新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥價值的系統(tǒng)評價

余章斌 韓樹萍 邱玉芳 陳玉林 董小玥 郭錫熔

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的癥狀之一，研究表明，8%～9%的新生兒在出生后第1周小時總膽紅素值處于P95以上，如果不采取及時正確的干預(yù)和治療手段，這些新生兒有可能發(fā)展為膽紅素腦病[1]。2004年，美國兒科學(xué)會(AAP)發(fā)表了靜脈血新生兒小時總膽紅素百分位曲線圖，并制定了胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥管理指南(簡稱指南)[2]，指南中指出：①應(yīng)依據(jù)小時膽紅素值對新生兒進(jìn)行干預(yù)治療；②依據(jù)出院時小時膽紅素值可預(yù)測之后發(fā)生高膽紅素血癥的風(fēng)險；③經(jīng)皮可代替靜脈血小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥及其隨訪計劃；④提倡對不同國家小時膽紅素百分位值曲線進(jìn)行比較研究。2006年Eggert等[3]根據(jù)小時膽紅素百分位曲線圖對新生兒進(jìn)行干預(yù)和隨訪，研究證實可以明顯降低新生兒高膽紅素血癥和因高膽紅素血癥再住院的風(fēng)險。臨床使用較多的經(jīng)皮膽紅素測定儀(BiliCheck或JM-103)檢測的膽紅素值與靜脈血膽紅素值有很好的相關(guān)性[4,5]，經(jīng)皮膽紅素測量方法簡單，經(jīng)濟(jì)快速，測量時間短，應(yīng)用于臨床篩查新生兒高膽紅素血癥可行性更強；目前已有泰國、美國、意大利、以色列、希臘、印度和中國等國家根據(jù)各國新生兒小時總膽紅素的變化趨勢制備了各自相對應(yīng)的百分位曲線圖。然而，尚沒有文獻(xiàn)對不同國家的小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥價值的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，本研究致力于對已經(jīng)發(fā)表的不同國家新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖進(jìn)行客觀比較和系統(tǒng)評價。

1 方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時滿足以下條件的文獻(xiàn)納入分析：①研究對象為近足月兒或足月兒(胎齡≥35周)；②采用經(jīng)皮膽紅素測定儀(Bilicheck或JM-103)或靜脈血檢測膽紅素水平；③ 膽紅素檢測間隔時間≤12 h；④排除新生兒隊列未按照小時膽紅素百分位曲線圖高度危險區(qū)(P95)、中度危險區(qū)(P75)和低度危險區(qū)(P40或P50)制備的文獻(xiàn)。

1.2 觀察指標(biāo) ①新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生風(fēng)險；②新生兒經(jīng)皮小時膽紅素上升速度；③ 新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線高度、中度和低度危險區(qū)分別預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的敏感度和特異度；④繪制ROC曲線，計算曲線下面積(AUC)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 Cochrane圖書館(2011年第2期)、PubMed、OVID、Springer、萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫和中國維普數(shù)據(jù)庫，檢索文獻(xiàn)均從1990年1月至2011年3月。均采用計算機檢索，未手工檢索灰色文獻(xiàn)。

1.3.2 檢索策略 英文檢索詞：newborn,near term infant,late preterm infant,transcutaneous bilirubin,hour-specific bilirubin,nomogram,curve,hyperbilirubinemia,prediction,diagnosis,sensitivity,specificity；中文檢索詞： 新生兒，近足月兒，晚期早產(chǎn)兒，經(jīng)皮膽紅素，小時膽紅素，曲線圖，列線圖，高膽紅素血癥，預(yù)測，診斷，敏感度，特異度。檢索語種不限，全文獲取途徑為檢索電子期刊全文數(shù)據(jù)庫或直接與作者聯(lián)系獲取。

1.4 文獻(xiàn)偏倚評價方法 由2名研究者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚評價并按設(shè)計好的表格提取資料，如遇分歧，通過討論或根據(jù)第3名研究人員的意見解決。根據(jù)觀察性研究的偏倚評價方法對納入研究的方法學(xué)進(jìn)行評價，文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)為：①對研究地點、環(huán)境和人群等是否作出充分的描述；②是否對研究對象的膽紅素檢測和隨訪情況進(jìn)行描述；③資料對比分析是否采用盲法；④納入的研究對象是否為連續(xù)樣本，是否排除了容易混淆的研究對象；⑤是否使用正確的方法確定臨界值；⑥是否提供了可供計算敏感度、特異度和似然比的數(shù)據(jù)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量分級評價：A 級：符合上述所有偏倚評價標(biāo)準(zhǔn)，其實施、測量和選擇偏倚的可能性最低；B 級：上述偏倚評價標(biāo)準(zhǔn)中任意1條不清楚或未實施者，存在中度偏倚的可能性；C 級：超過B級，存在高度偏倚的可能性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 提取納入文獻(xiàn)的膽紅素數(shù)據(jù)所對應(yīng)的新生兒小時齡，分別按照對應(yīng)于高度、中度和低度危險區(qū)進(jìn)行連線，繪制小時膽紅素百分位曲線圖；對高度、中度和低度危險區(qū)的膽紅素水平上升速度進(jìn)行連線，繪制小時膽紅素上升速度折線圖；采用ROC曲線分析膽紅素百分位曲線圖預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的價值。采用Office Excel 2003和SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)135篇，其中中文文獻(xiàn)18篇，英文文獻(xiàn)117篇。13篇文獻(xiàn)[6～18]符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，其中有6篇文獻(xiàn)分別屬于3項同一研究[7,8,15～18]，共10項研究[6,7,9～15,17]進(jìn)入系統(tǒng)評價(圖1)。

納入的10項研究的基本情況見表1。分別來自泰國、美國、意大利、以色列、希臘、印度和中國7個國家；其中9項研究均為胎齡≥35周的新生兒，1項研究為胎齡≥37周新生兒；6項研究采用BiliCheck經(jīng)皮膽紅素測定儀，4項研究采用JM-103經(jīng)皮膽紅素測定儀；黃疸檢測間隔時間4～12 h。共納入47 986名新生兒，根據(jù)各研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終采用22 501名新生兒經(jīng)皮(或靜脈血)膽紅素值繪制了膽紅素百分位曲線圖。

圖1 文獻(xiàn)選擇流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

對納入文獻(xiàn)按照觀察性研究文獻(xiàn)評價的6個方面進(jìn)行評價，文獻(xiàn)偏倚評價結(jié)果見圖2。10項研究均對研究地點、環(huán)境、人群、膽紅素檢測和隨訪情況進(jìn)行了描述；資料的對比分析均沒有采用盲法；1項研究沒有連續(xù)納入研究對象[6]；10項研究均采用了正確的方法確定臨界值；7項研究提供了可供計算敏感度、特異度和似然比的數(shù)據(jù)[6,7,11～14,17]。6項研究偏倚評價為B級[7,11～14,17]；4項研究為C級[6,9,10,15]。

表1 納入10項研究的一般情況

Notes 1) selected participants/participants in the bilirubin nomogram; 2) detection interval time; 3) 6 h within 24 h after birth, afterwards 12 h; TCB: transcutaneous bilirubin; w: week; GA: gestational age; BW: birth weight

2.2 不同國家制備的新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖的比較

2.2.1 高度危險區(qū)(P95)新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖 6項研究[7, 10, 11, 14, 16, 17]繪制近足月兒和足月兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖，結(jié)果表明不同國家高度危險區(qū)小時膽紅素百分位曲線值有一定的差異，其中印度最高，希臘、以色列、中國次之，美國最低(圖3A)；高度危險區(qū)膽紅素上升速度在出生后24 h內(nèi)最快，出生后24 h后上升速度有所下降，但在出生后48 h內(nèi)仍維持在上升速度的較高水平，生后48～72 h上升速度進(jìn)一步下降，仍處于上升趨勢，72～96 h上升速度明顯減慢，直至96 h停止上升(圖3B)；其中印度上升速度最快最高，中國、美國、以色列次之，希臘上升速度最低。在高度危險區(qū)，對新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線中按足月兒與近足月兒進(jìn)行分析[6,9,15]，顯示近足月兒曲線值高于足月兒曲線值，尤其出生后60 h更為明顯(圖3C)。

圖2 納入10項研究的偏倚評價情況

Fig 2 Methodological quality summary: review authors' judgements about each methodological quality item for included 10 studies

Notes 1: make a full description of study sites and study participants; 2: complete follow-up of TcB; 3: blinding of data analysis; 4: appropriate selection of study participants; 5: selection of cut-off value correctly; 6: report sensitivity and specificity data clearly.

2.2.2 中度危險區(qū)(P75)新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖 中度危險區(qū)不同國家小時膽紅素百分位曲線值差異和高度危險區(qū)類似，其中印度最高，希臘、以色列、中國次之，美國最低(圖3D)；中度危險區(qū)膽紅素上升速度在出生后36 h內(nèi)最快，維持在上升速度的最高水平，出生36 h后上升速度有所下降，但在出生后48 h內(nèi)仍維持在上升速度的較高水平，出生48 h后上升速度進(jìn)一步下降，但仍處于平穩(wěn)的趨勢，出生66 h后上升速度明顯減慢，各國從72～96 h相繼停止上升(圖3E)。在中度危險區(qū)，對新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線中按足月兒與近足月兒進(jìn)行分析，顯示近足月兒曲線值和足月兒曲線值差別不大(圖3F)。

2.2.3 低度危險區(qū)(P40或P50)新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖 低度危險區(qū)不同國家小時膽紅素百分位曲線值差異和高度危險區(qū)類似，其中印度最高，希臘、以色列、中國次之，美國最低(圖3G)；低度危險區(qū)膽紅素上升速度與中度危險區(qū)類似，在出生后36 h內(nèi)最快，維持在上升速度的最高水平，出生36 h后上升速度有所下降，但在出生后48 h內(nèi)仍維持在上升速度的較高水平，出生48 h后上升速度進(jìn)一步下降，仍處于平穩(wěn)的趨勢，出生66 h后上升速度明顯減慢，各國從72～96 h相繼停止上升(圖3H)。在低度危險區(qū)，對新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線中按足月兒與近足月兒進(jìn)行分析，顯示近足月兒曲線值稍高于足月兒曲線值，但差別明顯低于高度危險區(qū)的差異(圖3I)。

2.3 新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的價值 文獻(xiàn)[6，8，14，17]以新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥，結(jié)果顯示，高度危險區(qū)的敏感度為26.9%～75.0%、特異度為89.4%～97.3%，中度危險區(qū)的敏感度為78.7%～100.0%、特異度為48.3%～82.3%，低度危險區(qū)的敏感度為98.7%～100%、特異度為24.4%～56.1%；AUC為0.766～0.990。其中泰國預(yù)測的準(zhǔn)確性最高，印度、中國次之，美國最低(圖4)。

文獻(xiàn)[12，13]對生后不同檢測時間新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的價值進(jìn)行分析(圖5)，結(jié)果表明，出生后48 h較出生后24 h檢測經(jīng)皮膽紅素水平，通過膽紅素百分位曲線圖預(yù)測高膽紅素血癥的價值明顯增加(Dalal等[13]：0.870vs0.770；Varvarigou等[12]：0.961vs0.908)；出生后48 h檢測膽紅素水平和出生后48 h膽紅素上升速度預(yù)測高膽紅素血癥的價值差別不大(0.870vs0.860)[13]。

3 討論

進(jìn)入本文分析的10項制備經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖的研究中，只有1項(美國)研究是以靜脈血制備的小時膽紅素百分位曲線圖[2,19]。因此，本系統(tǒng)評價未分析靜脈血小時膽紅素百分位曲線圖。

不同國家制備的新生兒小時膽紅素百分位曲線值有一定的差異，其中印度最高，希臘、以色列、中國次之，美國最低。由于不同國家的新生兒出生后膽紅素變化趨勢差異較大，因此要結(jié)合本國新生兒出生后小時總膽紅素的變化趨勢制備相對應(yīng)的經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖，對新生兒進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)、治療和隨訪，而不能盲目的使用AAP相關(guān)指南的建議干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。

在高度危險區(qū)，膽紅素上升速度在出生后24 h內(nèi)最快；在中度和低度危險區(qū)，出生后36 h內(nèi)膽紅素上升速度最快。因此，出生后36 h內(nèi)、特別是24 h內(nèi)密切關(guān)注小時膽紅素的變化對預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的發(fā)生風(fēng)險意義較大。Randev等[20]研究發(fā)現(xiàn)在出生后24 h內(nèi)以血清膽紅素6.4 mg·dL-1作為臨界值，對發(fā)生新生兒高膽紅素血癥預(yù)測的敏感度為87.5%，特異度為80.1%，所以出生后6 h內(nèi)應(yīng)進(jìn)行膽紅素的檢測，根據(jù)膽紅素值和上升速度進(jìn)行及時處理，特別是對于具有高膽紅素血癥高危因素的新生兒(如溶血病)[21]。

圖4 新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的ROC曲線

Fig 4 The ROC curves of the hour-specific TcB nomogram in predicting the neonatal hyperbilirubinemia

圖5 新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的ROC曲線(不同檢測時間、膽紅素上升速度的預(yù)測準(zhǔn)確性)

Fig 5 The ROC curves of the hour-specific TcB nomogram in predicting the neonatal hyperbilirubinemia (predictive accuracy at different detection time points or the rising rate of bilirubin levels)

除了檢測新生兒出生后膽紅素值外，出生后膽紅素上升的速度也是臨床工作者需要注意的檢測指標(biāo)之一，不同國家新生兒小時膽紅素上升速度有一定的差異。高度危險區(qū)，印度上升速度最快、最高，中國、美國、以色列次之，希臘上升速度最慢。Dalal等[13]發(fā)現(xiàn)出生后48 h檢測膽紅素水平和出生后48 h膽紅素上升速度預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的價值差別不大(AUC：0.870vs0.860)。所以，在關(guān)注出生后小時膽紅素值的同時，也需要注意出生后膽紅素上升速度，兩者結(jié)合起來決定臨床干預(yù)、治療和隨訪方案。

出生后膽紅素檢測的日齡對預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的準(zhǔn)確性也有差異，Dalal等[13]研究發(fā)現(xiàn)出生后48 h較出生后24 h通過膽紅素百分位曲線圖預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的價值明顯增加 (AUC：0.870vs0.770)。Varvarigou等[12]研究表明隨著出生后膽紅素檢測日齡的增加，預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的準(zhǔn)確性隨之增加，AUC從出生后24 h的0.908增至出生后72 h的0.990；在高度危險區(qū)，膽紅素上升速度在出生后48～72 h上升速度進(jìn)一步下降，但仍處于上升趨勢，72～96 h上升速度明顯減慢，直至96 h停止上升，所以密切觀察小時膽紅素值(特別是出生后72 h內(nèi))和72 h后及時隨訪，對預(yù)測高膽紅素血癥的發(fā)生風(fēng)險至關(guān)重要。

本研究通過系統(tǒng)評價不同國家制備的新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖發(fā)現(xiàn)，其對新生兒高膽紅素血癥的預(yù)測準(zhǔn)確性存在差異，其中泰國預(yù)測的準(zhǔn)確性最高，印度、中國次之，美國最低，AUC為0.766～0.990，總體來說，經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖對新生兒高膽紅素血癥的預(yù)測具有很好的臨床可行性。

目前大部分國家制備的新生兒經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖研究對象為胎齡≥35周新生兒，只有3項研究[6,9,15]按足月兒與近足月兒進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)近足月兒曲線值高于足月兒，尤其出生后60 h更為明顯。AAP相關(guān)指南指出，不同胎齡新生兒出生后小時膽紅素的變化趨勢不同，不能將胎齡35～37周近足月兒按足月兒來治療，需要結(jié)合胎齡和小時膽紅素曲線圖進(jìn)行預(yù)測、治療和隨訪。Keren 等[22]研究表明結(jié)合胎齡和小時膽紅素百分位曲線圖可明顯提高新生兒高膽紅素血癥預(yù)測的準(zhǔn)確性。

AAP相關(guān)指南[2]指出，新生兒黃疸風(fēng)險要將“小時膽紅素百分位值”與“高危因素”聯(lián)合分析，根據(jù)出院時小時齡膽紅素及風(fēng)險因素提供相應(yīng)的隨訪計劃，目前這方面的聯(lián)合研究較少，需要進(jìn)一步的流行病學(xué)研究。

中國目前新生兒黃疸診療原則仍采用2001年“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”，筆者曾對南京婦幼保健院4 462名胎齡≥35周、出生體重≥2 000 g的正常新生兒進(jìn)行了經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線的研究[17]，但中國尚無多中心臨床流行病學(xué)研究所提供的足月兒及早產(chǎn)兒小時膽紅素百分位值曲線圖，作為生后小時齡的干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，這是中國臨床和科研工作者當(dāng)務(wù)之急需要解決的問題[23]。

本系統(tǒng)評價存在的不足和局限性：① 作為新生兒黃疸的流行病學(xué)研究，需要對大樣本、多中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，但本文納入的3項研究樣本量<1 000，以此小樣本量制備的經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線圖對一個國家整體的代表性不夠； ② 本文納入的10項研究資料對比分析均沒有采用盲法，文獻(xiàn)質(zhì)量B級6項，C級4項，沒有A級研究證據(jù)；③ 本文納入的研究來自7個不同國家，每個國家的數(shù)據(jù)僅是一家醫(yī)院的樣本，很難代表一個國家的經(jīng)皮膽紅素的曲線值基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

總之，通過系統(tǒng)評價不同國家經(jīng)皮小時膽紅素百分位曲線的差異，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測新生兒高膽紅素血癥具有很好的臨床可行性，但各國均需進(jìn)行多中心和大樣本流行病學(xué)研究，進(jìn)一步繪制新生兒經(jīng)皮膽紅素百分位曲線圖，同時還需要開展將“小時膽紅素百分位值”與“高危因素”聯(lián)系起來進(jìn)行評估的流行病學(xué)研究，以進(jìn)一步提高預(yù)測新生兒高膽紅素血癥的準(zhǔn)確性，由于足月兒與近足月兒膽紅素的變化趨勢不同，需要結(jié)合胎齡來繪制小時膽紅素曲線。同時，本系統(tǒng)評價對中國開展多中心、大樣本的流行病學(xué)研究，為繪制中國新生兒膽紅素百分位曲線圖提供了一定的參考價值。

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