交泰安神滴丸的成型工藝參數(shù)優(yōu)化

張坤水，陳逸生，申樓

(1.中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院南校區(qū)門診部，廣東廣州510120;2.中山大學附屬第五醫(yī)院藥學部，廣東珠海519000;3.廣東藥學院藥物研究所，廣東廣州510006)

古方交泰丸出自明代韓懋的《韓氏醫(yī)通》一書，名見清代《四科簡效方》，由黃連、肉桂兩味藥組成。本方藥味雖簡，但配伍獨特，二藥寒熱相伍，體現(xiàn)清溫并用之法，且以清為主，功能清心除煩，引火歸元，交通心腎，對心腎不交之失眠有顯著療效。

現(xiàn)代藥理研究表明，交泰丸具有顯著鎮(zhèn)靜催眠、抗抑郁作用［1-3］，另外對心血管系統(tǒng)、糖尿病也有一定的作用［4-5］。目前對交泰丸的化學成分、藥理及臨床研究報道較多。而對其制劑研究報道較少。傳統(tǒng)丸劑服用量大且服用不方便，生產(chǎn)工藝不科學，影響了該方劑的臨床應(yīng)用。滴丸劑具有生物利用度高、起效快、制備簡便等特點，屬于速效制劑范疇，因此將該傳統(tǒng)丸劑改制成滴丸劑具有較大的應(yīng)用前景。本試驗對交泰安神滴丸的工藝進行了試驗研究。

1 儀器與試劑

DW J-2000S-D滴丸試驗機(煙臺百藥泰中藥科技發(fā)展有限公司)，超臨界流體萃取裝置(江蘇華安科研儀器有限公司)，RE52-05旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠)，電子天平(德國Satorius公司)，ZBS-6E智能崩解試驗儀(天津大學無線電廠)。黃連、肉桂藥材提取物(自制)，聚乙二醇4000、6000(廣州市盛強化工有限公司)，液狀石蠟(廣州市創(chuàng)博化工有限公司)，二甲硅油100、200、300、500(廣州市新盛化工有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 提取物的制備肉桂參考文獻［6］采用超臨界流體萃取法提取。將肉桂藥材粉碎，過20目篩，置儀器中萃取，萃取壓力15 MPa，萃取溫度40℃，解析壓力8 MPa，解析溫度為50℃。提取3次出油率平均為4.85%;黃連參考文獻［7-8］采用乙醇回流提取，取黃連藥材粉碎成粗粉(20目篩)，加8倍量50%的乙醇回流提取3次，每次1.5 h，合并濾液，減壓回收乙醇，濃縮得稠膏，80℃干燥至恒質(zhì)量得干膏，3份提取得膏率平均為21.18%。干膏粉碎，過100目篩，備用。

2.2 原料與基質(zhì)混合方式的考察制劑原料黃連提取物為粉末，肉桂提取物為油狀物，基質(zhì)PEG4000、6000為片狀顆粒。根據(jù)原輔料的物理形態(tài)，采用以下兩種方法混合原料和基質(zhì)。方法1:基質(zhì)(PEG4000)水浴90℃熔融后，依次加入黃連提取物和肉桂油，攪拌均勻，即得;方法2:將黃連提取物和基質(zhì)混合，水浴熔融后加入肉桂油，攪勻，即得。結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用第2種方法混合較容易，混合均勻所需時間短，且混勻后料液的流動性好，最終確定采用將黃連提取物與基質(zhì)混合、熔融后再加入肉桂油攪拌混勻的方式制備料液。

2.3 載藥量與基質(zhì)種類的確定滴丸的載藥量越大，則相同給藥劑量的情況下，病人的日服用量越小，病人的順應(yīng)性也越好。而載藥量和基質(zhì)的選擇除了影響滴丸的成型外，還會影響滴丸的硬度。根據(jù)已往經(jīng)驗，分別選擇20%、25%、30%3種載藥量進行考察，基質(zhì)選用PEG4000、6000及兩者不同比例的混合物。稱取適量基質(zhì)與藥物，按2.2項下確定的方式制備料液，水浴90℃保溫，觀察流動性，冷卻后，觀察硬度。結(jié)果見表1。

表1 載藥量及基質(zhì)種類選擇

從表1可以看出，載藥量達30%時，由于原料的比例太大，導致料液的流動性差，且成品的硬度差。載藥量降到25%，通過調(diào)整基質(zhì)的比例，可以兼顧料液的流動性和成品的硬度。通過上述試驗，確定本制劑的載藥量為25%，基質(zhì)為PEG4000和PEG6000等量混合。

2.4 冷卻劑的篩選PEG4000和PEG6000均為水溶性基質(zhì)，一般選擇液體石蠟或甲基硅油等非水溶性介質(zhì)作為冷卻劑，為了使滴丸成型較好，料液比重應(yīng)該略大于冷卻介質(zhì)的比重，但不可過大，否則滴丸在冷卻液中沉降速度太快，影響滴丸的成型?？疾煲后w石蠟和不同黏度甲基硅油的冷卻效果，將熔融后的藥液滴入盛有冷卻劑的容器(液面高50cm)中，觀察液滴在不同冷卻劑(室溫)中的情況。結(jié)果見表2。

表2 冷卻劑選擇試驗

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，液滴在液體石蠟中迅速跌落，來不及收縮圓整，結(jié)果成扁形，不適合作為本制劑的冷卻劑。改用甲基硅油作為冷卻劑，液滴在冷卻劑中緩緩下沉，且隨著甲基硅油黏度的增加，下沉速度減慢。由于沉降速度減慢，液滴能在到達底部前充分收縮圓整，考慮到沉降速度太慢也會影響成品的產(chǎn)率，因此將黏度最小的甲基硅油(100黏)作為冷卻劑。

2.5 滴丸大小的確定滴丸的粒質(zhì)量取決于滴頭口徑的大小。將熔融后的料液加入滴丸機的料液罐，分別安裝不同口徑的滴頭進行試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著滴頭口徑的增大，所制滴丸的粒質(zhì)量也越大。粒質(zhì)量越大，相同服用劑量下，服用粒數(shù)也越少，患者的順應(yīng)性也越好。但粒質(zhì)量過大，滴丸的圓整度就會差。因此在保證滴丸圓整度的情況下，兼顧制劑的服用劑量，選擇較大的滴頭口徑，使每次服用相對較少的粒數(shù)，可取得較好的效果。根據(jù)本制劑的日服用量，選擇4.0 mm口徑的滴頭，可使滴丸的質(zhì)量控制在40 mg左右。

2.6 滴速選擇預(yù)實驗滴丸丸質(zhì)量與成型會受到滴制過程中滴速的影響。從生產(chǎn)的角度考慮，滴速越快，單位時間內(nèi)的產(chǎn)量越高。但滴速太快，會影響滴丸的成型，也會對丸質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響。通過控制滴頭的閥門開關(guān)，選擇不同的滴速進行試驗，觀察滴丸的成型情況。結(jié)果見表3。

由結(jié)果可看出，滴速宜小于40滴/min，考慮到滴速較快利于生產(chǎn)，所以初步選擇滴速范圍應(yīng)在(30～40)滴/min。

2.7 正交試驗篩選最佳滴制工藝為確定本制劑的最佳制備工藝，在預(yù)試驗的基礎(chǔ)上，以料液溫度、滴速、冷卻溫度、滴距為影響因素，利用L9(34)正交表進行試驗(每個實驗號平行試驗3次，取平均值)，因素水平表見表4。

表3 滴速選擇預(yù)試驗

表4 因素水平表

參考相關(guān)文獻［9-12］，以滴丸的質(zhì)量差異變異系數(shù)、溶散時限及圓整度做為指標，對滴丸的制備工藝參數(shù)進一步優(yōu)化。丸質(zhì)量差異變異系數(shù)(A)、溶散時限(B)分別按《中國藥典》2010年版一部規(guī)定的質(zhì)量差異限度、崩解時限項下進行;圓整度(C)為滴丸最短徑與最長徑的比值。根據(jù)各個指標的重要程度分別確定其權(quán)重系數(shù)為0.3、0.3和0.4進行加權(quán)評分，綜合評分公式為:

結(jié)果見表5～6。

表5 正交設(shè)計實驗結(jié)果

表6 方差分析表

從以上分析結(jié)果可以看出，各因素對滴丸成型影響大小順序為A＞C＞B＞D，其中因素A和C具有顯著性意義。通過以上試驗研究，初步篩選出該滴丸的最佳成型工藝參數(shù)為A3B2C2D2，即料液溫度85℃，滴速35滴/min，冷卻溫度12℃，滴距6 cm。

2.8 最佳工藝驗證試驗按以上初步確定的最佳工藝參數(shù)連續(xù)制備3批成品，并進行相關(guān)的質(zhì)量檢查，結(jié)果見表7。

表7 驗證試驗結(jié)果

3 討論

3.1 在研究過程中發(fā)現(xiàn)，冷卻液的溫度對滴丸的圓整度影響較大，溫度太低，滴丸收縮速度太快，還未收縮圓整就已凝結(jié)成型，成品往往呈拖尾狀。料液溫度太高會使滴丸收縮冷凝不充分，導致滴丸硬度不夠。參考相關(guān)文獻［9］，實驗過程中曾采用梯度冷卻的方法，冷卻劑上部30～40℃，下部8℃左右，所得滴丸成型較好。但考慮到梯度冷凝的方式在大生產(chǎn)中操作難度較大，因此未能采用該方法。

3.2 本制劑原料黃連提取物為浸膏粉，為了使藥粉在滴丸中分散均勻，試驗中將藥物干浸膏粉碎并過篩，小試中將藥物過100目篩，從而保證了每粒滴丸中所含的生藥量是一致的。

3.3 所制滴丸成品為黃褐色，色澤均勻，外觀圓整，硬度合格，平均丸質(zhì)量約為40 mg/丸。連續(xù)3批試制產(chǎn)品均符合規(guī)定，說明工藝穩(wěn)定可行。

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