兒童口服尼美舒利安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

梁 毅 李 林 曾力楠 張伶俐

1985年，尼美舒利首次在意大利上市，目前已被50多個(gè)國家和地區(qū)批準(zhǔn)使用[1]。作為一種選擇性COX-2抑制劑，尼美舒利具有良好的止痛、抗炎和退熱作用[2]，一度被認(rèn)為是其他非甾體抗炎藥(NSAID)的替代藥物[3]，也普遍用于兒童退熱治療。近年來，中國兒童口服尼美舒利處方量較大，其安全性受到社會(huì)廣泛關(guān)注。本研究全面收集兒童口服尼美舒利的安全性研究和相關(guān)信息，為綜合評(píng)估尼美舒利的安全性提供依據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)符合以下條件的文獻(xiàn)被納入：①依據(jù)藥物安全性評(píng)價(jià)研究方法證據(jù)強(qiáng)度的強(qiáng)弱，依次檢索尼美舒利安全性評(píng)價(jià)的隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、RCT研究、非隨機(jī)分組的對(duì)照研究和病例報(bào)告。②上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，各國藥物監(jiān)督和管理部門發(fā)布的尼美舒利的風(fēng)險(xiǎn)和利益評(píng)估、適應(yīng)證修改等資料也納入分析。③研究對(duì)象年齡0～18歲；④干預(yù)措施包含尼美舒利，劑量和療程不限；⑤文獻(xiàn)語種限制為中文和英文； ⑥排除無法單獨(dú)提取兒童資料的文獻(xiàn)。

1.2 結(jié)局指標(biāo)

1.2.1 一般不良反應(yīng) ①胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、胃腹部不適和消化道出血等；②肝臟：肝酶(ALT和AST)升高；③腎臟：血尿、腎炎和尿潴留等；④皮疹和皮炎等；⑤神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡和煩躁等；⑥凝血功能障礙：皮膚黏膜出血點(diǎn)和瘀斑等；⑦其他一般不良反應(yīng)：體溫過低(深部體溫低于35℃)等。

1.2.2 嚴(yán)重不良反應(yīng) 死亡、致畸、器官永久性損傷、肝功能衰竭、肝壞死和膽汁淤積性肝炎等。

1.3 文獻(xiàn)檢索

1.3.1 數(shù)據(jù)庫 西文數(shù)據(jù)庫：PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館(2011第3期)、Cochrance臨床對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(CENTRAL)；中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國維普科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間均從建庫至2011年3月。

1.3.2 其他資源 檢索中國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》、WHO Pharmaceuticals Newsletter、MHRA Drug Safety Update和FDA Drug Safety Newsletter；并檢索各國藥品監(jiān)督和管理部門的網(wǎng)站。檢索時(shí)間至2011年3月。

1.3.3 文獻(xiàn)檢索策略 英文檢索詞：Nimesulide,Aulin*,Eskaflam*,Lizepat*,Nexen*,Nimesil*,Mesulid,Child*,Infant*,Toddler*,Pediatr*,Paediatr*；中文檢索詞：尼美舒利、兒童、小兒和嬰兒。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫要求，將檢索詞組合成不同的檢索式。查看納入研究的參考文獻(xiàn)，進(jìn)一步獲得相關(guān)文獻(xiàn)。按照預(yù)先制訂的檢索策略獲得檢索結(jié)果，梁毅和李林獨(dú)立閱讀文題和摘要，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合的文獻(xiàn)，獲得并閱讀全文后，確定是否納入，有分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致。

1.4 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.0.1推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)方法[4]，包括4項(xiàng)：隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法和結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性。對(duì)納入的RCT文獻(xiàn)依據(jù)上述4項(xiàng)進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖展示。梁毅和李林獨(dú)立完成偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，存在分歧時(shí)經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)。

對(duì)于病例報(bào)告、藥物通訊類文獻(xiàn)和相關(guān)信息，因目前尚無偏倚評(píng)價(jià)的公信標(biāo)準(zhǔn)，不進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 資料提取 梁毅和李林獨(dú)立提取資料，交叉核對(duì)結(jié)果。提取內(nèi)容主要包括：①納入文獻(xiàn)基本信息：作者、發(fā)表時(shí)間、研究實(shí)施國家、研究設(shè)計(jì)類型和樣本量；②研究對(duì)象：年齡、診斷；③干預(yù)措施：藥物名稱、劑量和療程、合并用藥情況；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)相關(guān)內(nèi)容；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 RCT文獻(xiàn)采用RevMan 5.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。對(duì)納入文獻(xiàn)行異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若P>0．1和I2<50%，提示無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤ 0．1，I2≥ 50%)時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)數(shù)資料采用RR及其95%CI表示。P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。病例報(bào)告、上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告、各國藥物監(jiān)督和管理部門發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)和利益評(píng)估、藥物適應(yīng)證修改等相關(guān)信息采用描述性分析，不良反應(yīng)病例報(bào)告采用WHO推薦的因果關(guān)系評(píng)價(jià)體系來評(píng)價(jià)不良反應(yīng)與尼美舒利的關(guān)聯(lián)性。

2 結(jié)果

2.1 隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究 本研究僅檢出1篇關(guān)于成人尼美舒利安全性評(píng)估的隊(duì)列研究[5]，未檢出關(guān)于兒童的隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究。

2.2 RCT研究 43篇RCT文獻(xiàn)[6～48]符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)(圖1)。27篇文獻(xiàn)實(shí)施地在中國，9篇在意大利，4篇在印度，2篇在瑞士，1篇在土耳其。共納入患兒5 941例，年齡1個(gè)月至14歲，尼美舒利組2 848例，對(duì)照組3 093例。尼美舒利用法為每次50 mg或1.5～5 mg·kg-1，每日1～3次，療程1～10 d。對(duì)照組干預(yù)包括其他NSAID和安慰劑；3篇文獻(xiàn)[27，42，43]中尼美舒利聯(lián)合應(yīng)用了中成藥，8篇文獻(xiàn)[16，17，28，29，31，33，38，39]兩組合并用藥相似(主要為抗生素和抗病毒藥)，其余32篇文獻(xiàn)均未報(bào)告合并用藥情況?；拘畔⒁姳?。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

Fig 1 Flow chart of article screening and selection process

表1 納入43篇RCT文獻(xiàn)的基本信息

續(xù)表1

續(xù)表1

Notes T：treatment group ；C：control group；NR：not reported；SD：single dose；ARI：acute respiratory infection；URI：upper respiratory tract infection；TCM:traditional Chinese medicine; 1) Fenmameimin contained paracetamol，pseudoephedrine，dextromethorphan hydrobromide and chlorphenamine maleate;2)I-P：ibuprofen-paracetamol combination;3)XB：contained ibuprofen, zinc and chlorphenamine maleate

2.2.1 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的43篇RCT文獻(xiàn)中，5篇報(bào)告隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，31篇提及隨機(jī)分組，但未報(bào)告具體方法；3篇報(bào)告了分配隱藏；10篇采用了盲；4篇報(bào)告失訪的同時(shí)描述了失訪原因(圖2)。

圖2 納入43篇RCT文獻(xiàn)偏倚的評(píng)價(jià)結(jié)果

Fig 2 Bias assessment of 43 included RCTs

2.2.2 尼美舒利與安慰劑不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 3篇文獻(xiàn)[10，15,20]報(bào)道了尼美舒利組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率，共納入患兒142例，其中尼美舒利組70例，安慰劑組72例，兩組均未報(bào)告任何不良反應(yīng)。

2.2.3 尼美舒利與布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚安全性比較的Meta分析 17篇文獻(xiàn)為尼美舒利與布洛芬對(duì)照，19篇文獻(xiàn)為尼美舒利與對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照，1篇文獻(xiàn)為尼美舒利與布洛芬+對(duì)乙酰氨基酚對(duì)照。

2.2.3.1 胃腸道反應(yīng) 尼美舒利組和布洛芬組分別報(bào)道9和55例胃腸道反應(yīng)[33,46,48]；尼美舒利組和對(duì)乙酰氨基酚組分別報(bào)道 22和51例胃腸道反應(yīng)[12,18,28,36,39,44,46～48]。Meta分析結(jié)果顯示，尼美舒利組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于布洛芬組和乙酰氨基酚組(表2)。

2.2.3.2 體溫過低 尼美舒利組和布洛芬組分別報(bào)道了12和1例體溫過低[24,36,46]；尼美舒利組和對(duì)乙酰氨基酚組分別報(bào)道4和0例體溫過低[23,36]。 Meta分析結(jié)果顯示，尼美舒利組體溫過低發(fā)生率顯著高于布洛芬組，與對(duì)乙酰氨基酚組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2.3.3 皮疹 尼美舒利組和布洛芬組各報(bào)道1例皮疹[37,38]；尼美舒利組和對(duì)乙酰氨基酚組分別報(bào)道4和9例皮疹[12,34,39]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組皮疹發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2.3.4 肝酶升高 尼美舒利組和布洛芬組分別報(bào)道2和0例轉(zhuǎn)氨酶輕度升高[31]，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常；尼美舒利組和對(duì)乙酰氨基酚組分別報(bào)道11和3例AST或(和)ALT升高[11,19,18]。Meta分析結(jié)果顯示，兩組肝酶升高發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.2.3.5 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 尼美舒利組和布洛芬組分別報(bào)道9和0例嗜睡[22,24,32]，于12 h內(nèi)好轉(zhuǎn)；尼美舒利組和對(duì)乙酰氨基酚組均未報(bào)告其他神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示，尼美舒利組嗜睡發(fā)生率顯著高于布洛芬組(表2)。

2.2.3.6 尼美舒利與其他NSAID安全性比較的Meta分析 尼美舒利與賴氨匹林、安痛定、酚麻美敏對(duì)照的文獻(xiàn)分別有6、3和3篇，與甲芬那酸、萘普生和復(fù)方鋅布顆粒對(duì)照的文獻(xiàn)各1篇，Meta分析結(jié)果顯示，尼美舒利組體溫過低和嗜睡發(fā)生率均高于賴氨匹林組，嗜睡發(fā)生率低于酚麻美敏組(表2)。

表2 尼美舒利不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

Notes 1) total events/patients of treatment group; 2)total events/patients of control group; fenmameimin contained paracetamol, pseudoephedrine, dextromethorphan hydrobromide and chlorphenamine maleate

2.3 病例報(bào)告 共檢出9篇病例報(bào)告[49～57]，其中中國5篇、印度3篇、意大利1篇；共報(bào)道23例，年齡6個(gè)月至15歲；尼美舒利用法為每次50 mg或1.5～5 mg·kg-1，每日1～3次，療程2～79 d?；咎卣饕姳?。

表3 納入9篇病例報(bào)告的基本信息

Notes y:years;m: month; JRA:juvenile rheumatoid arthritisURI：upper respiratory tract infection；NR：not reported;1) diagnosis before nimesulide treatment; 2) With TCM(baikejin), folic acid,polysaccharide-iron complex

2.3.1 不良反應(yīng)病例報(bào)告分析 一般不良反應(yīng)20例，包括肝酶升高1例、皮疹2例、血尿5例、眶周水腫6例和體溫過低6例；嚴(yán)重不良反應(yīng)3例，包括肝功能衰竭、肝壞死和膽汁淤積性肝炎各1例，其中2例死亡。WHO-UMC因果關(guān)系[58]評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，1例不良反應(yīng)與服用尼美舒利肯定有關(guān)，19例很可能有關(guān)，3例可能有關(guān)(表4)。

表4 尼美舒利不良反應(yīng)病例報(bào)告關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

Notes 1) 5 cases; 2) 1 case

2.3.2 嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng) 王臨旭等[49]報(bào)道1例9歲男童，因診斷為幼年類風(fēng)濕口服尼美舒利50 mg, 每日2次，治療2個(gè)多月后發(fā)生急性重型肝炎，最終死于急性肝功能衰竭?；純簾o肝病史，有尼美舒利長期用藥史，入院檢查排除病毒性肝炎、Wilson病及Reye's綜合征。停用尼美舒利后未見好轉(zhuǎn)，可能因停藥時(shí)已發(fā)生嚴(yán)重不可逆的肝功能損害。肝功能衰竭與服用尼美舒利具有合理的時(shí)間順序且無法用基礎(chǔ)疾病及合并用藥解釋，故判斷此例肝功能衰竭與服用尼美舒利很可能有關(guān)。

韓松瑛等[50]報(bào)道1例9歲女童，因發(fā)熱自行口服尼美舒利50 mg，每日2次，并同時(shí)服用氨酚偽麻黃片(每片含對(duì)乙酰氨基酚325 mg,偽麻黃堿30 mg)，每次1片，每日3次，服藥第3天出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，并伴血尿，肝功能異常，診斷為急性肝壞死，最終因多臟器功能衰竭死亡?；純汉喜⑹褂脤?duì)乙酰氨基酚，該藥亦可能導(dǎo)致肝臟不良反應(yīng)，難以判斷尼美舒利與肝壞死的因果關(guān)系。

印度報(bào)道1例15歲女童[52]，因診斷為上呼吸道感染，同時(shí)服用克拉霉素50 mg·d-1和尼美舒利100 mg·d-1，15 d，發(fā)生膽汁淤積性肝炎，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)正常。因克拉霉素亦可引起肝臟不良反應(yīng)[59]，故難以判斷尼美舒利與該不良反應(yīng)的因果關(guān)系。

2.3.3 腎臟不良反應(yīng) 印度報(bào)告3例血尿[56]，為發(fā)熱患兒服用尼美舒利(無合并用藥)后，出現(xiàn)肉眼血尿(腎功能正常)，停藥后24～48 h癥狀消失，隨訪6個(gè)月，腎功能未見異常。中國報(bào)道2例血尿[55]，1例8個(gè)月男嬰因發(fā)熱口服尼美舒利50 mg，另1例17個(gè)月女嬰因發(fā)熱口服尼美舒利60 mg，2例均無合并用藥，分別于服藥后8和12 h出現(xiàn)腎性血尿(腎功能均正常)，停藥后2～3 d尿常規(guī)正常。5例血尿與口服尼美舒利均有合理時(shí)間順序，無法用基礎(chǔ)疾病及合并用藥解釋且停藥后好轉(zhuǎn)，血尿很可能由尼美舒利引起。

2.4 上市后不良反應(yīng)監(jiān)測分析 截至2011年3月，未檢索到中國《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》尼美舒利不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)；印度藥物上市后監(jiān)測[60]納入4 097例口服尼美舒利患兒，報(bào)告不良反應(yīng)286例(發(fā)生率為7.0%)，累及胃腸道、皮膚黏膜、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，其中腎臟不良反應(yīng)13例(發(fā)生率0.3%)，包括血尿4例、水腫4例、尿量減少2例、尿痛2例和腎炎1例，未報(bào)告肝臟不良反應(yīng)；未檢出其他國家關(guān)于尼美舒利上市后不良反應(yīng)監(jiān)測報(bào)告。

2.5 各國藥物監(jiān)督和管理機(jī)構(gòu)信息 1999年，葡萄牙因3例兒童服用尼美舒利發(fā)生致死，暫停了尼美舒利在兒童的使用[61]。歐洲藥品管理局(EMA)于2003[62]和2007年[63]2次評(píng)估尼美舒利風(fēng)險(xiǎn)和效益后，限制其適應(yīng)證僅為止痛，不用于退熱，且療程不超過15 d，12歲以下兒童禁用。中國食品藥品監(jiān)督管理局于2008年6月修改尼美舒利說明書，僅用于1歲以上兒童，用藥劑量為5 mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過100 mg，用于退熱療程不超過3 d[64]。2011年2月印度衛(wèi)生部禁止12歲以下兒童使用尼美舒利[65]。

3 討論

3.1 本研究可能存在的偏倚 ①目前隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究是評(píng)估藥物安全性較好的研究設(shè)計(jì)，可評(píng)估藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系；但遺憾的是，本研究未檢索到兒童關(guān)于尼美舒利的相關(guān)研究； ②本研究納入的43篇RCT文獻(xiàn)，質(zhì)量偏低；4篇文獻(xiàn)報(bào)道研究受相關(guān)制藥企業(yè)資助[15,18, 20,21]，但未報(bào)告資助者參與試驗(yàn)程度，39篇文獻(xiàn)則未報(bào)告資助來源，無法判斷是否存在潛在的利益沖突；值得說明的是，RCT對(duì)于發(fā)現(xiàn)罕見不良反應(yīng)的敏感性不高；③上市后評(píng)價(jià)的資料非常有限，除檢索到1篇印度相關(guān)資料外，未見其他國家包括中國的相關(guān)監(jiān)測數(shù)據(jù)；④各國的藥物管理和監(jiān)督機(jī)構(gòu)提供的信息中，關(guān)于利益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的內(nèi)容描述過于簡單，無法獲取更多的資料。

3.2 兒童口服尼美舒利的安全性 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兒童口服尼美舒利的一般不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率可能低于布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚，體溫過低和嗜睡發(fā)生率可能高于布洛芬。尼美舒利與布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚肝酶升高的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但鑒于RCT研究發(fā)現(xiàn)罕見不良反應(yīng)的敏感度較低，因此結(jié)論尚不可靠。印度關(guān)于尼美舒利上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)(n=4 097)未報(bào)告肝臟相關(guān)的不良反應(yīng)[60]，提示尼美舒利所致的嚴(yán)重肝損害的發(fā)生率可能較低。原始研究中，僅1例病例報(bào)告涉及尼美舒利長期用藥[45]，故兒童口服尼美舒利長期用藥尚缺乏研究證據(jù)，若臨床必須，應(yīng)慎重評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)和效益。

隊(duì)列研究在不良反應(yīng)研究具有較高的證據(jù)質(zhì)量和較好的適用性[66]。尼美舒利成人肝臟不良反應(yīng)已有大樣本隊(duì)列研究。意大利對(duì)40萬名服用NSAID患者，涉及約200萬張?zhí)幏降幕仡櫺躁?duì)列研究結(jié)果顯示，尼美舒利與其他NSAID肝損害(肝酶升高2倍以上)發(fā)生率相似且均較低，約為1.7/100 000[5]。因兒童與成人具有不同的生理和藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，故該結(jié)論不能外推至兒童，期待在兒童中開展相應(yīng)隊(duì)列研究。

不良反應(yīng)病例報(bào)告對(duì)發(fā)現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)有重要作用，通過提出因果假設(shè)為進(jìn)一步的隊(duì)列研究提供線索。本研究收集到的文獻(xiàn)顯示，3例嚴(yán)重肝臟不良反應(yīng)病例因果關(guān)系評(píng)價(jià)顯示，1例很可能與尼美舒利有關(guān)[49]，2例因同時(shí)服用其他藥物難以判斷是否與尼美舒利存在因果關(guān)系[50,52]；葡萄牙藥物警戒中心收到3例兒童服用尼美舒利致死的報(bào)告，均因同時(shí)服用了其他藥物，無法判斷因果關(guān)系[61]，但均無法排除尼美舒利的作用。

EMA于2003[62]和2007年[63]2次評(píng)估尼美舒利風(fēng)險(xiǎn)和效益后，其適應(yīng)證僅限用于止痛，不用于退熱，且療程不超過15 d，12歲以下兒童禁用；2011年2月印度衛(wèi)生部禁止12歲以下兒童使用尼美舒利[65]。雖相關(guān)報(bào)告未提供風(fēng)險(xiǎn)和利益評(píng)估的研究數(shù)據(jù)，但仍對(duì)尼美舒利的臨床應(yīng)用有一定的提示作用。

[1]European Medicines Agency. Nimesulide. Available from：http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Nimesulide/human_referral_000152.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac0580024e9a

[2] Davis R, Brogden RN.Nimesulide. An update of its pharmaco-dynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy.Drugs,1994,48(3):431-454

[3]Chandra J, Bhatnagar SK.Antipyretics in children.Indian J Pediatr, 2002,69(1):69-74

[4]Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1

[5]Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al.Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs.BMJ, 2003,327(7405):18-22

[6]Barberi I, Macchia A, Spata N, et al.Double-blind evaluation of nimesulide vs lysine-aspirin in the treatment of paediatric acute respiratory tract infections.Drugs,1993,46(S1):219-221

[7]Cappella L, Guerra A, Laudizi L, et al.Efficacy and tolerability of nimesulide and lysine-acetylsalicylate in the treatment of paediatric acute upper respiratory tract inflammation.Drugs, 1993,46(S1):222-225

[8]Facchini R, Selva G, Peretti G.Tolerability of nimesulide and ketoprofen in paediatric patients with traumatic or surgical fractures.Drugs,1993,46(S1):238-241

[9]Gianiorio P, Zappa R, Sacco O, et al.Antipyretic and anti-inflammatory efficacy of nimesulide vs paracetamol in the symptomatic treatment of acute respiratory infections in children.Drugs,1993,46(S1):204-207

[10]Giovannini M, Zuccotti GV, Scaricabarozzi I, et al. A comparison of nimesulide and placebo in the treatment of minor traumatic soft tissue lesions in children.Drugs,1993,46(S1):212-214

[11]Pasquale G, Scaricabarozzi I, D'Agostino R, et al.An assess-ment of the efficacy and tolerability of nimesulide vs paracetamol in children after adenotonsillectomy.Drugs, 1993,46(S1):234-237

[12]Polidori G, Titti G, Pieragostini P, et al.A comparison of nimesulide and paracetamol in the treatment of fever due to inflammatory diseases of the upper respiratory tract in children.Drugs, 1993,46(S1):231-233

[13]Salmòn Rodriguez LE, Arista Viveros HA, Lujan ME, et al.Assessment of the efficacy and safety of nimesulide vs naproxen in paediatric patients with respiratory tract infections. A comparative single-blind study.Drugs,1993,46(S1):226-230

[14]Ugazio AG, Guarnaccia S, Berardi M, et al.Clinical and pharmacokinetic study of nimesulide in children.Drugs,1993,46(S1):215-218

[15]Lecomte J, Monti T, Pochobradsky MG.Antipyretic effects of nimesulide in paediatric practice: a double-blind study.Curr Med Res Opin, 1991,12(5):296-303

[16]Salzberg R, Giambonini S, Maurizio M, et al.A double-blind comparison of nimesulide and mefenamic acid in the treatment of acute upper respiratory tract infections in children.Drugs, 1993,46(S1):208-211

[17]Ulukol B, Keksal Y, Cin S.Assessment of the efficacy and safety of paracetamol, ibuprofen and nimesulide in children with upper respiratory tract infections.Eur J Clin Pharmacol, 1999,55(9):615-618

[18]Goyal PK, Chandra J, Unnikrishnan G, et al.Double blind randomized comparative evaluation of nimesulide and paracetamol as antipyretics.Indian Pediatr, 1998,35(6):519-522

[19]Lal A, Gomber S, Talukdar B.Antipyretic effects of nimesu-lide, paracetamol and ibuprofen-paracetamol.Indian J Pediatr,2000,67(12):865-870

[20]Sethi GR, Sharma S, Batra V, et al.Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and tolerability of nimesulide administered orally in acute bronchial asthma.Am J Ther,2002,9(4):281-287

[21]Kapoor SK, Sharma J, Batra B, et al.Comparison of antipyretic effect of nimesulide and paracetamol in children attending a secondary level hospital.Indian Pediatr, 2002,39(5):473-477

[22]Huang JB(黃建寶), Zhu YB. 尼美舒利對(duì)兒童高熱退熱效果的觀察. Pediatric Emergency Medicine(小兒急救醫(yī)學(xué))，2003 ,10(3)：159

[23]Li BF(李兵飛), Peng XY. 尼美舒利、泰諾林、安痛定治療兒童高熱效果對(duì)比. Practical Clinical Medicine(實(shí)用臨床醫(yī)學(xué))，2005，6 (4)：101-105

[24]Luo JH(羅劍華)，Li XH. 常用退熱藥物對(duì)兒童高熱退熱效果的觀察. Chinese Community Doctors(中國社區(qū)醫(yī)師)，2005，7(126)：38

[25]Xu MX(徐梅先)，Zhang JQ，Liu XY. 尼美舒利對(duì)兒童發(fā)熱退熱效果臨床觀察. Clinical Focus(臨床薈萃)，2005，20(17)：1001-1002

[26]Yin Y(殷勇)，Lu Y，Zhang L，et al. 尼美舒利與布洛芬的臨床退熱療效對(duì)照觀察. Acta Universitatis MedicinalisNanjin(南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào))，2005，25(8)：602-603

[27]Wang JH(王井和)，Hu GH. Effect of xiao er qing re ning combined with nimesulide in the treatment of acute upper respiratory tract infection in children. Herald of Medicine(醫(yī)藥導(dǎo)報(bào))，2006, 25(12)：1276-1278

[28]Wei N(魏娜). 尼美舒利治療小兒高熱的臨床療效. The Journal of Practical Medicin(實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志)，2007，23(24)：3940-3941

[29]Fang YH(方玉紅). 尼美舒利對(duì)兒童咽結(jié)合膜熱退熱作用的臨床觀察. Herald of Medicine(醫(yī)藥導(dǎo)報(bào))，2008，27(9)：1080-1081

[30]Li GP(李桂平). 尼美舒利對(duì)嬰幼兒高熱的退熱療效觀察. Chinese Journal of Misdiagnostics(中國誤診學(xué)雜志)，2008，8(18)：4358-4359

[31]Wang H(王弘) ,Feng SH. 尼美舒利顆粒治療小兒高熱300 例療效觀察. China Foreign Medical Treatment(中外醫(yī)療)，2008，23：70-71

[32]Sun SZ (孫淑珍). Comparison of therapeutic efficacy of nimesulide and ibuprofen on treatment of children's high fever. China pharmacist(中國藥師)，2009，12(6)：782-783

[33]Zhang Y(張艷). 口服尼美舒利治療小兒高熱療效觀察及護(hù)理. Chinese Community Doctors(中國社區(qū)醫(yī)師)，2010,47：7

[34]Liu GL(劉鴻麗)，Li FX. Effectiveness observation on nimesulide granules in treatment for childhood fever. Journal of Pediatric Pharmacy(兒科藥學(xué)雜志)，2009，15(2)：22-23

[35]Xie L(謝鄰), Zheng CQ. 尼美舒利治療兒童呼吸道感染伴高熱的退熱療效觀察. Chinese Community Doctors(中國社區(qū)醫(yī)師)，2010，12(259)：88-89

[36]Xu JM(徐金梅). 尼美舒利對(duì)高熱患兒的療效及不良反應(yīng)觀察. Chinese Community Doctors(中國社區(qū)醫(yī)師)，2010, 23:18

[37]Zhang Y(張雁)，Kuang SJ. 尼美舒利治療兒童高熱療效觀察. Modern Medicine Health(現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生)， 2009，25(10)：1491-1492

[38]Wu GX(武國霞), Peng JX，F(xiàn)u HT，et al. Efficacy study of nimesulide in 190 children with fever. Clinical Focus(臨床薈萃)， 2010，25(20)：1817-1818

[39]Zhang C(張淳). 口服尼美舒利與對(duì)乙酰氨基酚治療小兒高熱120 例療效分析. Medical Journal of West China(西部醫(yī)學(xué))，2010，22(11)：2088-2089

[40]Xu ZY(胥志躍). 尼美舒利治療兒童膿毒癥高熱的療效和安全性. Journal of Guang Dong College of Pharmacy(廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào))，2007，23(3)：332-333

[41]Zhao HL(趙紅立)，Qin LB，Li X. 瑞芝清顆粒與安痛定注射液臨床療效的對(duì)照研究.Journal of Qiqihar Medical College( 齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)),2010，31(5)：717-718

[42]Zhu LK(朱璐卡)，Wang JH. Efficiency of re du ling combined with nimesulide for children with acute upper respiratory infection. Chinese Community Doctors(中國社區(qū)醫(yī)師)，2010，17：30

[43]Chen ZX(陳志興). 熱毒平聯(lián)合尼美舒利治療小兒急性上呼吸道感染效果觀察.Chinese Journal of Rural Medicine and Pharmacy(中國鄉(xiāng)村醫(yī)藥)， 2010,17(3)：9

[44]Fang AZ(方愛姿)，Nv SL，Zeng SZ，et al. The benefits and risks of short-term therapy with nimesulide for children with high fever.International Medicine and Health Guidance News(國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)), 2010，16(15)：1869-1892

[45]Hu XH(胡學(xué)惠).Curative comparison of therapy heperpyrexia patient of children with nimesulide and ibuprofen. China practical medicine(中國實(shí)用醫(yī)藥)，2010，5(14)：51-52

[46]Xie HS(謝化勝). 藥物治療呼吸道感染高熱患兒150例報(bào)告. Medical Information(醫(yī)學(xué)信息)，2010，23(1)：128-129

[47]Yang L(楊麗)，Ding XG，Guo L，et al. 瑞芝清治療兒童發(fā)熱的療效觀察. Journal of Nongken Medicine(農(nóng)墾醫(yī)學(xué))，2008，30(4)：289-291

[48]Liu J(劉晶). 三種退熱藥物的臨床療效比較. Chinese Journal of Clinical Medicine(臨床醫(yī)藥實(shí)踐雜志)，2007，16(10)：1031-1032

[49]Wang LX(王臨旭)，Wang JP，Huang CX. 尼美舒利致兒童急性重型肝炎死亡. Adverse Drug Reaction Journal(藥物不良反應(yīng)雜志)，2007，9(2)：130-131

[50]Han SY(韓松瑛)，Liu SS，Xuan YH，et al. 尼美舒利引起嚴(yán)重肝損傷致死尸檢1例. J Clin Exp Pathol(臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志), 2008，24(4)：508-509

[51]Chen Y(陳瑤)，Li L. 尼美舒利致肝功能損傷1例. Strait Pharmaceutical Journal(海峽藥學(xué))，2007，19(7)：114-115

[52]Giannattasio A, D'Ambrosi M, Volpicelli M, et al.Steroid therapy for a case of severe drug-induced cholestasis.Ann Pharmacother,2006,40(6):1196-1199

[53]Sarkar R, Kaur C, Kanwar AJ.Extensive fixed drug eruption to nimesulide with cross-sensitivity to sulfonamides in a child.Pediatr Dermatol, 2002,19(6):553-554

[54]Xu Jing(徐婧)，Liu GS. 尼美舒利致猩紅熱樣藥物疹. Journal o f Pediatric Pharmacy(兒科藥學(xué)雜志)，2009， 15(2)：1

[55]Yu GH(余桂紅),Li ZL. 口服尼美舒利致嬰幼兒血尿2例. Chin J Contemp Pediatr(中國當(dāng)代兒科雜志)，2009, 11(4):250

[56]Anandakesavan TM.Nimesulide toxicity.Indian Pediatr,1999,36(3):324

[57]Sharma S.Hypothermia with nimesulide.Indian Pediatr, 2001,38(7):799-800

[58]WHO-UMC. The use of the WHO-UMC system for standardised case causality assessment. Available from：www.who-umc.org/graphics/4409.pdf

[59]Brown BA, Wallace RJ Jr, Griffith DE, et al.Clarithromycin-induced hepatotoxicity.Clin Infect Dis,1995,20(4):1073-1074

[60]Srishyla MV, Sireesha K, Bhaduri J, et al.A countrywide post-marketing surveillance of nimesulide suspension.Indian Pediatr,2002,39(3):310-311

[61]Portugal suspends paediatric nimesulide. Scrip,1999,2431:20

[62]European Medicines Agency. Committee for propriety medicinal products(CPMP) opinion following an article 31 referral. 2004. CPMP/1724/04

[63]European Medicines Agency. European Medicines Agency recommends restricted use of nimesulide-containing medicinal products.2007.EMEA/432604/2007

[64]關(guān)于修訂尼美舒利口服制劑說明書的通知.國家食品藥品監(jiān)督管理局.2008-06-11. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/30800.html.2011-02-25

[65]Notification for banning nimesulide. http://cdsco.nic.in/GSR_82_E.pdf. 2011-02-25

[66]李幼平，主編.循證醫(yī)學(xué).第2版.北京：高等教育出版社.2009