參麥注射液安全性文獻(xiàn)分析

潘 飛，唐全紅，和 芳，王榮榮，紀(jì) 蕾

（北京創(chuàng)立科創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司臨床中心，北京 100029）

參麥注射液安全性文獻(xiàn)分析

潘 飛，唐全紅，和 芳，王榮榮，紀(jì) 蕾

（北京創(chuàng)立科創(chuàng)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司臨床中心，北京 100029）

目的：分析參麥注射液在臨床應(yīng)用中的安全性。方法：回顧性研究1989年1月～2010年11月有關(guān)參麥注射液的臨床研究和不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，統(tǒng)計1 655篇文獻(xiàn)用藥原因、不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生后主要臨床表現(xiàn)等情況。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)有1 120例不良反應(yīng)，發(fā)生率為1.48%。ADR類型以變態(tài)反應(yīng)為主（53.38%），且速發(fā)型較多（0～30min內(nèi)的發(fā)生率為31.6%），常見臨床表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、心悸、氣促、皮膚潮紅、惡心嘔吐、多汗、面部蒼白、皮疹等。結(jié)論：建議臨床使用時應(yīng)辨證施治，嚴(yán)格按照說明書用藥，且應(yīng)密切觀察用藥前30min內(nèi)的反應(yīng)，避免導(dǎo)致嚴(yán)重后果。生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)注重優(yōu)化制備工藝，不斷提高藥品質(zhì)量。

參麥注射液；不良反應(yīng)；安全性

參麥注射液自上市以來，已成為當(dāng)前臨床常用品種，其穩(wěn)定的療效得到廣大醫(yī)生和患者的充分肯定。由于近年來注射劑安全事件頻發(fā)導(dǎo)致中藥注射劑的安全性受到質(zhì)疑，國家食品藥品監(jiān)督管理局全面啟動中藥注射劑再評價工作，參麥注射液被列為第一批中藥注射劑再評價品種，其安全性再評價工作也相繼展開。然而查閱文獻(xiàn)并未見到全面詳盡的參麥注射液安全性文獻(xiàn)評價，為了方便臨床安全性再評價工作，本文結(jié)合參麥注射液自上市以來所有臨床應(yīng)用及安全性文獻(xiàn)，主要探討參麥注射液不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律，并從不良反應(yīng)發(fā)生的原因、生產(chǎn)質(zhì)量控制、不良反應(yīng)發(fā)生后處理方法、護(hù)理建議及其保管注意事項5個方面給出使用建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索維普《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》和中國知識資源總庫（CNKI）取得全文文獻(xiàn)。采用主題詞的檢索方式。檢索限定條件：1989年1月～2010年11月國內(nèi)中醫(yī)藥文獻(xiàn)。主題詞：參麥注射液。合并標(biāo)題重復(fù)的文獻(xiàn)，并查閱所檢索文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以查缺補漏。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

以國內(nèi)醫(yī)藥期刊發(fā)表的有關(guān)參麥注射液中醫(yī)臨床研究的文獻(xiàn)為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①主要研究目的為中醫(yī)藥（包括中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合）臨床觀察中有關(guān)參麥注射液使用及不良反應(yīng)信息。②參麥注射液不良反應(yīng)的病例報道、信息報道。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述除外。②以動物為研究對象的文獻(xiàn)。③未確切提及病例數(shù)量、不良反應(yīng)發(fā)生情況與參麥注射液無關(guān)者。

1.3 資料選取結(jié)果

在設(shè)定的檢索策略下，共檢出文獻(xiàn)1 794篇，其中報道參麥不良反應(yīng)的文章75篇。通過文獻(xiàn)閱讀排除一稿多投139篇。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共1 655篇，其中56篇文獻(xiàn)有參麥注射液不良反應(yīng)的報道，占3.38%。

1.4 研究方案設(shè)計原則

本次研究納入文獻(xiàn)的研究方案設(shè)計類型為：標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照、非標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對照（研究方法中提及隨機(jī)對照而無詳細(xì)說明者）、僅有隨機(jī)無對照或僅有對照無隨機(jī)、研究方法中未提

及隨機(jī)對照等類型。文獻(xiàn)中隨機(jī)對照詳細(xì)構(gòu)成情況見表1。

表1 文獻(xiàn)方案設(shè)計中隨機(jī)對照情況*

2 安全性評價結(jié)果與討論

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生率

據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計使用參麥注射液的病例有75 603例，其中發(fā)生不良反應(yīng)的共1 120例，得出參麥注射液不良反應(yīng)發(fā)生率為1.48%。王麗等[1]研究得出參麥注射液不良反應(yīng)發(fā)生率為3.6%，另有廣州中醫(yī)藥大學(xué)DME中心溫澤淮等研究報道的ADR發(fā)生率為0.82%，推測可能是由于溫澤淮等的研究是在中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行，中醫(yī)醫(yī)院使用中藥注射劑基本合乎中醫(yī)理論、用藥較為合理，使該藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

2.2 用藥原因及辨病情況

參麥注射液用于冠心病、肺心病、病毒性心肌炎、惡性腫瘤及癌癥的治療時發(fā)生不良反應(yīng)的比例分別是10.97‰、1.57‰、6.95‰、26.58‰。未見到用于休克和粒細(xì)胞減少癥的不良反應(yīng)的報道。用藥原因與說明書相符40 728例，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為8.79%；與說明書不符34 327例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.23%。

在用藥原因與說明書不符的病例中，用于治療心力衰竭的病例較多（7 426例），且不良反應(yīng)較少見，僅2例，占0.50‰。臨床應(yīng)用例數(shù)僅次于冠心病和肺心病，且療效顯著[2-3]，提示參麥注射液很可能是治療心力衰竭的有效藥物，進(jìn)行有效性評價時可設(shè)計方案驗證。

2.3 不良反應(yīng)累及器官分類

參麥注射液所致的不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)最為常見，占53.38%。累及的器官及系統(tǒng)有：呼吸系統(tǒng)（19.45%）、心血管系統(tǒng)（9.50%）、消化系統(tǒng)（7.64%）、神經(jīng)系統(tǒng)（9.86%）等，其中以呼吸系統(tǒng)的癥狀最多見。變態(tài)反應(yīng)中發(fā)生過敏性休克的有17例，占不良反應(yīng)總例數(shù)的1.52%（17/1 120）。另外，參麥注射液過敏性休克的發(fā)生率為0.20‰（17/75 603）。

2.4 常見臨床表現(xiàn)排序情況

見表2。

表2 參麥注射液不良反應(yīng)常見臨床表現(xiàn)排序情況*

由表2可知，參麥注射液不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)主要有胸悶、呼吸困難、心悸、氣促、皮膚潮紅、惡心嘔吐、多汗、面部蒼白、皮疹等。居靖等[4]研究認(rèn)為參麥注射液的不良反應(yīng)以皮膚及附件損害為主，但循環(huán)系統(tǒng)損害（胸悶、心悸、血壓升高、心律失常、心動過速、心悸、心臟驟停）為其特點，并認(rèn)為人參皂苷是人參的活性成分，用之不當(dāng)或配伍不妥時可出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要是導(dǎo)致延腦的呼吸、循環(huán)、運動等中樞陷入麻痹，患者出現(xiàn)的胸悶、氣促等不良反應(yīng)可能與此有關(guān)。

本次統(tǒng)計并未見到因使用參麥注射液發(fā)生不良反應(yīng)而導(dǎo)致死亡的病例，但據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2003年1月1日發(fā)布的第三期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，有關(guān)參麥注射液引起的可疑不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和輸液反應(yīng)為主，嚴(yán)重過敏反應(yīng)共17例，其中，過敏性休克6例，呼吸困難5例，死亡1例。所以，臨床使用時一定要多加注意，避免導(dǎo)致死亡。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時間統(tǒng)計

見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生時間統(tǒng)計情況*

由表3可知，參麥注射液的不良反應(yīng)主要發(fā)生在滴注藥液的過程中，尤以10 min內(nèi)發(fā)生的幾率最高，達(dá)38.82%，其次是11～30min內(nèi)的，占33.13%。30min內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的總例數(shù)占71.95%。遲發(fā)性不良反應(yīng)較少見，文獻(xiàn)中僅有2例報道，1例在注射參麥注射液的第5天發(fā)生，另1例是在第14天發(fā)生，均恢復(fù)良好。

3 建議和展望

3.1 不良反應(yīng)原因分析

綜合參麥注射液安全性文獻(xiàn)，將發(fā)生不良反應(yīng)的原因概括為以下幾方面：①注射劑的質(zhì)量問題。由于在藥材來源和藥物提取的過程和技術(shù)等方面的差異，使得不同廠家的注射劑質(zhì)量也不同，甚至同一廠家不同生產(chǎn)批號的注射劑在純度、雜質(zhì)含量等方面也不同。②參麥注射液所含成分復(fù)雜，這些成分入血后，可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞，當(dāng)肌體再次接觸該抗原后即可發(fā)生過敏反應(yīng)。③增溶劑的使用。吐溫80是中藥注射劑的通用增溶劑，隨著近年來藥理學(xué)研究的深入，人們認(rèn)識到吐溫80具有一定的生物和藥理活性，與藥物臨床上出現(xiàn)的不良反應(yīng)相關(guān)。用量較大時可能產(chǎn)生急性超敏反應(yīng)、外周神經(jīng)毒性、肝毒性等。因參麥注射液的臨床用量較大，吐溫80的累積作用直接關(guān)系到患者的用藥安全，亟需予以控制，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)尋求適用范圍更加廣泛的或具有專屬性的、更安全的增溶劑。④個體因素。不同的個體，在性別、年齡、生理病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個人習(xí)慣等方面存在著差異，對藥物的敏感性是不同的。⑤辨證辨病情況與說明書不符而導(dǎo)致不良反應(yīng)。臨床上有許多只辨病或只辨證而用藥的情況，使得其不良反應(yīng)發(fā)生率較高。⑥合并用藥較多。參麥注射液說明書中注意事項明確標(biāo)示：參麥注射液含有皂苷，不要與其他藥物同時滴注；而據(jù)統(tǒng)計，臨床使用時常聯(lián)用多種藥物，同時滴注的情況也很多，致使藥物之間相互影響而發(fā)生不良反應(yīng)。參麥注射劑生產(chǎn)廠家應(yīng)加大參麥注射液配伍研究的投入，為臨床合理應(yīng)用參麥注射液提供詳盡的說明，保證用藥安全。⑦給藥途徑、用量、濃度等因素。中藥注射液在臨床上應(yīng)用時間還不長，其制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、臨床療效評價等尚不成熟。因此，臨床治療用藥時應(yīng)遵循“能口服不肌注，能肌注不輸液”的原則[5]。⑧溶媒的選用。參麥注射液藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)pH值規(guī)定為5.0～6.5。其藥品說明書建議臨床使用時采用5%葡萄糖注射液（pH值為3.5～5.5）作溶媒，據(jù)文獻(xiàn)報道，將參麥注射液加入5%葡萄糖注射液后，參麥注射液部分成分和微粒也發(fā)生變化，而部分微粒在體內(nèi)不能代謝，即參麥注射液中的藥物分子和葡萄糖分子相互吸附，以及受輸液pH值的影響，使輸液的微粒增加，這可能是造成過敏反應(yīng)發(fā)生的原因之一[6]。對比參麥注射液配伍0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液3種輸液后不溶性微粒的變化，建議臨床配伍應(yīng)用時應(yīng)選擇與參麥注射液pH值較接近的輸液。⑨有關(guān)中藥注射劑的藥理研究有待完善。中藥注射劑不同于西藥注射劑，其所含成分復(fù)雜，某些成分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄都很不清楚，這些因素的不確定性也是引起不良反應(yīng)發(fā)生的原因之一。⑩另外，臨床使用配伍時環(huán)境的潔凈度、輸液器帶入2～10μm的微粒過多以及輸液端濾器的截濾能力過低、未按藥品說明書儲存要求保存引起質(zhì)量改變等均可導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率的增加。

3.2 質(zhì)量控制要點

目前參麥注射液的安全性受到質(zhì)疑，原因很多，其中注射劑本身的質(zhì)量問題也是導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因之一，而這并非真正的不良反應(yīng)。為了避免這一因素升高“不良反應(yīng)”的發(fā)生率，也為了臨床上更好地使用參麥注射液，其質(zhì)量控制應(yīng)嚴(yán)格按照《中藥注射劑安全性再評價質(zhì)量控制要點》從原料、輔料及包裝材料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量監(jiān)測、穩(wěn)定性考察5個方面入手，以確保參麥注射液的質(zhì)量符合國家標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 臨床使用建議

基于本次文獻(xiàn)研究對影響參麥注射液安全性因素及不良反應(yīng)原因的分析，建議醫(yī)護(hù)人員臨床使用參麥注射液時重視以下問題：①嚴(yán)格按照本品適應(yīng)證范圍并結(jié)合辨證情況使用。②使用前仔細(xì)詢問既往過敏史，有過敏史者慎用。③盡量減少參麥注射液與其他藥物配伍應(yīng)用，尤其不應(yīng)與抗菌藥物混合應(yīng)用[1]。④使用前要注意生產(chǎn)廠家、批號、有效期，觀察其色澤及有無沉淀，要嚴(yán)格避免使用那些存在澄明度問題的注射液，且應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，嚴(yán)格無菌操作規(guī)程。⑤靜脈推注和靜脈滴注時，劑量不宜過大，速度不宜過快，應(yīng)≤40滴/min[7-8]。⑥用藥過程中前30min需密切觀察異常情況，尤其要觀察患者有無胸悶、呼吸困難、心悸、氣促、皮膚潮紅、惡心嘔吐、多汗、面部蒼白、皮疹。首次用藥的患者更要密切觀察。

3.4 發(fā)生不良反應(yīng)后的護(hù)理建議

在參麥注射液的使用過程中一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，及時給予抗過敏對癥治療，輕者口服氯苯那敏、維生素C；重者肌注苯海拉明、氯苯那敏、氯丙嗪，靜脈推注地塞米松和10%葡萄糖酸鈣；休克者給予腎上腺素、地塞米松、呼吸興奮劑、升壓藥、吸氧等[8]。發(fā)生過敏性休克的患者要有專人守護(hù)，密切觀察病情變化，及時測量生命體征和觀察用藥后的反應(yīng)，并做好記錄。

另外，由于過敏反應(yīng)發(fā)生突然且癥狀較重，患者易出現(xiàn)緊張、恐懼的情緒及對醫(yī)療的不信任。護(hù)士在積極進(jìn)行搶救的同時，還應(yīng)注意患者的心理疏導(dǎo)，主動向其做好解釋、安慰工作，及時與患者溝通，了解其想法，減輕其心理負(fù)擔(dān)，使其保持鎮(zhèn)靜，樹立治療信心，積極配合搶救，從而利于搶救工作的進(jìn)行。待病情穩(wěn)定后，護(hù)士還應(yīng)向患者及家屬進(jìn)行健康教育，告知其對參麥注射液過敏，并講解過敏反應(yīng)的原因及今后的注意事項。

3.5 保管注意事項

參麥注射液為純中藥制劑，呈微黃至淡棕色澄清液體，根據(jù)中成藥保管原則，溫度過高會使某些高分子化合物的膠體受到破壞而出現(xiàn)凝集現(xiàn)象，溫度過低則某些成分的溶解和穩(wěn)定性隨之降低，兩者都會發(fā)生沉淀、混濁。因此，必須將參麥注射液予以遮光保存，并防凍結(jié)，防高熱，置于室內(nèi)陰涼干燥處，溫度以10～20℃為宜，使用前必須嚴(yán)格對光檢查產(chǎn)品質(zhì)量，如發(fā)現(xiàn)藥液出現(xiàn)混濁、沉淀、漏氣等現(xiàn)象應(yīng)禁止使用[9]。

3.6 展望

參麥注射液自上市后迅速廣泛應(yīng)用于臨床，其有效性及便捷性受到很多臨床醫(yī)生的青睞，雖然目前其安全性受到質(zhì)疑，某些醫(yī)療機(jī)構(gòu)甚至停用參麥注射液，但這并不能阻礙參麥注射液在臨床應(yīng)用中發(fā)揮越來越重要的治療作用。隨著上市后安全性評價的相繼展開和藥理研究的深入，參麥注射液將有更好的臨床應(yīng)用前景，臨床中也應(yīng)充分利用這一寶貴的中藥資源。

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R994.11

B

1673-7210（2011）02（c）-106-03

2010-12-23）