特發(fā)性膜性腎病的診斷及治療研究

左俊榮

（天津市津南醫(yī)院內(nèi)科，天津 300350）

特發(fā)性膜性腎病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是原發(fā)性腎小球疾病常見的病理類型，其病因不明，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者預(yù)后有較大差異[1]。在對IMN 患者進(jìn)行診斷時(shí)，主要以腎穿刺活檢組織病理為依據(jù)，但多種疾病也會(huì)表現(xiàn)為IMN 腎臟病理改變，加之繼發(fā)性膜性腎病病因尚未明確，IMN 臨床診斷難度較大，尤其缺乏敏感的無創(chuàng)傷性指標(biāo)[2]。而在治療方面，臨床尚無確切的治療方法。因此，提高早期IMN 診斷率，并進(jìn)行個(gè)體化治療，在確保病癥緩解的情況下，尋找不良反應(yīng)輕的治療方案，是臨床迫切需要解決的問題。本文就特發(fā)性膜性腎病診斷、治療研究作一綜述，以期為臨床特發(fā)性膜性腎病診斷和治療提供一定參考依據(jù)。

1 IMN 診斷與鑒別診斷

研究指出[3]，膜性腎病患者腎小球?yàn)V過率功能減退，會(huì)發(fā)生大量蛋白流失，因此大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫等癥狀和體征可作為膜性腎病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。但臨床膜性腎病確診仍需腎活檢穿刺組織病理檢查，光鏡下可觀察到皮側(cè)紅色蛋白樣物質(zhì)沉積，并形成“釘突”[4]，其診斷過程需要注意去除引起膜性腎病的繼發(fā)性因素。劉莎莎等[5]采用血清蛋白半定量檢測IMN 患者抗體PLA2R 抗體的陽性率為71.34%。但李彬[6]研究中對45 例IMN患者血清蛋白半定量進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)80%的患者抗PLA2R 抗體為陽性，20%的腎小球患者抗PLA2R 抗體為陰性。詹富國等[7]對血清蛋白半定量和腎活檢穿刺病理進(jìn)行對照研究，結(jié)果顯示抗PLA2R 抗體診斷敏感度為90.17%，特異性為98.79%，假陰性率為9.34%，假陽性率為0，陽性預(yù)測值為100%，陰性預(yù)測值為94.10%。由此可見，抗PLA2R 抗體可作為IMN 鑒別和診斷的有效指標(biāo)，不僅具有較高的敏感度，而且具有較高的特異性。因此，將抗PLA2R 抗體作為IMN 早期診斷指標(biāo)具有重要價(jià)值。高燕等[8]研究中分析血清IgG4 檢測在特發(fā)性膜性腎病診斷中臨床意義，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMN 組血清IgG4 水平高于繼發(fā)性膜性腎病患者。雖然檢測血清IgG4 水平可診斷IMN，但不能夠反映IMN 腎臟病理輕重程度，且對其診斷敏感性、特異性缺乏有效證據(jù)，有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 IMN 治療方法

2.1 對癥支持治療

2.1.1 控制蛋白尿、血壓、血脂 對于合并高血壓IMN患者，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑類藥物治療，以降低血壓，且還可降低腎小球?yàn)V過壓，從而一定程度減少尿蛋白[9]。血壓正常IMN 患者，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體拮抗劑類藥物，不會(huì)引起血壓下降，但會(huì)減少尿蛋白；而合并血脂的IMN 患者應(yīng)用該藥物，則會(huì)增高其動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步增加腎小球硬化[10]。故，合并高脂血癥IMN 患者應(yīng)長期給予他汀類藥物等藥物，以控制因血脂升高造成的危險(xiǎn)因素。

2.1.2 低脂低鹽低蛋白飲食 低脂低鹽低蛋白飲食可一定程度降低蛋白尿，延緩腎功能惡化，一定程度改善患者臨床癥狀。向代軍等[11]對20 例IMN 患者進(jìn)行低脂低鹽低蛋白飲食控制干預(yù)，結(jié)果顯示患者腎功能指標(biāo)有所改善，但不顯著。由此可見，低脂低鹽低蛋白飲食對IMN 具有一定治療效果，但效果相對不顯著，可作為臨床輔助手段進(jìn)行推廣應(yīng)用。

2.2 免疫抑制治療 免疫抑制主要用于單純具有腎病綜合征表現(xiàn)治療。目前，臨床多采用Ronco P 等[12]研究的治療條件對IMN 患者進(jìn)行免疫抑制治療：①經(jīng)過6 個(gè)月及其以上的降壓以及降尿蛋白的治療之后，24 h 內(nèi)尿蛋白仍然大于4 g，且無下降趨勢；②確診半年到1 年期間，血清肌酐升高30%以上，腎小球?yàn)V過率大于25 ml/（min·1.73 m2）；③合并與腎病綜合征的重度類似致殘性或危及生命相關(guān)癥狀。研究顯示[13]，長期或短期隔日單純口服糖皮質(zhì)激素治療IMN，臨床效果不理想，無論是臨床癥狀和保護(hù)腎功能方面均無明顯效果。蔡青等[14]采用靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍作為基礎(chǔ)治療，后改為口服醋酸潑尼松片，8～12 周后進(jìn)行減量治療，結(jié)果顯示激素組與對照組總緩解率無明顯差異，提示單純糖皮質(zhì)激素治療效果不顯著。故，臨床明確提出不推薦單純糖皮質(zhì)激素治療，多采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療IMN。郭曉姣[15]研究中對糖皮質(zhì)激素治療病情無緩解、頻繁復(fù)發(fā)IMN 患者給予聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療，結(jié)果顯示患者臨床完全緩解率、腎存活率均顯著提高，且臨床不良反應(yīng)少。Fervenza FC 等[16]應(yīng)用甲潑尼龍聯(lián)合苯丁酸氮芥開展周期性治療IMN，具體方法為第1、3、5 個(gè)月靜滴甲潑尼龍（0.5～1.0 g），1 次/d，連續(xù)治療3 d，然后改為口服小劑量糖皮質(zhì)激素0.4 mg/kg，1 次/d，連續(xù)治療27 d，第2、4、6 個(gè)月口服苯丁酸氮芥0.2 mg/kg，3 次/d，對照組患者僅給予對癥支持治療，結(jié)果顯示甲潑尼龍聯(lián)合苯丁酸氮芥序貫治療IMN 療效確切，患者蛋白尿水平顯著下降，且不良反應(yīng)均為輕度惡心、嘔吐。由此提示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑治療IMN，可提高治療療效，發(fā)揮一定的腎保護(hù)作用，促進(jìn)臨床癥狀改善，且不良反應(yīng)少，應(yīng)用安全性高。

目前，臨床治療IMN 的常用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物包括環(huán)孢素A 和他克莫司。李瑞蓮等[17]應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素A 治療IMN 患者，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的患者總緩解率為76.20%，高于低劑量糖皮質(zhì)激素治療患者的22.35%（P＜0.05）。他克莫司屬于新型免疫抑制劑，近年來已應(yīng)用于IMN 臨床治療中，并且取得了一定的治療療效。張健等[18]研究顯示，他克莫司治療總緩解為78.01%，高于糖皮質(zhì)激素治療的27.34%（P＜0.05）；停藥3 個(gè)月后，隨訪發(fā)現(xiàn)他克莫司治療患者復(fù)發(fā)率為48.00%，高于糖皮質(zhì)激素治療患者的21.45%（P＜0.05），提示與糖皮質(zhì)激素比較，他克莫司治療IMN 具有良好的效果，但是復(fù)發(fā)率相對較高，臨床在應(yīng)用他克莫司治療IMN時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)對停藥后危險(xiǎn)因素控制，以降低復(fù)發(fā)率，但具體影響因素需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，臨床也予以霉酚酸酯類藥物治療IMN，通過選擇性抑制T、B 淋巴細(xì)胞增殖，發(fā)揮免疫抑制作用。鄧薇等[19]應(yīng)用霉酚酸酯類藥物治療IMN 進(jìn)行研究，結(jié)果顯示霉酚酸酯類藥物可顯著降低蛋白尿、改善腎功能。元曉敏[20]比較霉酚酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急進(jìn)性腎炎治療效果，結(jié)果顯示霉酚酸酯聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療急進(jìn)性腎炎效果確切，起效更快，安全性更高。但臨床關(guān)于霉酚酸酯類藥治療IMN 的研究較少，尤其缺少大樣本、多中心研究觀察，且已有研究結(jié)果缺少準(zhǔn)確的論證。故，臨床不推薦初次治療IMN 患者采用單純霉酚酸酯類藥物治療。

2.3 非免疫抑制治療 利妥昔單抗通過抗體補(bǔ)體依賴和抗體依賴的細(xì)胞毒作用，清除B 淋巴細(xì)胞，具有良好的臨床應(yīng)用安全性。鄒佩美等[21]研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療IMN 具有顯著的有效性和安全性，可有效緩解患者臨床癥狀。Fervenza FC 等[22]研究顯示，利妥昔單抗治療的臨床完全緩解率為60%，高于環(huán)孢素治療的52%，且不良反應(yīng)發(fā)生率為17%，低于環(huán)孢素治療的31%。由此提示，利妥昔單抗具有顯著的應(yīng)用效果，且不良反應(yīng)少。徐軍等[23]采用利妥昔單抗輔助小劑量甲潑尼龍治療IMN，結(jié)果顯示聯(lián)合組治療6 個(gè)月后總有效率為86.11%，不良反應(yīng)總發(fā)生率為19.44%，且可提高患者血清白蛋白水平，減少24 h 尿蛋白定量。但關(guān)于利妥昔單抗治療IMN 的研究大多隨訪時(shí)間較短，樣本數(shù)量較小，不排除遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的可能。故，利妥昔單抗治療IMN 的遠(yuǎn)期效果和復(fù)發(fā)率仍然需要臨床進(jìn)一步研究和觀察。此外，研究指出[24]，促腎上腺皮質(zhì)激素可降低IMN 患者白蛋白排泄，改善腎小球?yàn)V過率。目前，臨床關(guān)于促腎上腺皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用較少，且IMN 臨床實(shí)踐指南不建議其用于IMN 初次治療。故，促腎上腺皮質(zhì)激素治療IMN 需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究。

2.4 中醫(yī)治療 從中醫(yī)學(xué)辨證角度分析[25]，IMN 主要是由于氣滯血瘀、脾腎失調(diào)所致，臨床應(yīng)給予活血通絡(luò)、健脾益腎、益氣化濕方治療，以獲得良好的療效。劉朝業(yè)等[26]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合金匱腎氣丸合桃紅四物湯加減治療IMN，結(jié)果顯示聯(lián)合治療的總有效率為83.3%，可降低患者尿蛋白水平，改善腎功能指標(biāo)。由此可見，中醫(yī)治療IMN 可促進(jìn)患者病情進(jìn)展控制，發(fā)揮一定的腎功能保護(hù)作用，且中藥治療臨床不良反應(yīng)少，具有良好的治療耐受性。同時(shí)有研究表明[27]，單用對癥支持治療聯(lián)合參芪地黃湯治療IMN 24 h 尿蛋白定量小于4.0 g，臨床緩解率為77.16%，不良反應(yīng)僅為9.12%，且均為輕度惡心和嘔吐，整體具有理想的臨床應(yīng)用效果，但是對臨床遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率無明顯影響。因此，中醫(yī)治療IMN 具有一定效果，且不良反應(yīng)少，而對遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率的影響還需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 總結(jié)

IMN 診斷標(biāo)準(zhǔn)仍是腎穿刺活檢組織病理檢查，但該方法存在穿刺風(fēng)險(xiǎn)和禁忌，臨床應(yīng)用具有一定的局限性。臨床可通過檢測IMN 患者體內(nèi)抗體PLA2R 進(jìn)行鑒別診斷，尤其對于腎穿刺失敗、身體狀況較差老年患者以及合并威脅生命安全并發(fā)癥患者，其可提高早期IMN 診斷準(zhǔn)確率，為臨床合理治療提供依據(jù)，進(jìn)一步改善患者預(yù)后效果。由于臨床患者個(gè)體差異較大，不同治療方法可能產(chǎn)生不同療效、不良反應(yīng)。因此，臨床需按照免疫抑制劑治療在確保病情緩解的前提下，選擇不良反應(yīng)輕的藥物，并結(jié)合個(gè)體差異采用個(gè)體化治療方案，如兩種藥物或多種藥物聯(lián)合治療，以獲得更佳的治療效果。