī)定用藍(lán)色鋼筆填寫，不允許病理單上有涂改及墨跡、血液、體液污染等情況;規(guī)定填寫項(xiàng)目要齊全，同一手術(shù)的不同標(biāo)本應(yīng)在病理單上分別標(biāo)記標(biāo)本序號(hào)，且病理單上的標(biāo)本序號(hào)與標(biāo)本盒上的序號(hào)相對(duì)應(yīng)。

2.2.4 標(biāo)本設(shè)專人送檢:巡回護(hù)士接取標(biāo)本時(shí)必須2人核對(duì)，手術(shù)結(jié)束后，洗手護(hù)士應(yīng)立即將置于專用標(biāo)本袋內(nèi)的標(biāo)本以及醫(yī)生寫好的“病理檢查申請(qǐng)單”送至標(biāo)本處，并在標(biāo)本登記本上詳細(xì)登記后簽上全名。下午由專職人員按照標(biāo)本登記本上所登記的內(nèi)容逐一核對(duì)無誤后，簽全名送到病理科，與標(biāo)本接受人進(jìn)行核對(duì)無誤后，由接受人簽全名，移交手術(shù)標(biāo)本。下午結(jié)束晚的手術(shù)及急診手術(shù)標(biāo)本由醫(yī)生填寫好病理單后放10%甲醛溶液浸泡并保證容器無漏液，將病理單副聯(lián)寫好后撕下訂于標(biāo)本袋外封好，要求洗手護(hù)士術(shù)后核對(duì)并登記待次日晨由專人送至病理科。術(shù)中冰凍標(biāo)本由護(hù)理人員放入專用容器內(nèi)，不需加放浸泡液，連同冰凍申請(qǐng)單立即送到病理科，以便在最短的時(shí)間內(nèi)明確病變組織的性質(zhì)，使醫(yī)生確定手術(shù)方案。手術(shù)中留取的各種體液、穿刺液、細(xì)胞學(xué)檢查標(biāo)本應(yīng)立即送檢。手術(shù)醫(yī)生采集的穿刺液迅速注入無菌玻璃試管內(nèi)，再用無菌棉簽塞緊試管口交給護(hù)理人員立即送檢。術(shù)后病理標(biāo)本在手術(shù)結(jié)束后，洗手護(hù)士將標(biāo)本組織交給手術(shù)醫(yī)生，由醫(yī)生進(jìn)行標(biāo)本固定和病理單填寫，將標(biāo)本放到指定地方，洗手護(hù)士再進(jìn)行檢查核實(shí)登記，由專人送至病理科。焚燒標(biāo)本:烈性傳染病、截肢、不需要保留病理診斷的標(biāo)本要進(jìn)行焚燒處理。

2.2.5 標(biāo)本袋及標(biāo)本侵泡液的選擇:可選用質(zhì)地好、抗拉力強(qiáng)、質(zhì)厚不漏液的塑料，制成專門設(shè)計(jì)的大、中、小3種標(biāo)本袋，標(biāo)本袋。標(biāo)本袋上標(biāo)有醒目的標(biāo)簽，標(biāo)簽上設(shè)有病人姓名、科室、住院號(hào)、取材部位。術(shù)中巡回護(hù)士根據(jù)切取的不同部位、不同大小的標(biāo)本準(zhǔn)備相應(yīng)的標(biāo)本袋并填好標(biāo)簽上的各個(gè)項(xiàng)目。洗手護(hù)士將不同部位的標(biāo)本準(zhǔn)確交給巡回護(hù)士，經(jīng)核對(duì)后盛裝于填好的標(biāo)本袋內(nèi)，再將該病人“病理檢查申請(qǐng)單”下面的副聯(lián)按要求填好撕下，逐一對(duì)應(yīng)一同放入標(biāo)本袋內(nèi)，將各個(gè)標(biāo)本袋袋口封好。手術(shù)結(jié)束洗手護(hù)士核對(duì)后將各個(gè)裝有不同標(biāo)本的標(biāo)本袋匯集。采用10%甲醛溶液浸泡手術(shù)標(biāo)本，要求液面要沒過手術(shù)標(biāo)本，標(biāo)本容器均需加蓋保管。

2.2.6 術(shù)中標(biāo)本的保管:較小的標(biāo)本應(yīng)用鹽水紗布包裹放于標(biāo)本盤內(nèi);大標(biāo)本放于手術(shù)彎盤內(nèi)保存;對(duì)1例患者的多個(gè)標(biāo)本均應(yīng)分別標(biāo)識(shí)后放入相應(yīng)的標(biāo)本瓶或標(biāo)本袋內(nèi)，1個(gè)標(biāo)本瓶或袋內(nèi)只存放1個(gè)標(biāo)本;術(shù)后與處理標(biāo)本的手術(shù)醫(yī)生核對(duì)后填寫病理單，并登記簽名，確保標(biāo)本準(zhǔn)確無誤。

2.2.7 術(shù)后標(biāo)本的處理:需要嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)本管理制度，普通標(biāo)本和乳腺標(biāo)本分類登記;需要照像的標(biāo)本，主管醫(yī)生需填好病理單，由洗手護(hù)士登記，照像后由醫(yī)生送至病理科;傳染標(biāo)本術(shù)后將裝有標(biāo)本的標(biāo)本袋置于手術(shù)間用3%過氧化氫噴霧密閉30 min后，送至標(biāo)本室由專人送檢。

3 王汝龍:優(yōu)化耐藥菌感染的治療

優(yōu)化耐藥菌感染的治療包括類別和品種、給藥方案、連用方案的優(yōu)化。細(xì)菌的耐藥包括產(chǎn)酶耐藥、靶位改變耐藥和通透性障礙耐藥。

3.1 產(chǎn)酶耐藥

3.1.1 產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶耐藥:耐酶青霉素是為了防止 β-內(nèi)酰胺酶對(duì)青霉素發(fā)生分解而失效，在靠近 β-內(nèi)酰胺環(huán)的6-氨基側(cè)鏈上連接較大的基團(tuán)，因空間障礙而使之不受或少受青霉素酶的破壞，是半合成耐酶青霉素的主要特征，而引入苯甲異唑基團(tuán)得到一系列的異唑類耐酶青霉素不僅耐酶而且耐酸，異惡唑基團(tuán)可以看作環(huán)肟基。

3.1.2 含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑:酶抑制劑可保護(hù) β-內(nèi)酰胺類抗生素免受酶的水解，從而恢復(fù)其產(chǎn)酶耐藥的抗菌活性。阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦對(duì)產(chǎn)酶耐藥的葡萄球菌、溶血性鏈球菌、腸球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌以及脆弱類桿菌等厭氧菌具有良好的抗菌作用，對(duì)部分大腸桿菌等腸桿菌細(xì)菌具有抗菌活性，對(duì)銅綠假單胞菌無抗菌活性。頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦主要用于產(chǎn)酶耐藥的腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、葡萄球菌、脆弱類桿菌等厭氧菌引起的嚴(yán)重感染。前者可用于不動(dòng)桿菌感染。

3.1.3 碳青霉烯類:其最突出的優(yōu)勢是具有更耐酶的特點(diǎn)，特別是對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的絲氨酸酶，具有穩(wěn)定性強(qiáng)而且是有效的酶抑制劑，所以對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的AmpC酶(Bush1組酶)和超廣譜酶(ESBL)等絲氨酸酶都很穩(wěn)定，且與一般典型 β-內(nèi)酰胺抗生素之間很少有交叉耐藥性。

3.1.4 青霉烯類:法羅培南酯屬口服碳青霉烯，對(duì)社區(qū)獲得性呼吸道病原菌(肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌)有很強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，并且臨床試驗(yàn)已證明具有良好的療效和安全性。

3.2 靶位改變耐藥

金黃色葡萄球菌耐β-內(nèi)酰胺產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a;耐紅霉素核糖體上23SrRNA上的嘌呤甲基化產(chǎn)生erm耐藥;氟喹諾酮的靶位DNA旋轉(zhuǎn)酶改變阻止細(xì)菌進(jìn)入靶位。

3.2.1 糖肽類:對(duì)MRSA、腸球菌、草綠色鏈球菌等需氧革蘭陽性菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，主要用于上述敏感菌所致嚴(yán)重感染。第1代糖肽類如萬古霉素類有萬古霉素和去甲萬古霉素2種，第2代糖肽類如萬星類主要有達(dá)巴萬星和奧利萬星等作用有所增強(qiáng)。

3.2.2 脂肽類:達(dá)托霉素適應(yīng)于革蘭陽性菌引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染及金黃色葡萄球菌血癥及心內(nèi)膜炎。其能使親水核進(jìn)一步深入細(xì)胞膜中，破壞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，從而產(chǎn)生快速殺菌作用，是治療多重耐藥革蘭陽性菌感染的有效抗生素。

3.2.3口惡唑烷酮類:利奈唑胺對(duì)葡萄球菌屬包括 MRSA、腸球菌屬包括耐萬古霉素、屎腸球菌、肺炎鏈球菌包括青霉素耐藥株及鏈球菌屬均具有良好作用，適用于萬古霉素耐藥的腸球菌感染及對(duì)本品敏感的耐藥性革蘭陽性球菌所致的院內(nèi)獲得性肺炎、社區(qū)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染。

3.2.4 第5代頭孢菌素:其7位側(cè)鏈?zhǔn)菍⒌?代的氨噻肟改造為氨噻二唑肟，現(xiàn)已上市的有:頭孢羅林的3位改造為噻唑鏈甲基吡啶、頭孢托羅的3位側(cè)鏈改造為甲烯吡咯烷酮聯(lián)吡咯，從而提高與靶位蛋白的親和力。對(duì)MRSA等改變靶位蛋白耐藥菌有效。

3.2.5 甘氨酰環(huán)素類:替加環(huán)素屬于米諾環(huán)素的衍生物(叔丁基甘氨酰氨基米諾環(huán)素)，對(duì)耐藥菌MRSA、PRSP、VRE及多數(shù)革蘭陰性桿菌等都具有良好的抗菌活性，2005年7月FDA批準(zhǔn)用于復(fù)雜性皮膚軟組織感染和復(fù)雜性腹腔感染，目前正在進(jìn)行CAP和HAP的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。替加環(huán)素對(duì)革蘭陰性菌具有良好的抗菌活性，特別是對(duì)不動(dòng)桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌具有較強(qiáng)的抗菌作用，但對(duì)產(chǎn)ESBL的大腸桿菌、銅綠假單胞菌等耐藥。對(duì)產(chǎn)新德里β-內(nèi)酰胺金屬酶-1的大腸埃希桿菌和克雷伯菌具有強(qiáng)大的抗菌活性。替加環(huán)素有較長的血漿半衰期(約36 h)，屬于長效四環(huán)素族抗生素。

3.3 通透性障礙耐藥

(1)通透性改變:革蘭陰性菌外膜屏障由膜孔蛋白所決定，每個(gè)細(xì)菌外膜約有10萬個(gè)孔蛋白(OMPF，OMPC)，細(xì)菌突變?cè)斐煽椎鞍讈G失或降低表達(dá)，產(chǎn)生耐藥。(2)主動(dòng)外排:主動(dòng)外排現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)10余種外排系統(tǒng)，如銅綠假單胞菌。(3)綠膿桿菌對(duì)碳青霉烯類抗生素的耐藥機(jī)制:綠膿桿菌對(duì)碳青霉烯類的耐藥機(jī)制為外膜D2蛋白的缺失;其次為β-內(nèi)酰胺酶的水解作用，并以兩者的相互作用為基礎(chǔ)。

4 文仲光:侵襲性念珠菌病的早期經(jīng)驗(yàn)性治療

4.1 早期經(jīng)驗(yàn)性治療的原因

近年來，非白念珠菌(如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌等)、侵襲性曲霉菌感染的比例在逐漸增加。非白色念珠菌血癥更常見于老年患者。侵襲性念珠菌病診斷困難，缺乏特征性臨床表現(xiàn)和影像學(xué)改變，缺乏簡便、快速、敏感、特異且臨床廣泛適用的診斷方法，組織病理學(xué)標(biāo)本獲得困難。念珠菌定植也是一種重要ICU患者死亡的高危因素，死亡率隨著真菌寄殖部位的增多而增加。León C的研究顯示，念珠菌感染導(dǎo)致的ICU患者死亡率(57.7%)遠(yuǎn)高于無念珠菌定植或感染患者的死亡率(33.2%)，且念珠菌定植多為多灶病變，占50.9%［3］。因此，在侵襲性念珠菌病在 ICU發(fā)病率較高、早期診斷困難、ICU侵襲性念珠菌病死亡率較高、延遲治療病死率顯著增高的原因下，早期經(jīng)驗(yàn)性治療具有合理性。

4.2 早期經(jīng)驗(yàn)性治療的情況

具備念珠菌感染的危險(xiǎn)因素、具有感染的臨床表現(xiàn)、抗菌藥物治療無效、重癥感染初始治療應(yīng)覆蓋真菌時(shí)，應(yīng)給予早期經(jīng)驗(yàn)性治療。

4.3 早期經(jīng)驗(yàn)性治療開始時(shí)間

早期經(jīng)驗(yàn)性治療大大減少死亡率，開始抗真菌治療時(shí)間越早，念珠菌菌血癥患者死亡率越低。對(duì)4個(gè)中心的230例白色念珠菌感染患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析，結(jié)果顯示，抗真菌治療的越早患者死亡率越低，證明了抗真菌治療開始的延遲與真菌感染的死亡率升高有關(guān)［4］。Morrell對(duì)2001年1月—2004年12月的157例念珠菌血癥患者進(jìn)行的回顧性研究，結(jié)果顯示，12 h內(nèi)即開始抗真菌治療，死亡率為11%;超過12 h開始抗真菌治療，死亡率則升高至33%。念珠菌相關(guān)膿毒血癥休克患者存活率非常低，且明顯較細(xì)菌性膿毒血癥患者低。若早期治療，念珠菌膿毒血癥性休克患者的存活率與細(xì)菌性膿毒血癥休克患者類似。由此可見，早期抗念珠菌治療可以挽救生命;對(duì)于念珠菌血行感染患者，延遲至 ＞12 h開始治療可明顯增加病死率。

4.4 早期經(jīng)驗(yàn)性治療藥物及療程

目前，國內(nèi)外已開發(fā)上市的抗真菌藥物大體上有三大類:即多烯類(如兩性霉素 B)、三唑類(如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等)、和新開發(fā)上市的棘白菌素(echinocandins)類(如卡帕芬凈)。多烯類:與細(xì)胞膜上麥角甾醇結(jié)合，引起鉀離子和其它成分的過分流失而導(dǎo)致真菌細(xì)胞的死亡，通過腎臟代謝，對(duì)腎臟代謝毒性大，會(huì)引起低鉀/鎂血癥。棘白菌素:非競爭性抑制大多數(shù)真菌細(xì)胞壁中重要物質(zhì)(1，3)-D-β葡聚糖的合成，導(dǎo)致細(xì)胞壁脆弱后細(xì)胞膨脹致死，通過肝臟代謝，但是不通過 CYP450途徑，不良反應(yīng)小，藥物安全性高。唑類:完全抑制細(xì)胞膜上的麥角甾醇合成酶 P450酶中14α脫甲基酶的功能，導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡，通過肝臟代謝，不良反應(yīng)為藥物間相互作用對(duì)肝代謝的影響。2009年德國最新的治療指南的治療流程為:對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定以及中性粒細(xì)胞減少的患者直接給予棘白菌素;若懷疑或確定非白色念珠菌感染、懷疑或確定對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌感染時(shí)，可給予棘白菌素治療;若患者病情平穩(wěn)、沒有使用過吡咯類藥、對(duì)氟康唑耐藥的可能性較小時(shí)，可給予氟康唑治療;兩性霉素B類可作為二線藥物。非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥的治療推薦:無明顯轉(zhuǎn)移的念珠菌血癥患者，推薦療程為血液中念珠菌清除以及念珠菌血癥癥狀消失后2周 (A-Ⅲ);對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥的患者，強(qiáng)烈建議拔除靜脈導(dǎo)管 (A-Ⅱ)。

［1］ Kelesidis T，Karageorgopoulos DE，Kelesidis I，et al.Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae:a systematic review of the evidence from microbiological and clinical studies［J］.J Antimicrob Chemother，2008，62(5):895.

［2］ Florescu I，Beuran M，Dimov R，et al.Efficacy and safety of tigecyclinecompared with vancomycin orlinezolid for treatment ofseriousinfectionswith methicillin-resistant Staphylococcus aureus or vancomycin-resistant enterococci:a Phase 3，multicentre，double-blind，randomized study［J］.J Antimicrob-Chemother，2008，62(Suppl 1):117.

［3］ León C，Ruiz-Santana S，Saavedra P，et al.A bedside scoring system(“Candida score”)for early antifungal treatment in nonneutropenic critically ill patients with Candida colonization［J］.Crit Care Med，2006，34(3):730.

［4］ Garey KW，Rege M，Pai MP，et al.Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia:a multi-institutional study［J］.Clin Infect Dis，2006，43(1):25.