脂微球前列腺素E1對早期糖尿病腎病患者細(xì)胞間黏附分子-1和超敏C反應(yīng)蛋白水平的影響*

許 娟 王靜波 高 云

(1.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院內(nèi)分泌科,山東 泰安 271000； 2.泰山醫(yī)學(xué)院附屬泰山醫(yī)院中心試驗(yàn)室,山東 泰安 271000)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病微血管并發(fā)癥之一,是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因。目前炎癥反應(yīng)在DN發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到關(guān)注，作為炎癥介質(zhì)的細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)參與了DN的發(fā)生及進(jìn)展。脂微球前列腺素E1是一種主要治療慢性動脈閉塞癥的血管擴(kuò)張劑，有研究發(fā)現(xiàn)其具有抑制免疫反應(yīng)的作用，故本研究應(yīng)用脂微球前列腺素E1干預(yù)早期糖尿病腎病病人，觀察sICAM-1及 hs-CRP的變化，探討脂微球前列腺素E1能否減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步保護(hù)腎臟。

1 資料與方法

1.1 研究對象

從2010年11月至2011年4月期間本院內(nèi)分泌科住院患者中根據(jù)24 h尿白蛋白定量篩選64例早期糖尿病腎病患者，完全隨機(jī)分為脂微球前列腺素E1治療組和對照組各32例。治療組男17例，女15例，對照組男18例，女14例，2組年齡性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有研究對象均對本試驗(yàn)知情。 入選標(biāo)準(zhǔn)： 符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，按Mogensen分期方法判定為早期DN，即24 h尿白蛋白在30～300 mg之間。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急慢性感染；合并高血壓；合并原發(fā)性腎臟疾??；合并嚴(yán)重心血管、肝臟疾病及腫瘤等。

1.2 研究方法

對照組常規(guī)飲食控制、口服降糖藥或應(yīng)用胰島素治療，治療組加用脂微球前列腺素E1注射液(凱時，北京泰德制藥有限公司，批號2151E)進(jìn)行治療，脂微球前列腺素E 110 μg入壺(NS)靜脈點(diǎn)滴，1次/d，連續(xù)治療14天。所有受試者分別于治療前測血清sICAM-1和hs-CRP及24 h尿白蛋白(UALB)，并測空腹血糖(FPG)、血脂、腎功能，并于14天后復(fù)查上述指標(biāo)。sICAM-1采用ELISA方法，試劑由深圳晶美生物工程有限公司提供。hs-CRP檢測采用免疫透射比濁法測定，檢測試劑由上海太陽生物技術(shù)公司提供。應(yīng)用本院檢驗(yàn)科全自動生化分析儀檢測FPG、血脂、腎功能，放免法檢測24 h尿白蛋白。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

對治療前后兩組生化指標(biāo)進(jìn)行比較，結(jié)果提示對照組與脂微球前列腺素E1治療組治療前后FPG、 TC、TG、BUN、 Cr差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。脂微球前列腺素E1治療組治療后血24 h小時尿白蛋白、sICAM-1、hs-CRP均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對照組治療前后24 h小時尿白蛋白、sICAM-1、hs-CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組糖尿病腎病患者生化指標(biāo)檢測情況

注： 治療組治療后與治療前比較，*P<0.01。

3 討 論

近年來炎癥在糖尿病腎病的發(fā)病中受到越來越多的重視，Tuttle[1]提出把糖尿病腎病看作一種由代謝紊亂引起的炎癥性疾病。ICAM-1是屬于免疫球蛋白超家族的一種重要細(xì)胞黏附分子，可表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球、腎小管上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面，是誘導(dǎo)白細(xì)胞穿過血管壁進(jìn)入炎性病灶的最重要的細(xì)胞因子，其可溶性形式——sICAM-1存在于血循環(huán)中。sICAM-1可促使單核巨噬細(xì)胞在腎臟浸潤,釋放各種炎性因子如IL-1、TGF-β1等，進(jìn)一步促進(jìn)炎細(xì)胞的浸潤,導(dǎo)致腎小球基底膜成分產(chǎn)生增多和降解減少，參與腎小球硬化[2]。血清sICAM-1與DN病情密切相關(guān),腎臟損傷越重,血清sICAM-1越高[3]。CRP是重要的炎癥因子，近些年在心血管病、內(nèi)分泌代謝病、腎臟病領(lǐng)域研究較多。糖尿病患者CRP升高可引起局部炎癥,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)及生物活性，參與氧化應(yīng)激，刺激血管內(nèi)皮釋放ICAM-1、TNF-α及MCP-1等炎癥因子，導(dǎo)致腎臟損傷，形成糖尿病腎病。分別針對269例及141例2型糖尿病患者的臨床研究[4-5]表明，糖尿病腎病患者CRP水平與尿蛋白排泄呈正相關(guān)。本研究檢測血清sICAM-1及hs-CRP表達(dá)水平評價糖尿病早期腎病患者體內(nèi)炎癥應(yīng)激程度。

前列腺素E1體內(nèi)代謝時間短，通過一次肺循環(huán)后迅速失活。近年研制的脂微球前列腺素E1以脂微球?yàn)檩d體，代謝較慢，失活也較慢，且具有靶向性，能積聚于病變部位，起到有效的治療作用。目前，前列腺素E1已廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病領(lǐng)域，可有效降低糖尿病腎病患者的蛋白尿，保護(hù)腎臟，其作用機(jī)理主要是擴(kuò)張腎血管、抑制血小板聚集、改善腎臟微循環(huán)，本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)糖尿病早期腎病患者應(yīng)用脂微球前列腺素E1治療后，24 h尿白蛋白定量明顯降低，進(jìn)一步驗(yàn)證了脂微球前列腺素E1的腎臟保護(hù)作用。前列腺素E1除擴(kuò)張腎血管、改善腎臟微循環(huán)外，還能抑制炎癥反應(yīng)。體內(nèi)多種炎癥細(xì)胞上存在著前列腺素受體，如嗜酸性粒細(xì)胞、血小板、表皮郎罕氏細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。前列腺素E1和炎癥因子的釋放及水平的調(diào)節(jié)有很大的關(guān)系，體外研究[6]表明，前列腺素E1降低血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的粘附，降低內(nèi)皮細(xì)胞VCAM-1、ICAM-1、E-選擇素的表達(dá)，國內(nèi)一項(xiàng)研究[7]也表明，脂微球前列腺素E1可有效降低炎癥因子的水平。本研究結(jié)果表明，應(yīng)用脂微球前列腺素E1干預(yù)糖尿病早期腎病患者，可明顯降低患者血清sICAM-1和hs-CRP的表達(dá)水平，提示前列腺素E1能抑制炎癥因子的表達(dá)，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，改善早期腎臟損傷，保護(hù)腎臟。在糖尿病腎病早期階段，在有效控制血糖、血壓、血脂的基礎(chǔ)上加用脂微球前列腺素E1，可從改善腎臟血流動力學(xué)、改善腎臟微循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)等多方面，逆轉(zhuǎn)腎臟損傷，降低蛋白尿。脂微球前列腺素E1能夠改善糖尿病早期腎病患者的炎癥狀態(tài)，為前列腺素E1治療糖尿病腎病提供了更充分的依據(jù)，進(jìn)一步的研究尚待開展，以期為糖尿病腎病的治療帶來新的曙光。

[1] Tuttle KR. Linking metabolism and immunology: diabetic nephropathy is an inflammatory disease[J]. J Am Soc Nephrol，2005, 16(6):1537-1538.

[2] Chow FY,Nikolic-Paterson DJ,Ozols E,et al.Intercellular adhesion molecule-1 deficiency is protective against nephropathy in type 2diabetic db/db mice[J]. J Am Soc Nephrol,2005,16(6):1711-1722.

[3] 孫樹果,莊見群,范良敏,等. 2型糖尿病腎病患者血清sICAM-1表達(dá)及意義[J].山東醫(yī)藥,2009,49(5):70-71.

[4] Kang ES，Kim HJ,Ahn CW,et al.Relationship of serum high sensitivity C-reactive protein to metabolic syndrome and microvascular complications in type 2 diabetes[J].Diabetes Res Clin Pract,2005,69(2):151-159.

[5] Abrahamian H,Endler G,Exner M,et al.Association of low-grade inflammation with nephropathy in type 2 diabetic patients: role of elevated CRP-levels and 2 different gene-polymorphisms of proinflammatory cytokines[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2007,115(1): 38-41.

[6] Fang W, Li H, Zhou L,et al.Effect of prostaglandin E1 on TNF-induced vascular inflammation in human umbilical vein endothelial cells[J]. Can J Physiol Pharmacol，2010,88(5):576-583.

[7] 梁文華,丁繼軍,林飛,等.脂質(zhì)體攜載前列腺素E1對冠脈介入治療后炎癥因子的影響[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2010,35(3):427-429.