出生體重對(duì)兒童期和成年期高血壓影響的隊(duì)列研究

張曉銘 張美仙 侯冬青 劉軍廷 梁亞軍 米 杰

目前，中國(guó)高血壓人口逾2億，由于其高并發(fā)癥帶來(lái)的高致殘率和高致死率，造成了沉重的疾病負(fù)擔(dān)[1]。發(fā)達(dá)國(guó)家大量的研究表明，胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩是成年后發(fā)生高血壓的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[2～6]。而出生體重是評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育狀況的具體指標(biāo)之一，能反映胎兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的一般狀態(tài)。國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為，成人的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)很可能可通過(guò)出生體重進(jìn)行很好的預(yù)測(cè)[5]。但在中國(guó)，有關(guān)出生體重與成年期高血壓之間的關(guān)系還鮮有報(bào)道。

20世紀(jì)70年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)外已有大量證據(jù)表明，血壓存在軌跡現(xiàn)象，成年期血壓水平與兒童期血壓水平具有很強(qiáng)的相關(guān)性。那么，出生體重是否通過(guò)影響兒童期的血壓進(jìn)而影響成年期血壓水平呢？國(guó)內(nèi)外大多數(shù)報(bào)道認(rèn)為出生體重與血壓呈負(fù)相關(guān)[2,7,8]，但仍有許多流行病學(xué)報(bào)道和臨床研究不支持該觀點(diǎn)，認(rèn)為在兒童期或成年期，出生體重與血壓相關(guān)性很弱或不存在相關(guān)性[9～11]。有Meta分析顯示，由于存在發(fā)表偏倚、不恰當(dāng)?shù)目刂谱兞?、隨機(jī)誤差均可能導(dǎo)致出生體重與血壓存在關(guān)聯(lián)的結(jié)論[12]。此外大部分研究基于歷史性隊(duì)列，依賴(lài)于常規(guī)測(cè)量數(shù)據(jù)，而忽視了重要的混雜因素的影響[13]。

本研究利用1987年國(guó)家“七五”科技攻關(guān)項(xiàng)目“北京地區(qū)兒童血壓研究(Beijing children and adolescents blood pressure study，BBS)”隊(duì)列資源，分析出生體重與兒童期及成年期血壓的關(guān)系，為研究高血壓的發(fā)病機(jī)制及其早期預(yù)防提供依據(jù)。

1 方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性的隊(duì)列研究?；€隊(duì)列數(shù)據(jù)來(lái)源于BBS隊(duì)列人群，基線年齡6～18歲，來(lái)自以學(xué)校為基礎(chǔ)的整群抽樣的樣本人群，共計(jì)3 198名；隨訪數(shù)據(jù)來(lái)自于2010年3月起對(duì)BBS隊(duì)列人群進(jìn)行的臨床檢查和問(wèn)卷調(diào)查。

1.2 倫理學(xué) 隨訪研究方案得到首都兒科研究所倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，隨訪研究時(shí)，每名隨訪對(duì)象在開(kāi)始臨床檢測(cè)前，都仔細(xì)閱讀知情同意書(shū)，包括檢測(cè)項(xiàng)目及意義，檢測(cè)帶來(lái)的益處和風(fēng)險(xiǎn)，檢測(cè)過(guò)程中容易出現(xiàn)的問(wèn)題等。隨訪對(duì)象充分了解研究項(xiàng)目后，自愿簽署知情同意書(shū)，方進(jìn)行臨床檢查和問(wèn)卷填寫(xiě)。

1.3 數(shù)據(jù)采集

1.3.1 基線數(shù)據(jù)的采集 BBS隊(duì)列研究的倫理、知情同意、身高測(cè)量、體重測(cè)量、BMI計(jì)算、血壓測(cè)量方法和質(zhì)量控制見(jiàn)文獻(xiàn)[14]。根據(jù)本研究的需要，采集BBS隊(duì)列研究中的身高(cm)、體重(kg)、BMI和血壓。

1.3.2 隨訪數(shù)據(jù)的采集 使用全自動(dòng)身高體重儀BSM330測(cè)量身高和體重，具體測(cè)量步驟和方法同基線研究[15]。成年期血壓測(cè)量時(shí)，使用與兒童期相同的水銀血壓計(jì)和測(cè)量方法[16]。取Korotkoff第Ⅰ音為SBP，第Ⅴ音為DBP。

1.4 質(zhì)量控制 通過(guò)查閱文獻(xiàn)擬定調(diào)查表并征求專(zhuān)家意見(jiàn)，再根據(jù)預(yù)調(diào)查中的問(wèn)題進(jìn)行修改，最終確定本次調(diào)查的問(wèn)卷。身高、體重、血壓測(cè)量和數(shù)據(jù)錄入的質(zhì)量控制均采用與文獻(xiàn)[15]相同的方法。在數(shù)據(jù)整理過(guò)程中，核查變量是否存在極端異常值，并根據(jù)具體原因進(jìn)行修正或在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)進(jìn)行相應(yīng)處理。

1.5 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 低出生體重兒和巨大兒 按照臨床定義，出生體重<2 500 g者為低出生體重兒，～4 000 g為正常出生體重，≥4 000 g者為巨大兒。

1.5.2 高血壓 兒童期血壓參照2010年“中國(guó)兒童血壓標(biāo)準(zhǔn)”[17]，以SBP和(或)DBP-K4、DBP-K5≥性別、年齡別的P95診斷為高血壓(HBP-K4、HBP-K5)。成年期高血壓參照“2010年血壓防治指南”[18]，以SBP≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)DBP≥90 mmHg診斷為高血壓，同時(shí)包括體檢前服用降壓藥者。

1.5.3 肥胖 7～18歲人群肥胖采用中國(guó)肥胖問(wèn)題工作組推薦的“中國(guó)學(xué)齡兒童青少年超重、肥胖BMI的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)”[19]，6歲兒童肥胖參照2000年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心生長(zhǎng)曲線BMI的P95[20]。成人肥胖參照“中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南”中推薦的標(biāo)準(zhǔn)，BMI ≥28 kg·m-2為肥胖[21]。

2 結(jié)果

2.2 隨訪對(duì)象的出生信息及基本特征 本次隨訪出生體重有效數(shù)據(jù)936名，平均出生體重(3 276±493)g，男性高于女性(P<0.001)。低出生體重兒占3.2%，巨大兒占8.3%；早產(chǎn)兒占5.4%；4月齡內(nèi)母乳喂養(yǎng)率為54.9%，男女間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

對(duì)成功隨訪的936名研究對(duì)象兒童期及成年期基本特征進(jìn)行分析，結(jié)果如表2所示。兒童期及成年期身高、體重、BMI及血壓水平均表現(xiàn)為男性高于女性，且成年期肥胖率及高血壓患病率亦表現(xiàn)為男性高于女性(P<0.05)。兒童期肥胖率和高血壓患病率未見(jiàn)顯著性別差異(P>0.05)。

表1 隨訪對(duì)象的出生信息[n(%)]

Notes BW: birth weight; LBW: low birth weight; 1) breast feeding was defined as the intake of breast milk mainly with other drink or food no more than one quarter for the first 4 months of infants

表2 隨訪對(duì)象兒童期和成年期的基本特征

Notes 1) childhood obesity diagnosed by Working Group on Obesity in China, adult obesity diagnosed by BMI≥28 kg·m-2; 2) diagnosed by SBP and(or) DBP-K4; 3)diagnosed by SBP and(or) DBP-K5; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; HBP: high blood pressure; 1 mmHg=0.133 kPa

2.3 出生體重對(duì)兒童期及成年期血壓水平的影響 多元線性回歸分析顯示，女性SBP與出生體重呈負(fù)相關(guān)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.089)。進(jìn)一步按出生體重將研究對(duì)象分為低出生體重兒、巨大兒和正常出生體重兒分析顯示，低出生體重兒組男性DBP-K5與出生體重呈顯著正相關(guān)，偏回歸系數(shù)(b)=32.32，P=0.030；出生體重正常組女性SBP與出生體重呈顯著負(fù)相關(guān)(b=-2.50，P=0.047)；巨大兒組控制性別后總?cè)巳旱腟BP與出生體重呈顯著正相關(guān)(b=6.32，P=0.039)；其余各亞組的血壓水平與出生體重未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(表3)。

成年女性SBP與出生體重也呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.072)。按出生體重分為低出生體重兒、巨大兒和正常出生體重兒分析，未發(fā)現(xiàn)出生體重與成年期血壓之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(表3)。

表3 出生體重對(duì)兒童期及成年期血壓水平影響的多元線性回歸分析

Tab 3 Coefficients of influence of birth weight on blood pressure levels in childhood and adulthood in multiple linear regression models

GenderBirthweightstatusChildhoodbloodpressure1)SBPDBP-K4DBP-K5Adulthoodbloodpressure2)SBPDBPAllTotal-0.81-0.150.36-1.383)-0.71Lowbirthweight16.8620.883)17.4710.888.10Normalbirthweight-1.390.190.68-1.18-0.03Macrosomia6.324)3.221.735.284.04MaleTotal-0.04-0.330.27-1.24-0.61Lowbirthweight5.2725.593)32.324)3.96-4.38Normalbirthweight-0.160.822.333)-1.65-0.14Macrosomia3.991.39-1.990.58-2.39FemaleTotal-1.563)0.040.48-1.763)-1.00Lowbirthweight44.1424.203.057.9710.22Normalbirthweight-2.504)-0.41-0.91-1.21-0.31Macrosomia5.232.874.127.047.873)

Notes 1) adjusted gender, age, premature birth, breast feeding, body mass index and height; 2) adjusted gender, age, premature birth, breast feeding and body mass index; 3) 0.05

2.4 出生體重對(duì)兒童期及成年期罹患高血壓的影響 多因素Logistic回歸分析顯示，SBP無(wú)論是聯(lián)合DBP-K4還是聯(lián)合DBP-K5診斷高血壓，低出生體重均是女性在兒童期發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)因素，RR(95%CI)分別為5.00(1.32～18.88)和6.91(1.79～26.59)；但在總?cè)巳褐校瑑H表現(xiàn)為低出生體重是SBP與DBP-K4聯(lián)合診斷高血壓的危險(xiǎn)因素；在男性未見(jiàn)低出生體重與兒童期高血壓的關(guān)聯(lián)。無(wú)論男女，巨大兒與兒童期高血壓均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)(表4)。

低出生體重僅對(duì)成年女性罹患高血壓有影響，RR=5.84(95%CI：1.05～32.65)，巨大兒對(duì)成年期高血壓未見(jiàn)明顯影響(表4)。

表4 低出生體重和巨大兒預(yù)測(cè)兒童期及成年期發(fā)生高血壓風(fēng)險(xiǎn)的多因素Logistic回歸分析1)

Tab 4 Effect of low birth weight and macrosomia on predicting the risk of high blood pressure at childhood and adulthood by Logistic regression models 1)1)

Depend-entvariablesIndependentvariablesAllWaldχ2PRR(95%CI)MaleWaldχ2PRR(95%CI)FemaleWaldχ2PRR(95%CI)ChildhoodHBP-K4LBW4.4590.0352.82(1.08-7.38)0.1900.6631.40(0.31-6.32)5.6240.0185.00(1.32-18.88)Macrosomia0.2150.6430.82(0.35-1.91)0.2980.5850.72(0.22-2.33)0.0160.9000.92(0.26-3.32)HBP-K5LBW2.1290.1452.23(0.76-6.54)0.6890.4060.38(0.04-3.70)7.8890.0056.91(1.79-26.59)Macrosomia0.0440.8331.10(0.46-2.59)0.0020.9610.97(0.30-3.16)0.1230.7261.27(0.34-4.71)AdulthoodHBPLBW2.1480.1432.28(0.76-6.86)0.1100.7401.28(0.30-5.43)4.0450.0445.84(1.05-32.65)Macrosomia0.0220.8830.94(0.44-2.02)0.5070.4760.72(0.29-1.78)1.6830.1942.58(0.62-10.85)

Notes 1) adjusted gender, age, premature birth, breast feeding and body mass index

3 討論

3.1 研究數(shù)據(jù)的可靠性 本研究是基于國(guó)家“七五”科技攻關(guān)項(xiàng)目BBS隊(duì)列的隨訪調(diào)查。基線調(diào)查人群來(lái)源于學(xué)校整群抽樣，代表性較好。通過(guò)對(duì)成功隨訪的936名研究對(duì)象和失訪人群基本特征的比較分析，認(rèn)為隨訪人群基本能代表基線總?cè)巳?。該人群低出生體重兒占3.2%，巨大兒占8.3%，4月齡內(nèi)母乳喂養(yǎng)率為54.9%。該人群出生于1969至1981年，可體現(xiàn)20世紀(jì)70年代北京地區(qū)的婦幼保健水平。與2002年北京市居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查數(shù)據(jù)(低出生體重兒、巨大兒和母乳喂養(yǎng)率分別為2.8%、13.0%和56.6%[22])相比，一方面提示2002年北京地區(qū)婦幼保健水平有了明顯改善，另一方面是反映本研究數(shù)據(jù)資料的真實(shí)可靠。

本研究中出生體重采用母親回憶資料，雖不能得到精確的出生體重值，但有研究表明，母親對(duì)子女出生體重的回憶是相對(duì)準(zhǔn)確可靠的，與醫(yī)院產(chǎn)科記錄中的出生體重具有很好的一致性，有92%的母親回憶的出生體重與產(chǎn)科記錄的出生體重僅相差100 g以?xún)?nèi)[23]。有研究顯示，通過(guò)回憶性資料能夠獲得更多的研究對(duì)象，從而彌補(bǔ)精確度降低的不足，對(duì)研究效果影響不大[24,25]。

3.2 出生體重與兒童期及成年期血壓關(guān)系的研究現(xiàn)狀 有關(guān)出生體重與血壓的關(guān)系研究報(bào)道很多，但結(jié)果并不一致。上海市調(diào)查結(jié)果顯示，出生體重與成年期腰圍、SBP的關(guān)系呈U型分布，低出生體重兒和巨大兒均增加成年期高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。有關(guān)嬰幼兒的研究也發(fā)現(xiàn)，出生體重與血壓呈U型分布，低出生體重兒和巨大兒的血壓都趨向更高[27]。本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)出生體重與血壓的U型關(guān)系，但是按出生體重分層分析結(jié)果顯示，在調(diào)整了可能的混雜因素后，低出生體重兒組男性DBP-K5與出生體重呈顯著正相關(guān)，而出生體重正常組女性SBP與出生體重呈負(fù)相關(guān)。提示，在不同出生體重人群中，出生體重與兒童期血壓的關(guān)系不一致。若進(jìn)一步增加樣本量，或許可得出與其他研究一致的結(jié)論。

3.3 出生體重影響血壓的理論基礎(chǔ) 20世紀(jì)90年代，Barker首先提出“胎源假說(shuō)”，認(rèn)為許多成年期的疾病如高血壓、糖尿病、冠心病、肥胖癥、骨質(zhì)疏松等其根源可能與早期發(fā)育關(guān)鍵時(shí)期的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩或營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。胎兒對(duì)宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不良的反應(yīng)使其自身代謝和器官的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生適應(yīng)性調(diào)節(jié)，進(jìn)而演變?yōu)槌赡昶诩膊28]。1991年，以Barker 教授為首的研究小組首先發(fā)現(xiàn)出生體重與成年期高血壓呈負(fù)相關(guān)，并且不依賴(lài)于成年期生活方式和孕期而獨(dú)立存在[2]，之后的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)該理論做了進(jìn)一步的驗(yàn)證[29]。

本研究發(fā)現(xiàn)，出生體重與女性SBP呈負(fù)相關(guān)，低出生體重可增加兒童期及成年期女性罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)還觀察到在巨大兒組，出生體重與兒童期SBP呈明顯正相關(guān)，說(shuō)明巨大兒的出生體重越大，兒童期血壓越高。這些結(jié)果符合胎源學(xué)說(shuō)的理論，高血壓的發(fā)生可能與胎兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)過(guò)?；驙I(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。

3.4 出生體重與血壓關(guān)系的性別差異 本研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論兒童期還是成年期女性SBP與出生體重的關(guān)系雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)。進(jìn)一步的分析表明，無(wú)論在兒童期還是成年期，低出生體重均為女性罹患高血壓的危險(xiǎn)因素。這種關(guān)聯(lián)在男性中未觀察到。英國(guó)的一項(xiàng)對(duì)5～7歲和9～11歲兒童的2項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，出生體重與SBP呈負(fù)相關(guān)，其中女性的相關(guān)性更強(qiáng)[30]。可見(jiàn)，出生體重與血壓的關(guān)聯(lián)存在明顯的性別差異，這可能與女性胎兒宮內(nèi)發(fā)育比男性更加緩慢有關(guān)[31]。

3.5 關(guān)于兒童期DBP-K4和DBP-K5的區(qū)別 鑒于兒童期DBP采用K4(變調(diào)音)還是K5(消音)一直存在爭(zhēng)議[32]，本研究同時(shí)報(bào)告了DBP-K4和DBP-K5的結(jié)果。研究顯示，SBP無(wú)論是與DBP-K4聯(lián)合還是與DBP-K5聯(lián)合診斷兒童期高血壓，低出生體重均能增加女性?xún)和陬净几哐獕旱娘L(fēng)險(xiǎn)，RR(95%CI)分別為5.00(1.32～18.88)和6.91(1.79～26.59)。但在兒童期K5音穩(wěn)定性較差，變異范圍大，某些接近K4音，也有部分兒童血壓降至0仍沒(méi)有消音，測(cè)量不易準(zhǔn)確。采用SBP與DBP-K4聯(lián)合診斷高血壓的RR置信區(qū)間范圍較窄，提示采用DBP-K4評(píng)價(jià)兒童DBP可能更為合適。

3.6 本研究的不足之處和局限性 ①本次隨訪是該隊(duì)列時(shí)隔23年后的首次隨訪，隊(duì)列成員隨訪年齡在29～41歲，正值青壯年期，多數(shù)人處于家庭負(fù)擔(dān)沉重及工作任務(wù)繁忙的狀態(tài)，給臨床隨訪增加了難度；②由于低出生體重的發(fā)生率相對(duì)較低，低出生體重兒組僅納入30名，不能滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)分層的需要，無(wú)法進(jìn)一步分析低出生體重與血壓的關(guān)系；③本研究中出生體重采用母親回憶結(jié)果，可能存在一定的回憶偏倚，且部分母親習(xí)慣用斤兩作為計(jì)量單位，部分?jǐn)?shù)據(jù)可能無(wú)法獲得非常精確的結(jié)果。

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